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NOREBOX 4 mg comprimidos ,60 comprimidos

PFIZER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norebox 4 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 4 mg de reboxetina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos blancos, redondos, convexos, con una ranura en una de sus caras. Están grabadoscon una "P" a la izquierda de la ranura y una "U" a la derecha de la misma. En la otra cara seencuentra grabada la inscripción "7671". El comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La reboxetina está indicada en el tratamiento agudo de los trastornos depresivos/depresión mayory en el mantenimiento de la mejoría clínica en pacientes que han respondido inicialmente altratamiento.

4.2 Posología y forma de administración

Norebox 4 mg comprimidos se debe administrar por vía oral.

Uso en adultosLa dosis terapéutica recomendada es de 4 mg dos veces al día (8 mg/día) por vía oral. Esta dosistotal se puede administrar desde el comienzo del tratamiento. Al cabo de 3-4 semanas, esta dosisse puede incrementar hasta 10 mg/día si la respuesta clínica es insuficiente. La dosis diariamáxima no debe exceder los 12 mg. La dosis efectiva mínima aún no ha sido establecida.

Uso en ancianosLa administración a ancianos de 2 mg de reboxetina dos veces al día se ha estudiado en ensayosclínicos. Sin embargo, su seguridad y eficacia no se han evaluado de forma controlada conplacebo. Por tanto, al igual que ocurre con otros antidepresivos que no se han estudiado enensayos controlados con placebo, no se puede recomendar reboxetina en este grupo de pacientes.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNo se debe administrar reboxetina en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años(ver sección 4.4).

Uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática

La dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal o hepática debe ser de 2 mg dos veces al día.Esta dosis puede incrementarse según la tolerancia del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a reboxetina o a alguno de los componentes de esta formulación.

Reboxetina está contraindicada en el embarazo y en la lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNorebox 4 mg comprimidos no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menoresde 18 años. En ensayos clínicos, los comportamientos relacionados con el suicidio (intentos eideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontacióny reacción de ira) se observaron con más frecuencia en niños y adolescentes tratados conantidepresivos que en aquellos tratados con placebo. No obstante, si se toma la decisión deefectuar el tratamiento de acuerdo a una necesidad clínica, deberá monitorizarse cuidadosamenteen el paciente la aparición de síntomas suicidas. Además, se carece de datos sobre la seguridad alargo plazo en niños y adolescentes en lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollocognitivo y conductual.

Puesto que no se han realizado ensayos clínicos con reboxetina en pacientes con trastornosconvulsivos, y dado que se han notificado casos raros de convulsiones en ensayos clínicos, estemedicamento debe administrarse bajo estrecha supervisión a los pacientes con antecedentes detrastornos convulsivos e interrumpir el tratamiento si el paciente presentara convulsiones.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e inhibidores de la MAO, dado el riesgopotencial (efecto tiraminoide) como consecuencia de sus mecanismos de acción.

No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos,inhibidores de la MAO, ISRS y litio) en ensayos clínicos.

Al igual que sucede con todos los antidepresivos, durante los ensayos clínicos se han descritocambios a manía/hipomanía. Se recomienda, por tanto, vigilar estrechamente a los pacientesbipolares.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico:La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autoagresión ysuicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcanzauna remisión significativa. Dado que la mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanaso más de tratamiento, los pacientes deben ser vigilados estrechamente hasta que se obtenga dichamejoría. La experiencia clínica indica que, en general, el riesgo de suicidio puede aumentar en losprimeros estadíos de la recuperación.

Los pacientes con historia de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presenten ungrado significativo de ideas suicidas previo al comienzo del tratamiento, son los que presentanmayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y por lo tanto deben recibir unaestrecha vigilancia durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos conmedicamentos antidepresivos, controlados con placebo, en pacientes adultos con trastornospsiquiátricos, ha mostrado un riesgo mayor de conducta suicida con antidepresivos que conplacebo en pacientes menores de 25 años de edad.Por lo tanto, se debe supervisar estrechamente a los pacientes durante el tratamiento,particularmente a aquéllos de alto riesgo, especialmente en las fases iniciales del tratamiento ydespués de cambios en la dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben seralertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, conductao pensamientos suicidas, o cambios en la conducta del paciente, y buscar atención médicainmediatamente si se presentan estos síntomas.

La experiencia clínica con reboxetina en pacientes con enfermedades sistémicas gravesconcomitantes es limitada. De aquí que se deba vigilar estrechamente a los pacientes con signosclaros de retención urinaria, hipertrofia prostática, glaucoma y antecedentes de enfermedadcardiaca.

Se ha observado que cuando se administra reboxetina a dosis superiores a la máximarecomendada, se produce hipotensión ortostática con una frecuencia mayor que la observada a lasdosis recomendadas. Se debe prestar especial atención cuando se administre reboxetina con otrosmedicamentos que se sabe que reducen la presión arterial.

En la actualidad, la experiencia clínica del tratamiento a largo plazo con reboxetina en pacientesancianos es limitada. En esta población, se han observado descensos de los niveles medios depotasio a partir de la 14ª semana de tratamiento; la magnitud de esta reducción no excedió de 0,8mmol/litro y los niveles de potasio nunca disminuyeron por debajo de los límites normales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de metabolismo in vitro indican que la reboxetina se metaboliza principalmente porel isoenzima CYP3A4 del citocromo P450; reboxetina no se metaboliza por CYP2D6. Porconsiguiente, puede esperarse que los inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4 (ketoconazol,nefazodona, eritromicina y fluvoxamina), incrementen las concentraciones plasmáticas dereboxetina. En un estudio en voluntarios sanos, se observó que el ketoconazol, un potenteinhibidor de CYP3A4, aumentaba las concentraciones plasmáticas de los enantiómeros dereboxetina un 50% aproximadamente. Dado el estrecho un margen terapéutico de reboxetina, lainhibición de su eliminación es un asunto de máximo interés. Por lo tanto, reboxetina no debeadministrarse junto con fármacos que inhiben el CYP3A4, como medicamentos antifúngicosazólicos, antibióticos macrólidos como la eritromicina, o fluvoxamina.

Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de los siguientesisoenzimas P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. Por lo tanto, no deben esperarseinteracciones farmacocinéticas con los compuestos metabolizados por estos enzimas. Aconcentraciones superiores a las utilizadas en el uso clínico, la reboxetina inhibe CYP2D6 yCYP3A4; sin embargo, los resultados de los estudios in vivo sugieren que las interacciones conotros fármacos metabolizados por estos enzimas son improbables.

No se conoce ningún tipo de interacción farmacocinética recíproca significativa entre lareboxetina y el lorazepam. Si se administran ambos de forma conjunta a voluntarios sanos, puedeobservarse somnolencia de leve a moderada, así como taquicardia ortostática de corta duración.

No parece que la reboxetina potencie los efectos del alcohol sobre las funciones cognitivas envoluntarios sanos.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e inhibidores de la MAO, a la vista de los riesgospotenciales como consecuencia de sus mecanismos de acción (efecto tiraminoide).No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos,inhibidores de la MAO, ISRSs y litio) en ensayos clínicos.

El uso concomitante de derivados ergóticos y reboxetina puede producir aumento de la presiónarterial.

Aunque la toma de alimentos retrasa la absorción de la reboxetina, no influye significativamente ensu tasa de absorción.

Aunque no se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos, debe tenerse en cuenta que sepuede producir hipopotasemia cuando se administre simultáneamente con diuréticos que eliminanpotasio.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoLa experiencia en humanos es muy limitada. Por tanto, la administración de este medicamentodurante el embarazo está contraindicada (ver sección 4.3).

Mujeres en edad fértilSi se produjera la concepción durante el tratamiento, éste se interrumpirá en cuanto se confirme elembarazo, con el fin de limitar la exposición del feto al medicamento.

LactanciaNo se dispone de información en humanos sobre la eliminación de reboxetina en la leche materna,por lo que la administración de reboxetina en las mujeres lactantes está contraindicada (versección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque reboxetina ha demostrado tener un efecto insignificante sobre las capacidadespsicomotoras en voluntarios sanos, cualquier medicamento psicoactivo puede deteriorar el juicioy las habilidades. Se debe advertir a los pacientes precaución al conducir o manejar maquinariapeligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que su capacidad para llevar a cabo estasactividades no se han visto afectadas.

4.8 Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos se administró reboxetina a más de 2.100 pacientes, de los cualesaproximadamente 250 recibieron el tratamiento durante al menos un año.

Las reacciones adversas frecuentes que motivaron la retirada del tratamiento y que han sido comomínimo dos veces más frecuentes con reboxetina que con placebo, incluyeron insomnio, mareo,boca seca, náuseas, sudoración, sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga (sólo enhombres), micción intermitente (sólo en hombres) y cefalea.

La información incluida a continuación se refiere a los ensayos controlados a corto plazo. Sedetallan los acontecimientos adversos muy frecuentes o frecuentes, que tienen una incidencia, almenos, dos veces superior con reboxetina que con placebo.

[Muy frecuentes (1/10), Frecuentes (1/100, <1/10)]Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: vértigo.

Trastornos cardíacos:Frecuentes: taquicardia, palpitaciones, vasodilatación, hipotensión postural.

Trastornos oculares:Frecuentes: anomalías en la acomodación.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: boca seca, estreñimiento.Frecuentes: falta o pérdida de apetito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes: sudoración.

Trastornos renales y urinarios:Frecuentes: micción intermitente, sensación de vaciamiento incompleto de la vejiga, infección deltracto urinario.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Frecuentes: disfunción eréctil (sólo en hombres), dolor en la eyaculación (sólo en hombres),retraso en la eyaculación (sólo en hombres), dolor relacionado fundamentalmente con trastornostesticulares (sólo en hombres).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: escalofríos

Además se han registrado notificaciones espontáneas de agitación, ansiedad, irritabilidad,comportamiento agresivo, alucinación, frío en extremidades, náuseas, vómitos,dermatitis/erupción alérgica, parestesia e hipertensión.

Se han notificado casos de ideas y conductas suicidas durante el tratamiento con reboxetina oinmediatamente después de la interrupción del mismo (ver sección 4.4).

Por lo que respecta a la tolerancia a largo plazo, se dispone de un estudio controlado con placeboa largo plazo, en el que participaron 143 pacientes adultos tratados con reboxetina y 140 pacientesadultos tratados con placebo. Durante el tratamiento prolongado, un 28% de los pacientes tratadoscon reboxetina y un 23% de los del grupo placebo presentaron acontecimientos adversos nuevos,que motivaron el abandono en el 4% y 1% de los casos, respectivamente. El riesgo de padecercada uno de los acontecimientos fue similar con reboxetina y con placebo. En los estudios a largoplazo, no se observó ningún acontecimiento que no se hubiera manifestado durante lostratamientos a corto plazo.

En los estudios controlados a corto plazo de pacientes con depresión, no se apreciaron diferenciasclínicamente significativas entre sexos, en cuanto a la frecuencia de los síntomas derivados deltratamiento, con la excepción de acontecimientos urológicos (como sensación de vaciamientoincompleto de la vejiga, micción intermitente y micciones frecuentes), los cuales fueronnotificados en un porcentaje más elevado en varones tratados con reboxetina (31,4% [143/456])que en mujeres tratadas con reboxetina (7,0% [59/847]). En contraposición, la frecuencia de

MINISTERIOacontecimientos urológicos fue similar entre los varones (5,0% [15/302]) y las mujeres (8,4%[37/440]) que fueron tratados con placebo.

En pacientes ancianos, la frecuencia total de acontecimientos adversos, así como la individual decada uno de ellos, no excedió en ningún caso a la indicada anteriormente.

En los ensayos clínicos previos a la comercialización, los signos y síntomas nuevos queaparecieron al suspender bruscamente la medicación fueron poco frecuentes y se presentaron conmenor frecuencia en los pacientes tratados con reboxetina (4%) que en aquellos que recibieronplacebo (6%). Durante el periodo después de la comercialización, se han notificado algunos casosespontáneos de síntomas de retirada, incluyendo cefalea, mareo, nerviosismo y náuseas; noobstante, en estas notificaciones no se hizo evidente un patrón consistente de acontecimientos conla retirada del tratamiento con reboxetina.

En los estudios a corto plazo en pacientes con depresión en los que se evaluó la frecuenciacardiaca mediante ECG, reboxetina se ha asociado a incrementos medios de la frecuencia cardiacade 6 a 12 latidos por minuto, en comparación con placebo.

En todos los ensayos controlados a corto plazo en pacientes con depresión, el cambio medio delpulso (en latidos por minuto) en los pacientes tratados con reboxetina fue de 3,0, 6,4 y 2,9 en lasposiciones erguida, sentada y supina, respectivamente, en comparación con los valores de 0, 0 y -0,5 en los pacientes tratados con placebo en las mismas posiciones, respecitvamente. En estosmismos ensayos, el 0,8% de los pacientes tratados con reboxetina suspendieron el tratamientodebido a las taquicardias, en comparación con el 0,1% de los pacientes tratados con placebo.

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda realizados en animales indican una toxicidad muy baja, con unamplio margen de seguridad con respecto a las dosis con actividad farmacológica. Los signosclínicos y las causas de muerte se relacionaron con la estimulación del SNC (principalmente,síntomas convulsivos).

En algunos casos se ha administrado a pacientes en ensayos clínicos dosis superiores a lasrecomendadas (de 12 mg a 20 mg/día) durante periodos de tiempo que oscilan desde unos díashasta varias semanas; en estos casos las nuevas notificaciones incluyeron hipotensión postural,ansiedad e hipertensión. Los pacientes ancianos pueden ser particularmente vulnerables a lasobredosificación.

En ensayos clínicos previos a la comercialización, se comunicaron cinco casos de sobredosis dereboxetina sola o en combinación con otros agentes farmacológicos. La cantidad de reboxetinaingerida por un paciente fue de 52 mg como agente único, mientras que la cantidad ingerida porotro paciente fue de 20 mg en combinación con otros agentes. Los 3 pacientes restantes ingirieroncantidades desconocidas de reboxetina. En los cinco casos la recuperación fue completa. No hubonotificaciones de alteraciones del ECG, coma o convulsiones, después de la sobredosis conreboxetina ingerida como agente único.

En la experiencia después de la comercialización, se han comunicado algunos casos de sobredosisen pacientes que tomaban reboxetina sola; en ninguno de estos casos se produjo un desenlacefatal. No se han notificado casos de sobredosis fatal en pacientes que han tomado dosis de hasta240 mg de reboxetina. Se ha notificado un caso de sobredosis fatal en un paciente que ingirióreboxetina en combinación con amitriptilina (dosis desconocidas).

MINISTERIOEn caso de sobredosis, se recomienda vigilar la función cardiaca y las constantes vitales. Esposible que se necesiten medidas de soporte sintomático y/o eméticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos.

Código ATC: NO6A X18.

La reboxetina es un inhibidor altamente selectivo y potente de la recaptación de noradrenalina.Tiene sólo un efecto débil sobre la recaptación de 5-HT y no afecta a la captación de la dopamina.

La inhibición de la recaptación de la noradrenalina, con el consiguiente aumento de sudisponibilidad en el espacio sináptico y la modificación de la transmisión noradrenérgica,constituye uno de los mecanismos de acción más relevantes de los medicamentos antidepresivosconocidos.

En los estudios in vitro se ha demostrado que la reboxetina no posee afinidad significativa por losreceptores adrenérgicos (1, 2, ) ni por los muscarínicos; se ha descrito que el antagonismo deestos receptores se asocia a los efectos secundarios cardiovasculares, anticolinérgicos y sedantesde otros antidepresivos. La reboxetina carece de afinidad para unirse in vitro tanto a losadrenoceptores 1 como a los 2; sin embargo, no se puede excluir una interferencia funcional invivo con los -adrenoceptores a dosis altas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de administrar una dosis única de 4 mg de reboxetina por vía oral a voluntarios sanos, sealcanzan niveles máximos de aproximadamente 130 ng/ml en las 2 primeras horas. Los datosindican que la biodisponibilidad absoluta es al menos del 60%.

Los niveles plasmáticos de la reboxetina disminuyen de manera monoexponencial con unasemivida aproximada de 13 horas. Las condiciones de nivel estacionario se alcanzan en 5 días. Seha mostrado una farmacocinética lineal a dosis orales únicas en el intervalo posológicorecomendado en clínica.

Este medicamento se distribuye, en principio, en el agua corporal total. La reboxetina se une a lasproteínas del plasma humano en un 97% en jóvenes y en un 92% en ancianos (la afinidad por la1-glucoproteína ácida es notablemente mayor que por la albúmina), sin que se observe unadependencia significativa según la concentración del fármaco.

La reboxetina se metaboliza predominantemente in vitro por vía del citocromo P4503A(CYP3A4). Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de lossiguientes isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. Lareboxetina inhibe CYP2D6 y CYP3A4, con baja afinidad de unión, pero no ha mostrado ningúnefecto sobre el aclaramiento in vivo de otros medicamentos metabolizados por dichos enzimas. Lareboxetina debe ser prescrita con cuidado, si se hace en combinación con inhibidores potentes deCYP3A4.

La cantidad de radioactividad excretada en la orina representa el 78% de la dosis. Aunque en lacirculación sistémica se detecta fundamentalmente el medicamento intacto (70% de laradiactividad total en términos de AUC), solamente un 10% de la dosis se excreta inalterada enorina. Estos datos sugieren que la biotransformación gobierna el proceso general de eliminaciónde la reboxetina y que la excreción de los metabolitos está limitada por su formación. Las víasmetabólicas principales que se han identificado son la 2-O-desalquilación, la hidroxilación delanillo etoxifenoxi y la oxidación del anillo morfolínico, seguidas de la glucuro- o sulfo-conjugación, parcial o completa.

Este medicamento se encuentra en forma de mezcla racémica (ambos enantiómeros muestranactividad en los modelos experimentales): no se ha observado inversión quiral ni tampocointeracciones farmacocinéticas recíprocas entre los enantiómeros. Los niveles plasmáticos delenantiómero más potente, el SS, son unas dos veces más bajos y la excreción urinaria dos vecesmás alta que la de los enantiómeros equivalentes. No se han apreciado diferencias significativasen la semivida terminal de los dos enantiómeros.

Se ha observado que la exposición sistémica y la semivida de reboxetina se incrementanaproximadamente al doble en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática. Tambiénse producen incrementos similares o algo mayores (del triple) en la exposición sistémica enpacientes ancianos en comparación con los voluntarios sanos jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Reboxetina no indujo mutaciones génicas en bacterias o células de mamíferos in vitro, pero indujoaberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos de humanos. Reboxetina no causó daños en elADN in vitro en levaduras y hepatocitos de ratas. Reboxetina no causó daño cromosómico enanálisis in vivo de micronúcleos de ratones y tampoco aumentó la incidencia tumoral en estudioscarcinogénicos en ratones y ratas.

Únicamente se han detectado casos de hemosiderosis en estudios de toxicidad en ratas.

Los estudios en animales no han demostrado que este medicamento sea teratógeno ni tenga efectosobre la función reproductora en general. Las dosis que produjeron concentraciones plasmáticasdentro del rango terapéutico en humanos, indujeron retrasos del crecimiento y del desarrollo ycambios de comportamiento a largo plazo en la descendencia de las ratas.

La reboxetina se excreta en la leche de las ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaFosfato de calcio dibásico dihidratoCrospovidonaSilice, coloidal hidratadoEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No procede.6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están envasados en frascos de vidrio ambar tipo III con un tapón de rosca dealuminio de seguridad revestido de polietileno en su cara inferior o bien en tiras blíster opacas dealuminio-PVDC/PVC-PVDC.

Cada envase contiene 10, 20, 50, 60, 100, 120 y 180 comprimidos en el caso de las tiras blíster y60 comprimidos en el de los frascos de vidrio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.A.Avda. de Europa 20BParque Empresarial La Moraleja28108. Alcobendas (Madrid)España


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.969

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Octubre 1998

Fecha de la última revalidación: 26 Octubre 2007

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2008

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