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NORMOSANG 25 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 4 AMPOLLAS 10ML

ORPHAN EUROPE, S.A.R.L.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

NORMOSANG 25 mg/ml, concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.Hemina humana...............................................................................25 mg/mlUna ampolla de 10 ml contiene 250 mg de hemina humana.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiriavariegata, coproporfiria hereditaria).

4.2. Posología y forma de administración

PosologíaLa dosis diaria recomendada es de 3 mg/kg una vez al día durante cuatro días, diluido en100 ml de cloruro sódico al 0,9% en frasco de vidrio y administrados en forma de perfusiónintravenosa durante al menos 30 minutos en una vena gruesa del antebrazo o en una venacentral utilizando un filtro de entrada.La dosis no debe exceder los 250 mg (1 ampolla) por día.Excepcionalmente el tratamiento puede repetirse bajo estricta vigilancia bioquímica en casode una respuesta inadecuada tras el primer régimen de tratamiento.

AncianosNo se requiere un ajuste de dosis.

Niños y adolescentesLos ataques de porfiria son raros en niños, pero la limitada experiencia en tirosinemiasugiere que el uso de una dosis diaria de no más de 3 mg/kg por día durante 4 días,administrada con las mismas precauciones que en adultos, es seguro.

Forma de administraciónPreparación de la solución:NORMOSANG, presentado en ampollas, debe diluirse inmediatamente antes de suadministración en 100 ml de solución de NaCl al 0,9% en frasco de vidrio; la cantidad deproducto requerida, calculada de acuerdo al peso del paciente, se transfíere desde laampolla al frasco de vidrio.No preparar más de una ampolla al día.La solución debe ser utilizada dentro de la hora siguiente a la dilución.

Como la solución de NORMOSANG es de color oscuro, es difícil verificar visualmente laausencia de partículas en suspensión. Por tanto se recomienda el uso de un equipo deperfusión con filtro.

Administración de la solución:Las perfusiones deben administrarse en una vena gruesa del antebrazo o en una vena centraldurante un período de al menos 30 minutos. Después de la perfusión, la vena debe aclararsecon 100 ml de NaCl al 0,9 %. Se recomienda lavar la vena inicialmente con 3 ó 4inyecciones de 10 ml de NaCl al 0,9 % en bolo, después de lo cual puede perfundirse elvolumen restante de solución salina durante 10-15 minutos.

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de NORMOSANG.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo· Antes de comenzar el tratamiento, es necesario confirmar un ataque de porfiria hepáticamediante criterios clínicos y biológicos:- Antecedentes familiares o personales- Signos clínicos sugerentes- Determinación cuantitativa de ácido delta-amino-levulínico en orina yporfobilinógeno (preferentemente respecto a los clásicos tests de WATSON-SCHWARZ o HOESCH, que se consideran menos fiables).

· La rapidez con la que el tratamiento con NORMOSANG es instaurado después delcomienzo de un ataque, implica mayor eficacia.

· Como resultado de las perfusiones con NORMOSANG, el dolor abdominal y otrossíntomas gastrointestinales generalmente desaparecen en 2-4 días. Las complicacionesneurológicas (parálisis y trastornos psicológicos) se ven menos afectadas por eltratamiento.

· Como los ataques de porfiria están frecuentemente asociados con diferentesmanifestaciones cardiovasculares y neurológicas, debe asegurarse una apropiadamonitorización.

· Es también importante advertir a los pacientes del riesgo de que los ataques sean másgraves o se desencadenen por ayuno y tomando ciertos medicamentos (particularmenteestrógenos, barbitúricos y esteroides), porque aumentan la demanda de grupo hemo delhígado, y son capaces de inducir indirectamente la actividad de la ácido delta-amino-levulínico sintetasa.

· Como la solución diluida es hipertónica, debe administrarse exclusivamente porperfusión intravenosa muy lentamente.Para prevenir la irritación venosa, la perfusión debe administrarse durante al menos 30minutos en una vena gruesa del antebrazo o en una vena central.

· Se han comunicado alteraciones en las venas periféricas después de la administración deperfusiones repetidas que pueden impedir la utilización de las venas afectadas paranuevas perfusiones, siendo necesaria la utilización de una vía venosa central. Porconsiguiente, se recomienda aclarar la vena con 100 ml de NaCl al 0,9 % después de laperfusión.

MINISTERIO· Se han descrito incrementos en las concentraciones de ferritina sérica tras repetidasperfusiones, por lo que se recomienda la determinación de la ferritina sérica a intervalosregulares a fin de controlar los depósitos corporales de hierro. Si es necesario, seimplementarán otros métodos de investigación y medidas terapéuticas.

· El color oscuro de NORMOSANG puede dar al plasma una coloración inusual.

· Cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos,el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, incluyendo aquellos de naturaleza noconocida, no puede ser completamente excluido.

Este riesgo, sin embargo, está limitado por:- Las medidas de estricto control aplicadas en la selección de donaciones sanguíneaspor la entrevista médica con los donantes y realizadas en cada donación, las pruebasparticularmente respecto los 3 virus patógenos mayores: VIH, VHC, y VHB.- El proceso de extracción/purificación que incluye procedimientos de eliminación y/oinactivación, que se han mostrado eficaces frente a VIH, VHC, y VHB a través de lavalidación con virus modelo.

· NORMOSANG contiene 1 g de etanol (96%) por ampolla de 10 ml. Este productopuede ser peligroso para las personas que padecen hepatopatía, alcoholismo, epilepsia,lesión o enfermedad cerebral, así como para las mujeres embarazadas y los niños. Elcontenido de etanol en Normosang puede modificar o aumentar los efectos de otrosmedicamentos.

· Normosang contiene 4 g de propilenglicol por ampolla de 10 ml.

· NORMOSANG no deberá utilizarse como tratamiento preventivo ya que los datosdisponibles son demasiado limitados, y la administración a largo plazo de infusionesperiódicas conlleva el riesgo de sobrecarga de hierro (ver epígrafe 4.8 Reaccionesadversas).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDurante el tratamiento con NORMOSANG, la actividad enzimática de las enzimas P450 seaumenta. El metabolismo de los medicamentos concomitantes que se metabolizan por lasenzimas citocromo P450 (tales como estrógenos, barbitúricos y esteroides) puede aumentardurante la administración de NORMOSANG, que conlleva una más baja exposiciónsistémica.

4.6. Embarazo y lactanciaEn ausencia de datos clínicos experimentales específicos, los riesgos durante el embarazono están definidos; Hasta la fecha, sin embargo, no se han observado efectos posteriores enrecién nacidos cuyas madres fueron tratadas con NORMOSANG durante el embarazo.

NORMOSANG no ha sido estudiado durante el período de lactancia. Sin embargo, dadoque numerosas sustancias se excretan por la leche materna, es necesario ser cuidadoso en laadministración de NORMOSANG durante la lactancia.

NORMOSANG únicamente debe ser prescrito durante el embarazo y la lactancia, cuandosu uso sea absolutamente necesario.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo hay evidencias que sugieran que NORMOSANG afecte negativamente la capacidad deconducir o utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas (ADR) descritas con mayor frecuencia son las reacciones en el sitio deperfusión, especialmente cuando la perfusión se administra en venas demasiado pequeñas(consulte la sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

A continuación se enumeran las reacciones adversas descritas, agrupadas por clase de órgano ypor frecuencia. Se define a las frecuencias como: muy comunes (<10%), comunes (1 - 10%), pococomunes (0,1 - 1%), raras (0,01 ­ 0,1%).

Alteraciones del sistema inmunológicoAlteraciones vascularesAlteraciones generales y reacciones en la zona de administraciónInvestigaciones

Tras varios años de tratamiento con perfusiones repetidas se describió un incremento en lasconcentraciones de ferritina sérica, lo que puede indicar una sobrecarga de hierro (consulte lasección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. SobredosificaciónEn experimentos con NORMOSANG en animales, los efectos de toxicidad aguda despuésde la administración de dosis elevadas se observaron en el hígado. Una dosis 10 vecesmayor que la dosis total recomendada en la posología humana también hizo descender lapresión sanguínea en ratas. Dosis altas pueden causar trastornos en la hemostasia.

NORMOSANG contiene 4000 mg/10 ml de propilenglicol (por ampolla). El propilenglicola dosis altas puede causar reacciones adversas en el sistema nervioso central, acidosisláctica, toxicidad renal y hepática, elevación de la osmolaridad del plasma y reaccioneshemolíticas.

Se han notificado tres casos de sobredosificación con NORMOSANG. En dos casos laetiqueta se interpretó mal y a los pacientes se les administró diez veces la dosisrecomendada. Una paciente se recuperó sin incidentes. Tuvo vómitos ligeros, dolor ysensibilidad en el antebrazo (en el lugar de la perfusión). El otro paciente que recibió unasobredosis de NORMOSANG (2500 mg) en una sola perfusión, desarrolló unainsuficiencia hepática fulminante. Un paciente recibió 6 ampollas de NORMOSANG al díadurante 2 días (3000 mg en 2 días) y desarrolló una hiperbilirrubinemia, anemia y unadiátesis hemorrágica generalizada. Los efectos permanecieron durante varios días despuésde la administración, pero el paciente mejoró después sin consecuencias.

También se ha comunicado que una dosis elevada (1000 mg) de hematina, otra forma delgrupo hemo, causó fallo renal transitorio en un paciente.

Los parámetros de coagulación sanguínea, y las funciones hepáticas, renal y pancreáticadeben ser cuidadosamente monitorizadas hasta su total normalización.Así mismo deben realizarse monitorizaciones cardiovasculares (posibilidad de arritmias).

Medidas terapéuticas:- Se deben administrar perfusiones de albúmina para fijar la hemina circulante libre ypotencialmente reactiva.- La administración de carbón activado permitirá interrumpir la recirculaciónenterohepática del grupo hemo.- Es necesaria la hemodiálisis para eliminar el propilenglicol.

MINISTERIO5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS(BO6AB, Hemina)

5.1. Propiedades farmacodinámicasEl arginato de hemina está indicado en la porfiria hepática (porfiria aguda intermitente,porfiria variegata y coproporfiria hereditaria). Estas porfirias se caracterizan por laexistencia de un bloqueo enzimático en el proceso de biosíntesis del grupo hemo dandocomo resultado:1) Un déficit del grupo hemo necesario para la síntesis de varias hemoproteínas.2) Principalmente la acumulación por delante del bloqueo metabólico de precursores delgrupo hemo que son directa o indirectamente tóxicos para el organismo.

La administración de hemina, por reducir el déficit del grupo hemo, suprime porretroalimentación la actividad de la enzima ácido delta-amino-levulínico sintetasa (enzimallave en la síntesis de las porfirinas) lo cual reduce la producción de porfirinas y de losprecursores tóxicos del grupo hemo. Por tanto contribuyendo al restablecimiento de losniveles normales de hemoproteínas y de pigmentos respiratorios, el grupo hemo corrige lostrastornos biológicos observados en pacientes con porfiria. Como la biodisponibilidad delarginato de hemina es comparable con el de la metahemoalbúmina, la forma natural detransporte del grupo hemo, es eficaz tanto durante la remisión como en un ataque agudo. Enambos casos, pero especialmente durante un ataque agudo, las perfusiones de hemina sonadecuadas para corregir la excreción urinaria de ácido delta-amino-levulínico yporfobilinógeno, los dos precursores principales cuya acumulación es una característica dela enfermedad. Esto es aplicable tanto a la porfiria aguda intermitente como a la porfiriavariegata.

A diferencia de las preparaciones galénicas antiguas, las perfusiones de arginato de heminano causan cambios significativos en los parámetros de coagulación y de fibrinolisis envoluntarios sanos. Todos estos parámetros han mostrado permanecer sin cambios con laexcepción de la concentración de los factores IX y X que caen temporalmente un 10-15%.

5.2. Propiedades farmacocinéticas.Después de la perfusión intravenosa de hemina (3mg/kg), los parámetros farmacocinéticosobservados en voluntarios sanos y pacientes con porfiria son los siguientes:

- C(0) ................................................................................... 60,0 ± 17 µg/ml- t½ ..................................................................................... 10,8 ± 1,6 horas- Aclaramiento total de plasma .......................................... 3,7 ± 1,2 ml/min- Volumen de distribución ................................................. 3,4 ± 0,9 l

Después de perfusiones repetidas, la vida media del grupo hemo en el organismo aumenta;se eleva a 18,1 horas después de la 4ª perfusión.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLos ensayos de genotoxicidad no han revelado efectos mutagénicos.No se han realizado estudios de reproducción en animales.


6. ESPECIFICACIONES FARMACÉUTICAS

6.1. Lista de excipientesArginina, etanol 96%, propilenglicol y agua para inyecciónes.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe6.6.

6.3. Periodo de validez

Periodo de validez del medicamento condicionado para la comercialización: 2 años.

Periodo de validez después dilución: La solución debe ser utilizada dentro de la horasiguiente a la dilución.

6.4. Condiciones especiales de almacenamientoConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.La solución diluida debe ser utilizada inmediatamente.

6.5. Naturaleza y contenido del envase10 ml de solución en ampolla (vidrio de tipo I). Caja de 4 ampollas.

6.6. Instrucciones de uso / manipulaciónPreparación de la soluciónNORMOSANG, presentado en ampollas, debe diluirse inmediatamente antes de suadministración en 100 ml de solución de NaCl al 0,9% en frasco de vidrio; la cantidad deproducto requerida, calculada de acuerdo al peso del paciente, se transfíere desde laampolla al frasco de vidrio.

No preparar más de una ampolla al día.

La solución debe ser utilizada dentro de la hora siguiente a la dilución.

Como la solución de NORMOSANG es de color oscuro, es difícil verificar visualmente laausencia de partículas en suspensión. Por tanto se recomienda el uso de un equipo deperfusión con filtro.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdocon las exigencias locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orphan EuropeInmeuble "Le Guillaumet"92046 Paris La Défense.Francia


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.116 (código nacional: 875484)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN13 de junio de 2000

10. FECHA DE LA REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO

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