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NIPENT 10 mg polvo para solucion inyectable o para perfusion, 1 VIAL

MAYNE PHARMA PLC

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DE LA ESPECIALIDAD:

NIPENTR 10 mg polvo para solución inyectable o para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 10 mg de pentostatina.Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1. La solución reconstituida (ver epígrafe 6.6),contiene 2 mg/ml de pentostatina .

3. FORMA FARMACÉUTICA:

· Polvo para solución inyectable· Polvo para solución para perfusión

Los viales contienen un polvo o sustancia sólida de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas:

La pentostatina está indicada como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultoscon leucemia de células peludas (tricoleucemia).

4.2 Posología y forma de administración:

La pentostatina está indicada para pacientes adultos.

Administración a los pacientes

Previo a la administración de la pentostatina se recomienda hidratar a los pacientes con500 a 1.000 ml de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suero salino al 0,18% o 0,9%, oglucosa al 3,3% en suero salino al 0,3%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, oequivalente. Con posterioridad a la administración de la pentostatina deben seradministrados otros 500 ml adicionales de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suerosalino al 0,18% o 0,9%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, o equivalente.

La posología recomendada de la pentostatina para el tratamiento de la leucemia de célulaspeludas es de 4 mg/m2 administrado en dosis única a semanas alternas. La pentostatinapuede administrarse de forma intravenosa en bolo o diluida en un volumen mayor duranteun período de 20 - 30 minutos. (Ver Instrucciones de uso/manipulación[6.6]).

No se recomienda la administración de dosis superiores.

En los estudios clínicos no se han comunicado lesiones por extravasación.

La duración óptima del tratamiento no ha sido determinada. En ausencia de toxicidadgrave y al observarse una mejoría mantenida, el paciente debe seguir siendo tratado hastaque se logre una remisión completa. Aunque aún no ha sido totalmente establecido, serecomienda la administración de dos dosis adicionales tras lograr la remisión completa.

Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a los 6 meses en todos los pacientes quereciban pentostatina. El tratamiento con pentostatina deberá discontinuarse si no se haalcanzado una remisión completa o parcial.

Si se observa en el paciente una remisión parcial, el tratamiento con la pentostatina deberácontinuarse con el objeto de intentar alcanzar una remisión completa. Con posterioridad ahaber logrado una remisión completa, se recomienda la administración de dos dosisadicionales de pentostatina. Posteriormente el tratamiento con pentostatina deberá de serinterrumpido. Si la máxima respuesta al tratamiento conseguida después de 12 meses esuna remisión parcial, se recomienda la interrupción del tratamiento con pentostatina.

Puede ser necesaria la suspensión o interrupción de dosis individuales cuando se observenreacciones adversas graves. El tratamiento con el fármaco deberá suspenderse enpacientes que presenten un rash grave, y suspenderse o discontinuarse en pacientes quemuestren evidencias de toxicidad sobre el sistema nervioso.

En pacientes tratados con pentostatina que presenten infección activa deberá suspenderseel tratamiento con la pentostatina, que podrá reiniciarse cuando la infección estécontrolada.

Dosis en Pacientes con Citopenias

No se recomienda la reducción de la dosis al inicio del tratamiento con pentostatina enpacientes con anemia, neutropenia, o trombocitopenia. Asimismo, durante el tratamiento,en pacientes con anemia y trombocitopenia, tampoco se recomienda realizar reduccionesde dosis. La pentostatina deberá suspenderse temporalmente si, en un paciente con unrecuento inicial de neutrófilos superior a 500 células/mm3, desciende el recuento absolutode neutrófilos durante el tratamiento a valores por debajo de 200 células/mm3, pudiendoser reanudado el tratamiento cuando el recuento regrese a los valores previos a laadministración.

Dosis en Insuficiencia Renal

Por el momento la experiencia en pacientes con descenso de la función renal(aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es aún limitada. En dos pacientes con deteriorode la función renal (aclaramientos de creatinina de 50 y 60 ml/min) se obtuvo unaremisión completa sin efectos adversos inusuales después de ser tratados con 2 mg/m2. Noobstante, dado lo limitado de esta experiencia, pentostatina está contraindicada enaquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 60 ml/min.

Insuficiencia hepática

A causa de la limitada experiencia en el tratamiento de pacientes con disfunción hepática,el tratamiento de estos pacientes deberá realizarse con precaución.

Administración en pacientes ancianos

La posología de pentostatina recomendada en el tratamiento de la leucemia de célulaspeludas en pacientes ancianos es de 4 mg/m2 administrada a dosis única en semanas

MINISTERIOalternas. En los estudios clínicos que incluyeron pacientes con más de 65 años, no secomunicaron efectos adversos específicos para este grupo de edad.

Utilización en pediatría

La leucemia de células peludas es una enfermedad de adultos, más frecuente en la sextadécada de la vida. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nipent en niños.

4.3 Contraindicaciones:

La pentostatina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad alprincipio activo o a cualquiera de los excipientes.

La pentostatina está contraindicada en pacientes con deterioro de la función renal(aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

La pentostatina está contraindicada en pacientes con infección activa.

La pentostatina está contraindicada durante el embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Advertencias

La pentostatina deberá ser administrada bajo la supervisión de un médico cualificado ycon experiencia en el uso de los quimioterápicos anticancerosos. No se recomienda elempleo de dosis superiores a las especificadas (ver Administración a los Pacientes [4.2]).En los estudios en Fase I en que se utilizaron dosis de pentostatina superiores a lasrecomendadas (20 - 50 mg/m2/ciclo) se observó toxicidad grave dosis-limitante a nivelrenal, hepático, pulmonar y del SNC.

En un estudio clínico en pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria en el que seutilizó pentostatina, a las dosis recomendadas, en combinación con fosfato de fludarabina,4 de los 6 pacientes admitidos en el estudio presentaron toxicidad pulmonar grave o fatal.Por lo tanto no se recomienda el uso de la pentostatina en combinación con fosfato defludarabina.

Los estudios bioquímicos han demostrado que pentostatina aumenta los efectos de lavidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso conjunto de vidarabinay pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadas con cadauno de estos fármacos. No se ha establecido el beneficio terapéutico de esta combinaciónfarmacológica.

Los pacientes con leucemia de células peludas pueden presentar mielosupresión, enespecial durante los primeros ciclos de tratamiento. En algunas ocasiones, los pacientescon infecciones previas al tratamiento con pentostatina han desarrollado unempeoramiento de su estado y muerte, mientras que en otros se ha logrado una remisióncompleta. Los pacientes con infecciones deberán de ser tratados solo cuando el beneficiopotencial del tratamiento justifique el riesgo potencial para el paciente. Debe intentarsecontrolar la infección antes de iniciar o reiniciar el tratamiento.

En pacientes con leucemia de células peludas progresiva, los ciclos iniciales detratamiento con pentostatina estuvieron asociados con empeoramiento de la neutropenia.Por lo tanto, es necesaria la realización frecuente de hemogramas completos durante esteperíodo. Si después de los ciclos iniciales aún se mantiene una neutropenia grave, deberáevaluarse el estado de la enfermedad en el paciente, incluyendo un estudio de la médulaósea.

La pentostatina puede tener efectos perjudiciales sobre el genotipo. Por tanto, serecomienda que los varones que vayan a ser sometidos a tratamiento con pentostatina, seabstengan de engendrar hijos durante el tratamiento y en los 6 meses posteriores. Enmujeres en edad fértil debe garantizarse la anticoncepción. Si durante el tratamiento, seprodujera un embarazo debe considerarse la posibilidad de una consulta genética.

Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamidaSe han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión queproducen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación concarmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimenablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatinay dosis elevadas de ciclofosfamida.

Durante el tratamiento con pentostatina se observaron elevaciones en los parámetros defunción hepática que, generalmente, fueron reversibles.

En los estudios iniciales se observó la presencia de toxicidad renal a dosis elevadas; noobstante, en pacientes tratados con las dosis recomendadas, las elevaciones de los nivelesde creatinina sérica han sido normalmente discretos y reversibles. En algunos pacientescon función renal normal al inicio del tratamiento, se evidenció la existencia de toxicidadrenal leve a moderada al final del mismo. (Ver Administración a los Pacientes [4.2]).

Con frecuencia se han comunicado erupciones, en ocasiones graves que pueden empeorarsi se continua el tratamiento. En estos casos, puede ser necesaria la suspensión deltratamiento. (Ver Administración a los Pacientes [4.2]).

Debe tenerse un especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con un estadogeneral malo.

Precauciones

El tratamiento con pentostatina requiere una observación regular del paciente y control delos parámetros hematológicos y de los valores bioquímicos sanguíneos. En caso dereacciones adversas graves, se suspenderá el tratamiento (ver Administración a losPacientes [4.2]) y se adoptarán las medidas correctoras más adecuadas de acuerdo con loscriterios clínicos del médico.

En caso de que pacientes tratados con pentostatina muestren evidencias de toxicidad sobreel sistema nervioso esta deberá suspenderse o discontinuarse.

Antes de iniciar el tratamiento con pentostatina, se deberá evaluar la función renalmediante una valoración de la creatinina sérica y/o aclaramiento de creatinina. (VerPropiedades Farmacocinéticas [5.2], Administración a los Pacientes [4.2]). Antes deadministrar cada dosis de pentostatina así como en determinados momentos durante eltratamiento, se deberá realizar un hemograma completo y análisis de creatinina sérica, yBUN. Durante los ciclos iniciales de tratamiento con pentostatina se han observadoneutropenias graves, por lo tanto se recomienda durante este tiempo la realizaciónfrecuente de hemogramas completos. Si los parámetros hematológicos no mejorasen enlos siguientes ciclos se deberá evaluar el estado de la enfermedad, incluyendo unaexploración de médula ósea. Para valorar la respuesta al tratamiento se deberá realizar uncontrol periódico de las células peludas en sangre periférica.

Adicionalmente, puede ser necesaria la realización aspirados y biopsias de médula ósea aintervalos de 2 - 3 meses para valorar la respuesta al tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Alopurinol

Tanto alopurinol como pentostatina se asocian a aparición de erupciones cutáneas. Enbase a los estudios clínicos realizados en 25 pacientes refractarios que recibieronpentostatina y alopurinol, el uso combinado de ambos no parece producir una mayorincidencia de erupciones cutáneas que el observado con pentostatina sola. Se hacomunicado un caso en un paciente que recibió ambos fármacos y experimentó unavasculitis por hipersensibilidad y muerte. No se ha podido establecer con seguridad si esteevento adverso y la muerte subsecuente fueron consecuencia de la combinación de losfármacos.

Vidarabina

Los estudios bioquímicos han demostrado que la pentostatina potencia los efectos de lavidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso combinado devidarabina y pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadascon cada uno de los fármacos. El beneficio terapéutico de la combinación farmacológicano ha sido establecido.

Fludarabina

No se recomienda el empleo combinado de la pentostatina y fosfato de fludarabina ya quese ha observado un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar fatal (VerADVERTENCIAS).

Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamida

Se han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión queproducen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación concarmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimenablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatinay dosis elevadas de ciclofosfamida.

4.6 Embarazo y lactancia:

La pentostatina no debe utilizarse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil queestén en tratamiento con pentostatina deben ser aconsejadas sobre la necesidad de evitarel embarazo.

No se han realizado estudios de fertilidad en animales. La atrofia y degeneración nocompletamente reversible de los túbulos seminíferos en ratas y perros puede serindicativo de efectos potenciales sobre la fertilidad en el varón. No se han determinadolos posibles efectos adversos sobre la fertilidad humana.

Pentostatina es teratogénica en el ratón y la rata. No se dispone de estudios adecuados ybien controlados en mujeres embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientrasrecibe este fármaco, deberá informársele de los riesgos potenciales para el feto.

Se desconoce si la pentostatina se excreta por la leche materna. Debido a que muchosfármacos se excretan por la leche materna, y al potencial de efectos adversos graves depentostatina en lactantes, no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

En base al perfil de efectos adversos comunicado de pentostatina es probable queproduzca efectos adversos menores o moderados. Por lo tanto deberá informarse a lospacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar maquinaria tras la administración delfármaco.

4.8 Reacciones adversas:

La pentostatina es linfotóxica. Además de mielosupresora, la pentostatina esinmunodepresora, en especial por supresión del subgrupo de linfocitos CD4+. Durante eltratamiento con pentostatina suelen apreciarse recuentos de CD4+ inferiores a 200 por l,pudiendo observarse esta supresión durante más de 6 meses después del final deltratamiento. A excepción de frecuentes infecciones por herpes zoster, las consecuenciasclínicas de la supresión de los recuentos de CD4+ en la leucemia de células peludas, noestán totalmente esclarecidas. Las consecuencias a largo plazo no son predecibles, peroactualmente no hay evidencia de una mayor frecuencia de cánceres secundarios o deinfecciones oportunistas.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados durante los estudios clínicos enpacientes con leucemia de células peludas que fueron refractarios interferon alfa o quefueron tratados como primera línea de tratamiento. La mayoría de los pacientesexperimentaron algún evento adverso. El doce por ciento de los pacientes abandonó eltratamiento debido a un efecto adverso. Durante el tratamiento con pentostatina muchospacientes con leucemia de células peludas sufrieron acontecimientos adversos. Dada lahistoria natural de la enfermedad y las propiedades farmacológicas del fármaco puede serdifícil en ciertos casos diferenciar entre acontecimientos adversos relacionados con elfármaco y relacionados con la enfermedad.

Efectos Adversos que se produjeron en más de un 10% de los Pacientes Tratados conpentostatina como Primera Línea de Tratamiento en la Leucemia de Células Peludas

Organismo en General

Dolor abdominal, Astenia, Escalofríos, Fatiga, Fiebre, Dolor de cabeza, Infección, Dolor

Aparato Digestivo

Anorexia, Diarrea, Lesión hepática, Nauseas, VómitosSistema Hemático y Linfático

Anemia, Discrasias sanguíneas, Leucopenia, Trombocitopenia

Metabolismo y Nutrición

Edema periférico

Sistema Nervioso

Somnolencia

Aparato Respiratorio

Tos/Aumento de la tos, Alteraciones pulmonares, Neumonía, Trastornos respiratorios

Piel y Anejos

Piel seca, Herpes simple, Erupción maculopapular, Prurito, Rash, Trastornos cutáneos

Organos de los Sentidos

Conjuntivitis

Efectos Adversos que se presentaron en un 3 - 10% de los Pacientes Tratados conpentostatina como Primera Línea de Tratamiento en la Leucemia de Células Peludas

Organismo en general

Absceso, Reacción alérgica, Dolor de espalda, Celulitis, Dolor torácico, Quistes, Muerte,Edema facial, Síndrome gripal, Malestar, Moniliasis, Neoplasia, Reacción defotosensibilidad, Sepsis

Sistema Cardiovascular

Fibrilación auricular, Alteraciones cardiovasculares, Insuficiencia cardíaca congestiva,Enrojecimiento facial, Hemorragia, Shock

Aparato Digestivo

Estreñimiento, Dispepsia, Disfagia, Flatulencia, Trastornos gastrointestinales, Hemorragiade las encías, Ictericia, Alteraciones en las pruebas de función hepática, Ulceración en laboca, Moniliasis oral, Trastorno rectal, Hemorragia rectal

Sistema hemático y linfático

Eosinofilia, Anemia hipocrómica, Pancitopenia, Petequias, Esplenomegalia

Metabolismo y Nutrición

Bilirrubinemia, Elevación del BUN, Elevación de la creatinina, Edema, Hiperglucemia,Aumento de los SGOT y SGPT, Aumento de peso, Pérdida de peso

Sistema Musculoesquelético

Artralgia, Trastornos óseos, Trastornos articulares, Mialgia

Sistema Nervioso

Pensamiento anormal, Ansiedad, Confusión, Despersonalización, Depresión, Vértigo,Sequedad de boca, Hiperestesia, Insomnio, Nerviosismo, Trastornos del Sistema NerviosoPeriférico, Temblor, Tics

Aparato Respiratorio

Asma, Disnea, Edema pulmonar, Faringitis, Rinitis, Sinusitis, Infección del tractorespiratorio superior

Piel y Anejos

Acné, Alopecia, Dermatitis exfoliativa, Herpes zóster, Carcinoma de piel, Decoloraciónde la piel, Sudoración/aumento de la sudoración, Erupción vesiculoampollosa

Organos de los Sentidos

Dolor de oído, Trastornos oculares, Fotofobia, Trastornos del gusto

Sistema Genitourinario

Disuria, Trastornos genitourinarios, Retención de orina

Efectos Adversos que Ocurrieron en más de un 10% de los Pacientes Refractarios aInterferon alfa Tratados con Pentostatina

Organismo en general

Reacción alérgica, Escalofríos, Fatiga, Fiebre, Dolor de cabeza, Infección, Dolor

Aparato Digestivo

Anorexia, Diarrea, Alteración de las pruebas de función hepática, Nausea, Nauseas yvómitos

Sistema hemático y linfático

Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia

Sistema Musculoesquelético

Mialgia

Sistema NerviosoTrastornos neurológicos del Sistema Nervioso Central

Aparato Respiratorio

Tos/Aumento de la tos, Trastornos pulmonares, Infección del tracto respiratorio superior

Piel y Anejos Cutáneos

Rash, Alteraciones cutáneas

Sistema Genitourinario

Trastornos genitourinarios

Efectos Adversos que Ocurren en un 3 - 10% de los Pacientes Refractarios al Interferonalfa Tratados con Pentostatina

Organismo en General

Dolor abdominal, Astenia, Dolor de espalda, Dolor torácico, Muerte, Síndrome gripal,Malestar, Neoplasia, Sepsis

Sistema Cardiovascular

Alteraciones electrocardiograficas, Arritmias, Hemorragia, Tromboflebitis

Aparato Digestivo

Estreñimiento, Flatulencia, Estomatitis

Sistema Hemático y Linfático

Equimosis, Linfadenopatías, Petequias

Metabolismo y Nutrición

Elevación del BUN, Elevación de la creatinina, Elevación de las LDH, Edema periférico,Pérdida de peso

Sistema Musculoesquelético

Artralgia

Sistema Nervioso

Pensamiento anormal, Ansiedad, Confusión, Depresión, Vértigos, Insomnio,Nerviosismo, Parestesia, Somnolencia

Aparato Respiratorio

Bronquitis, Disnea, Epistaxis, Edema pulmonar, Faringitis, Neumonía, Rinitis, SinusitisPiel y Anejos

Piel seca, Eczema, Herpes simple, Herpes zóster, Erupción maculopapular, Prurito,Seborrea, Decoloración de la piel, Sudoración/aumento de la sudoración, Erupciónvesiculoampollosa

Organos de los Sentidos

Visión anormal, Conjuntivitis, Dolor de oídos, Dolor ocular

Sistema Genitourinario

Disuria, Hematuria

4.9 Sobredosis:

No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis de pentostatina. La administraciónde dosis de pentostatina superiores a las recomendadas (20 - 50 mg/m2/ciclo) se haasociado a muertes debidas a toxicidades graves a nivel renal, hepático, pulmonar, y delSNC. En caso de sobredosis, el tratamiento incluirá medidas generales de soporte durantecualquiera de los períodos de toxicidad que existan.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

5.1 Propiedades Farmacodinámicas:

L01X X08

Grupo farmacoterapéutico

La pentostatina es un inhibidor de la adenosin desaminasa (ADA).

Mecanismo de acción

La pentostatina es un potente inhibidor del estado de transición del enzima adenosindesaminasa. La mayor actividad del ADA se encuentra en las células del sistema linfoide,mostrando las células T una mayor actividad ADA que las células B y las neoplasias decélulas T mayor actividad del ADA que las neoplasias de células B. La inhibición delADA por la pentostatina, así como la inhibición directa de la síntesis del RNA y elaumento en el daño al DNA, pueden contribuir al efecto citotóxico general depentostatina. No obstante, no se conoce el mecanismo antitumoral preciso de lapentostatina en la leucemia de células peludas.

La pentostatina ha demostrado tener actividad frente a diferentes neoplasias linfoides,pero es más activa frente a neoplasias indolentes con bajas concentraciones de ADA, talescomo la leucemia de células peludas.

5.2 Propiedades Farmacocinéticas:

En el hombre, la farmacocinética de la pentostatina es lineal, incrementándose lasconcentraciones plasmáticas proporcionalmente con la dosis. Tras una dosis única de 4mg/m2 de pentostatina, administrada en perfusión durante 5 minutos, la vida media dedistribución fue de 11 minutos y la media de la semi vida de eliminación fue de 5,7 horascon un intervalo de 2,6 a 10 horas; el aclaramiento plasmático medio fue de 68ml/min/m2; y aproximadamente el 90% de la dosis se excretó en orina como pentostatinainalterada y/o metabolitos, en base a la actividad inhibidora de la adenosin desaminasa.La unión a proteínas plasmáticas de la pentostatina es baja, aproximadamente del 4%.

Se ha observado una correlación directa entre el aclaramiento de pentostatina y elaclaramiento de creatinina (Cr.Cl.) en pacientes con valores de aclaramiento de creatininaentre 60 ml/min y 130 ml/min. La vida media de la pentostatina en pacientes coninsuficiencia renal (Cr.Cl. < 50 ml/min, n = 2) fue de 18 horas, que es bastante másprolongado que el observado en pacientes con una función renal normal (Cr.Cl. > 60ml/min, n = 14), aproximadamente de 6 horas.

Un estudio de distribución tisular y autorradiografía de cuerpo completo en rata mostróque las concentraciones de radioactividad eran más altas en los riñones, con unapenetración en el sistema nervioso central muy pequeña.

La pentostatina atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que da lugar a concentracionescuantificables en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad:

Toxicidad Aguda

El valor de la DL10, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, en administraciónendovenosa en ratones que recibieron pentostatina formulada fueron de 129, 300 y 697mg/kg (387, 900 y 2091 mg/m2) respectivamente.

Los signos de toxicidad en roedores y perros fueron hipoactividad, deshidratación yemaciación. El tejido linfoide fue la diana principal de la pentostatina en ratas y perros; enratón se observó atrofia del timo y lesión hepática. No hubo efectos gonadales en roedoreso perros.

Toxicidad en Dosis Múltiples

Los valores de la DL10, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, de cinco dosis diarias IVen ratones a los que se administró pentostatina no formulada fueron 4,9; 6,4 y 8,3 mg/kg(14,8; 19,1 y 24,8 mg/m2) respectivamente.

Independientemente de la vía o duración del tratamiento, el tejido linfoide fue el órganodiana principal de la pentostatina en todas las especies estudiadas en las pruebastoxicológicas. Esto concuerda con la actividad antitumoral de pentostatina en la leucemiade células peludas. Los efectos sobre el tejido linfoide pueden estar relacionados con lainhibición de la adenosin desaminasa, la principal acción farmacológica de pentostatina.El aumento de los enzimas hepáticos en suero y las alteraciones hepáticas en roedores yperros, indican que el hígado es también un órgano diana a dosis elevadas. Lasalteraciones testiculares en ratas y perros pueden ser indicativas de potenciales efectossobre la fertilidad en el varón. Los efectos en el tejido linfoide, hígado y testículos norevirtieron completamente durante los períodos de observación tras la retirada delfármaco. Los efectos sobre los órganos diana que se produjeron solo en ratas incluyeronmetaplasia de los conductos alveolares y/o hiperplasia de las células caliciformes de losbronquiolos, tiroiditis linfoplasmática, y un aumento en la incidencia de glomerulonefritisespontánea. Los estudios publicados, no realizados por el promotor en ratones y ratas querecibieron dosis múltiples, indican que la pentostatina tiene propiedadesinmunosupresoras.

Mutagénesis

La pentostatina no fue mutagénica cuando se ensayó en Salmonella typhimurium aconcentraciones de hasta 10.000 g/placa o en células de pulmón de hámster chino V79 aconcentraciones de hasta 3.000 g/ml, en presencia o ausencia de activación metabólica.Pentostatina no fue clastogénica en células de pulmón de hámster chino V79 in vitro aconcentraciones de hasta 3.000 g/ml. No obstante, pentostatina aumentó la frecuencia deformación de micronúcleos en ratones que recibieron inyecciones intravenosas únicas depentostatina formulada a dosis de 60, 360 y 720 mg/m2. La importancia para el hombredel ensayo positivo del micronúcleo en ratón es incierta.

Carcinogénesis

No se ha evaluado el potencial carcinogénico de la pentostatina. No puede descartarse laposibilidad de que Nipent dé lugar a tumores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS:

6.1 Lista de excipientes:

ManitolHidróxido de sodio o Ácido clorhídrico

6.2 Incompatibilidades Farmacéuticas:

Deben evitarse las soluciones ácidas (el pH del polvo reconstituido es de 7.0 a 8.2).

6.3 Período de validez:

3 años.

La solución para inyección reconstituida o la solución para perfusión reconstituida ydiluida a continuación deben ser usadas en las 8 horas siguientes. Tras la reconstitución serecomienda su administración inmediata.

6.4 Precauciones especiales de conservación:

Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).La solución reconstituida no debe conservarse a más de 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente:

NIPENT se suministra en viales de dosis única de 10 mg envasados en estuchesindividuales (envases de un vial).Los viales son de vidrio Tipo I.y los tapones son de silicona.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación:Deben seguirse los procedimientos adecuados para el manejo y eliminación de fármacosanticancerosos.1. La reconstitución de Nipent solo debe realizarla personal entrenado en un áreaespecífica para citotóxicos.2. Deben emplearse los guantes protectores adecuados.3. Las mujeres embarazadas del personal no deben manipular la preparación delcitotóxico.4. Debe tenerse cuidado y seguir las precauciones adecuadas para la eliminación delas jeringas, agujas, etc utilizadas para reconstituir los fármacos citotóxicos.5. Las superficies contaminadas deben lavarse con agua abundante.6. La solución sobrante debe eliminarse

Los médicos prescriptores deben seguir las directrices nacionales o reconocidas para elmanejo de agentes citotóxicos.Transferir 5 ml de Agua Estéril para Inyección al vial que contiene NIPENT y mezclarbien para obtener la disolución completa. La solución debe ser incolora a amarillo pálidoy tener una concentración de 2 mg/ml. Las especialidades parenterales debeninspeccionarse visualmente para detectar partículas de materia y decoloración antes de suadministración.NIPENT puede administrarse intravenosamente por inyección en bolus o diluido en unvolumen mayor (25 a 50 ml) con Dextrosa para Inyección al 5%(solución de glucosaal5%) o Cloruro de sodio para Inyección al 0,9% (solución salina al 0,9%). La dilución detodo el contenido del vial reconstituido con 25 ml o 50 ml resulta en una concentración depentostatina de 0,33 mg/ml o de 0,18 mg/ml respectivamente para las soluciones diluidas.La solución de NIPENT cuando se diluye para perfusión con Dextrosa para Inyección al5% (solución de glucosa al 5%) o con Cloruro de sodio para Inyección al 0,9% (soluciónsalina al 0,9%) no interacciona con los envases de PVC de perfusión o con los equipos deadministración en concentraciones de 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

MAYNE PHARMA PLCQueensway, Royal Leamington SpaCV31 3RW, Warwickshire UK

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

59.993

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Noviembre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO:

Septiembre de 2004

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