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NORVIR 100 MG 4X84 CAPSULAS BLANDAS

ABBOTT LABORATORIES LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norvir 80 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 80 mg de ritonavir.

Excipientes:Alcohol (43% v/v)aceite de ricino polioxil 35,colorante amarillo ocaso (E 110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Solución oral.

La solución es una solución naranja, prácticamente transparente, para administración oral.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento depacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años y mayores).

4.2 Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Norvir solución se administra por vía oral y se debe tomar preferentemente con alimentos.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación conritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Uso en adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.Atazanavir 300 mg diarios con 100 mg diarios de ritonavir.Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.Lopinavir 400 mg co-formulado con 100 mg de ritonavir dos veces al día.Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día.Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Uso en pediatría

Se recomienda el uso de lopinavir co-formulado junto con ritonavir en niños a partir de 2 años de edad.

Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otrosinhibidores de proteasa aprobados para la coadministración junto con ritonavir.

Insuficiencia renal

Como el ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando seadministre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo delinhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, como el aclaramiento renal deritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes coninsuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes coninsuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática

No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengandescompensada la función hepática. En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes coninsuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidadocuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento delos niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir comopotenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo deinhibidor de proteasa con el que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del inhibidor de laproteasa coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población depacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Uso en adultos

La dosis recomendada de Norvir solución es de 600 mg (7,5 ml) dos veces al día por vía oral.

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar latolerancia.Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3,75 ml) dos veces al día durante 3 días, aumentandoa incrementos de 100 mg (1,25 ml) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, enun periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300mg dos veces al día.

Uso en pediatría (niños de 2 años en adelante)

La dosis recomendada de Norvir solución en niños es 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sinsobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con Norvir con 250 mg/m2 y aumentarla dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m2 dos veces al día. Siempre que sea posible, se debe utilizaruna jeringa calibrada para la administración de la dosis.

Superficie corporal* (m2) Dosis de 250 mg/m2 Dosis de 300 mg/m2 Dosis de 350 mg/m20,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg)0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg)1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg)1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg)1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg)* El área de la superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación.ASC (m2) = (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

Las dosis para las superficies corporales intermedias, que no están incluidas en la tabla anterior, se puedencalcular según la siguiente ecuación:Para calcular el volumen a administrar (en ml), multiplicar el área de la superficie corporal por un factorde: 3,1 para una dosis de 250 mg/m2, 3,8 para una dosis de 300 mg/m2 y por 4,4 para una dosis de 350mg/m2.

Insuficiencia renal

Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendaruna posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera undescenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga enelevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis odiálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican queno es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Poblaciones especiales

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes deedad avanzada (ver sección 5.2).

El sabor amargo de Norvir solución puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultarla ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral enpacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de lasbiotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos estáncontraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, lascontraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamentocoadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgode sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, lascontraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agenteantirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica Medicamento Motivo de la contraindicaciónAumento de los niveles del medicamento concomitanteAntagonista de adrenoreceptores 1 Alfuzosina Aumento de las concentracionesAnalgésicos Meperidina, piroxicam, Aumento de las concentracionesAntiarrítmicos Amiodarona, bepridil, Aumento de las concentracionesAntibiótico Ácido fusídico Aumento de las concentraciones

Antifúngicos Voriconazol El uso concomitante de ritonavirAntihistamínicos Astemizol, terfenadina Aumento de las concentraciones

Antimicobacterianos Rifabutina Uso concomitante de ritonavirAntipsicóticos/Neurolépticos Clozapina, pimocida Aumento de las concentracionesDerivados del cornezuelo del centeno Dihidroergotamina, Aumento de las concentracionesAgente que actúa sobre la motilidad Cisaprida Aumento de las concentracionesgastrointestinal plasmáticas de cisaprida.Inhibidores de la HMG CoA reductasa Lovastatina, simvastatina Aumento de las concentracionesSedantes, hipnóticos Clorazepato, diazepam, Aumento de las concentracionesDescenso del nivel de ritonavirPreparados a base de especies Hipérico Preparados vegetales que contenganvegetales medicinales raíz de hipérico (Hypericum

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

6Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otraterapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicacionesasociadas a la infección por VIH.

Los pacientes deben ser advertidos de que la actual terapia antirretroviral no ha demostrado prevenir elriesgo de la transmisión del VIH a las personas a través de la sangre o relaciones sexuales. Se debencontinuar utilizando las precauciones adecuadas.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, debentenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidoresde proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente altade diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido alreducido cumplimiento) del ritonavir u otros tratamientos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/odiarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejablemonitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis,en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes seadministró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamientocon inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relacióncausal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tantodeben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Diabetes mellitus e hiperglucemia

Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetesmellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientesse produjo hiperglucemia severa en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaronfactores clínicos de confusión, algunos de los cuales necesitaron tratamiento con agentes que estabanasociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada está asociada con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia)en pacientes con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos se desconocen en la actualidad. Elconocimiento sobre el mecanismo de acción es incompleto. Existe la hipótesis de que puede existir unaconexión entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como la lipoatrofia y losinhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. Se ha relacionado un alto riesgo delipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada, y con factores relativos al medicamentotales como larga duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examenmédico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Deben tenerse encuenta los niveles de lípidos séricos y la glucosa en ayunas. Las alteraciones lipídicas deben tratarse deforma adecuada a su clínica (ver sección 4.8).

7Pancreatitis

Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) oalteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa),que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluadosy si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento con Norvir (ver sección 4.8).

Síndrome de Reactivación Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes oasintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmenteestas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapiaantirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis porcitomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystiscarinii. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada. Para pacientes coninsuficiencia hepática grave estable (Child Plug Grado C) sin descompensación ver sección 4.2. Lospacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayorriesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamientoantiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estosmedicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayorfrecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberíanser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estospacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramientocorporal en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más detallada sobre la dosificación enpacientes con insuficiencia renal, ver la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Vertambién la sección 4.2.

Ritonavir solución oral contiene aceite de ricino polioxil 35 que puede causar molestias de estómago ydiarrea. Ritonavir solución oral también contiene el colorante azoico amarillo ocaso (E 110) que puedeprovocar reacciones alérgicas.

Ritonavir solución oral contiene alcohol (43% v/v), es decir, hasta 258 mg en la máxima dosis de 600 mg,que equivalen a 65 ml de cerveza, 27 ml de vino por dosis. Cada 100 mg de dosis contienen hasta 43 mgde alcohol y cada 200 mg de dosis contienen 86 mg de alcohol. Por lo tanto, deberá evitarse laadministración concomitante de Norvir con disulfiram o con medicamentos que produzcan reaccionessimilares a las del disulfiram (e.j. metronidazol). También se deberá tener en cuenta al administrar Norvira embarazadas, mujeres en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo como son los pacientes coninsuficiencia hepática o epilepsia.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/oexposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que laetiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresióngrave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico siexperimentan molestias o dolor articular , rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR enalgunos pacientes sanos. De forma rara se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º ó 3ergrado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente yanomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que seconoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precauciónen estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice ritonavir comoagente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza comopotenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes parael inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica delparticular inhibidor de la proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo en pacientesque estén tomando ritonavir. De la coadministración de ritonavir con estos medicamentos se espera unaumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales comohipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes deCYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir consimvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. Tambiénse debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación conatorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Si está indicado el tratamiento conInhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección4.5). Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en laexposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo deesta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando seutiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, sedeben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina yfluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir.

Digoxina

Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de lacoadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxinapuede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis dedigoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que elhabitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, ladigoxina debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben sermonitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis sifuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivosbarrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando secoadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfildel sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizadospor CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémicocorticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección 4.5).

Trazodona

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona.Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir que aumente losniveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observadoreacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de ritonavir,dependen del inhibidor de la protesasa VIH coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil deinteracción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de laproteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis deritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la coadministraciónde saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética yenfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidadgrave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tresmedicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir

Coadministrado con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica ydescompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una vigilancia adicional enpacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un altoriesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfilde eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de lacombinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mgdiarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectoscardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puedeinhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante deNorvir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumentoen las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto yla aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (e.j. alprazolam) el efectoinhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene unaafinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir(con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con eltiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación "Efectos del ritonavir sobremedicamentos no antirretrovirales". Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante laactivación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformaciónde algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en laexposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento delefecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la fichatécnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciadorfarmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones herbales quecontengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción deenzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales quecontengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debeinterrumpirse la administración de hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles deritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar unajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción deltratamiento con Hipérico (ver sección 4.3).Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinadosmedicamentos (e.j. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en lasiguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a losinhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla:

Interacciones con otros medicamentos ­ Ritonavir con inhibidores de proteasaMedicamento Dosis del medicamento Dosis de Fármacocoadministrado coadministrado (mg) Norvir (mg) evaluadoAmprenavir 600/12 h 100/12 h Amprenavir 64% 5 vecesRitonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibiciónde CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mgde amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces aldía. No debe administrarse Norvir solución oral junto con solución oral deamprenavir a niños debido al riesgo de la toxicidad de los excipientes de ambasformulaciones. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica deAgenerase.Atazanavir 300/24 h 100/24 h Atazanavir 86% 11 vecesRitonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resultado de la inhibiciónde CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mgde atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes contratamientos experimentados. . Para más información, los médicos deben consultar laficha técnica de Reyataz.

Darunavir 600, dosis única 100/12 h Darunavir 14 vecesRitonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir elCYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efectoterapeútico. No se ha estudiado la administración conjuntade darunavir junto condosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor informaciónconsultar la ficha técnica de Prezista.

Fosamprenavir 700/12 h 100/12 h Amprenavir 2,4 veces 11 vecesRitonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) comoresultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto confosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos hanconfirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día juntocon 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiad los efectos de una dosissuperior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para másinformación, los médicos deben consultar la ficha técnica de Telzir.

Indinavir3Indinavir 800/12 h 100/12 h 178% NDRitonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición deCYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respectoa la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciaciónfarmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día.En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgode nefrolitiasis.Nelfinavir 1250/12 h 100/12 h Nelfinavir 20 a 39% NDRitonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición deCYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación conrespecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de lapotenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dosveces al día.Interacciones con otros medicamentos ­ Ritonavir con inhibidores de proteasaMedicamento Dosis del medicamento Dosis de Fármacocoadministrado coadministrado (mg) Norvir (mg) evaluado

Saquinavir4Saquinavir 1000/12 h 100/12 h 15 veces 5 vecesRitonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibiciónde CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100mg de ritonavir dos veces al día en combinación con 1000 mg de saquinavir dos vecesal día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que essimilar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1200 mg de saquinavirtres veces al día y en ausencia de ritonavir.

En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicinadiarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día envoluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de lastransaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodode 1 a 5 días de administración conjunta. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave,no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Invirase oFortovase.Tipranavir 500/12 h 200/12 h Tipranavir 11 veces 29 vecesRitonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir elCYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja deritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavirinferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficaciade la combinación. Para más información, los médicos deben consultar la fichatécnica de Aptivirus.ND: No determinado.

Interacciones con otros medicamentos- Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de losMedicamento medicamento Dosis decoadministrado coadministrado Norvir (mg)Didanosina 200/12 h 600/12 h 2 h Didanosina 13%Como se recomienda que ritonavir se tome con alimentos y didanosina debe tomarseen ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería sernecesario realizar modificaciones de la dosis.Delavirdina 400 mg/8 h 600/12 hBasándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modifique la farmacocinéticade la delavirdina. Cuando se utiliza en combinación con delavirdina, puedeconsiderarse una reducción de la dosis de ritonavir.Efavirenz 600/24 h 500/12 h Efavirenz 21%Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (e.j. mareo, náuseas,parestesia) y de alteraciones analíticas (elevación de enzimas hepáticas) cuando secoadministra efavirenz con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.Maraviroc 100/12 h 100/12 h Maraviroc 161% 28%

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de maraviroc al inhibir elCYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir unaumento en la exposición a maraviroc. Para mayor información, consultar la fichatécnica de Celsentri.Nevirapina 200/12 h 600/12 h NevirapinaLa coadministración de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambioclínicamente significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina oritonavir..Zidovudina 200/8 h 300/6 h Zidovudina 25% NDRitonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligerodescenso de los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizarmodificaciones en la dosis.

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mtoAntagonistas adrenérgicos 1Alfuzosina La coadmnistración con ritonavir es probable que aumente las

Derivados de la anfetaminaAnfetamina Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que

15Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

AnalgésicosBuprenorfina, 16/24 h 100/12 h 57% 77%norbuprenorfina, 33% 108%metabolitos del glucurónidoMeperidina, piroxicam, La coadministración con ritonavir probablemente resulte en unpropoxifeno aumento de las concentraciones plasmáticas de meperidina, piroxicamFentanilo Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o comoMetadona1 5, dosis única 500/12 h36% 38%

Morfina los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de laAntiarrítmicosAmiodarona, bepridil, encainida, La coadministración con ritonavir es probable que dé como resultadoflecainida, propafenona, un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona,quinidina bepridil, encainida, flecainida, propafenona y quinidina y por tanto

Digoxina 0,5 dosis única IV 300 86% ND

16Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

AntiasmáticosTeofilina1 3 mg/kg/8 h 500/12 h 43% 32%Agentes anticancerígenosVincristina, vinblastina Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden verseAnticoagulantesWarfarina 5 dosis única 400/12 hS-warfarina 9% 9%R-warfarina 33%AnticonvulsivantesCarbamazepina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o comoDivalproex, lamotrigina, Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o comofenitoína agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de

AntidepresivosAmitriptilina, fluoxetina, Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviralimipramina, nortriptilina, es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera queparoxetina, sertralina aumenten las concentraciones plasmáticas de desipramina,Desipramina 100, dosis única oral 500/12 h 145% 22%

17Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Trazodona 50, dosis única 200/12 h 2,4 veces 34%AntihistamínicosAstemizol, terfenadina La coadministración con ritonavir es probable que produzca unFexofenadina La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviralLoratadina La administración de ritonavir dosificado como potenciador

AntiinfeccciososÁcido fusídico La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentracionesRifabutina1 150 diarios 500/12 h 4 veces 2,5 veces

Metabolito 25-O-desacetil 38 veces 16 vecesrifabutina Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuandoRifampicina Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, la

18Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

AntiinfeccciososVoriconazol 200/12 h 400/12 h 82 % 66%Atovacuona Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agenteClaritromicina 500/12 h 200/8 h 77% 31%

metabolito de 14-OH- 100% 99%claritromicina Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no esEritromicina, itraconazol El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente

Ketoconazol 200 diarios 500/12 h 3-4 veces 55%AntiinfeccciososSulfametoxazol/Trimetoprim2 800/160 dosis única 500/12 h 20%/20%

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Antipsicóticos/NeurolépticosClozapina, pimozida La coadministración con ritonavir es probable que produzca comoHaloperidol, risperidona, Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable quetioridazina inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las

Antagonistas de los canales de calcioAmlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agenteDerivados ergotamínicosDihidroergotamina, ergonovina, La coadministración con ritonavir es probable que produzca unergotamina, metilergonovina aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivadosAgentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinalCisaprida La coadministración con ritonavir es probable que produzca un

Inhibidores de la HMG Co-reductasaAtorvastatina, fluvastatina, Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa, como lovastatina ylovastatina, pravastatina, simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A,rosuvastatina, simvastatina se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Hormonas anticonceptivasEtinil estradiol 50 µg dosis única 500/12 h 40% 32%

InmunosupresoresCiclosporina, tacrolimus, Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agenteeverolimus. antirretroviral inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de lasInhibidores de la fosfodiesterasaSildenafilo 100, dosis única 500/12 h 11 veces 4 vecesTadalafilo 20, dosis única 200/12 h 124%

Vardenafilo 5, dosis única 600/12 h 49 veces 13 veces

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Sedantes/Hipnóticos

Clorazepato, diazepam, La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumentoestazolam, flurazepam, de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam,midazolam por vía oral y flurazepam y triazolam, por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).parenteral, y triazolam Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. LaTriazolam 0,125, dosis única 200, 4 dosis >20 veces 87%Meperidina 50, dosis única 500/12 h 62% 59%

Metabolito normeperidina 47% 87%

Alprazolam 1, dosis única 200/12 h, 2 días 2,5 vecesBuspirona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretroviralesMedicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Inductores del sueño

22Zolpidem 5 200,4 dosis 28% 22%

Zolpidem y ritonavir pueden co-administrarse con una monitorizaciónMedicamentos para dejar de fumarBupropion 150 mg 100 mg cada 12 horas 22% 21%

EsteroidesPulverizador nasal acuoso de 200 µg cada vez 100/12h ~350 veces ~25 vecesfluticasona, propionato En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona

Dexametasona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciadorPrednisolona 20 200/12 h 28% 9%

23Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazadona con ritonavir se han referido efectos cardiacos yneurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas,debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de launión de ritonavir a las proteínas por la presencia de la medicación concomitante.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavirse utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de hidrógeno: los inhibidores de labomba de protones y los antagonistas de los receptores de hidrógeno (p. ej. omeprazol o ranitidina)pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de formaconjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta demedicamentos antiácidos se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir(lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modificasignificativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligerocambio en la exposición (entre un 6 ­ 18%).

4.6 Embarazo y lactancia

Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; unnúmero muy limitado (<300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en sumayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas deritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidoresde la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de alteraciones de nacimiento no aumenta encomparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de alteraciones de nacimiento de lapoblación general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sólodebe considerarse el uso de Norvir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgopara el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento,deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se hamedido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollode la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche enesta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin deevitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que lasomnolencia y los mareos son efectos adversos conocidos, deberán tenerse en cuenta cuando se conduzcao se utilice maquinaria.

Norvir solución oral contiene alcohol (43 %).

4.8 Reacciones adversas

24Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen delinhibidor de proteasa coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de laficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

En los ensayos clínicos originales (Fase II/III) se notificaron efectos adversos en una proporción > 2% de1033 pacientes y cuya relación con ritonavir se estableció como posible, probable o desconocida.Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada agrave con relaciónposible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), pocofrecuentes (1/1000 a < 1/100): raras ( 1/10000 a < 1/1000).

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultosTrastornos del sistema Frecuentes Reacciones alérgicas incluyendoinmunológico urticaria, erupciones moderadas

Raras Anafilaxis y síndrome de StevensTrastornos de la sangre y del Frecuentes Descenso de glóbulos blancos,sistema linfático descenso de hemoglobina,

Poco frecuentes Aumento de glóbulos blancos,

De frecuencia desconocida trombocitopeniaTrastornos del metabolismo y de Poco frecuentes Deshidratación, diabetes mellitusla nutrición

De frecuencia desconocida Hipertrigliceridemia,Trastornos del Sistema Nervioso Muy frecuentes alteración del gusto, parestesia

Frecuentes Mareo, parestesia, hiperestesia,

De frecuencia desconocida Convulsiones, síncopeTrastornos vasculares Frecuentes Vasodilatación

De frecuencia desconocida Hipotensión ortostáticaTrastornos respiratorios, torácicos Frecuentes Faringitis, aumento de la tosy mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal, náuseas,

Frecuentes Dispepsia, anorexia, irritaciónTrastornos hepatobiliares Poco frecuentes Hepatitis e ictericiaTrastornos musculoesqueléticos y Frecuentes Aumento de ladel tejido conectivo creatininfosfoquinasa, mialgia

Poco frecuentes Miositis, rabdomiolisisTrastornos renales y urinarios De frecuencia desconocida Insuficiencia renal graveTrastornos del aparato De frecuencia desconocida Menorragiareproductor y de la mama

Trastornos generales y Muy frecuentes Asteniaalteraciones en el lugar deadministración Frecuentes Fiebre, dolor, pérdida de pesoExploraciones complementarias Frecuentes Aumento de GGT, aumento de

Poco frecuentes Aumento de glucosa, descenso

Los efectos que tienen frecuencia desconocida se identificaron en estudios de farmacovigilancia post-comercialización.En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otrosantirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces ellímite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de lagrasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea, aumento de grasavisceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba debúfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (versección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (véase apartado 4.4).

26Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendoaquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Lospacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y deaparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosificación aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido enlos ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que seresolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad,ataxia, disnea y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de lasobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de lossignos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad ya la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificaciónpodría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metabolizaampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisiscontribuya a una eliminación significativa del fármaco.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico. Código ATC: J05A E03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidorpotente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la rutametabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasacoadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición delmetabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces aldía de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre losefectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de lapoliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que sonincapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIHy posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

27El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en unensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas delritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otrosinhibidores de proteasa (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y concomparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%)en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. Laexposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó unaprolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR ensujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fuede 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientestratados a dosis terapéuticas de ritonavir. La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asociaprincipalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y 184V. La acumulación de otras mutacionesen el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuirtambién a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con laresistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a laresistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuasactualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasarelacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinadocon otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, comoel recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los másimportantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientesinfectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales decélulas CD4 100 células/µl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen elSIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fuede -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en elgrupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina,estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio pocoavanzado (CD4 200-500 células/µl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con

28zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4.El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log10 en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log10 en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log10 en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe laposibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en pediatría

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables , hubouna diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple(ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naïve ainhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m2 de ritonavir cada 12 hcoadministrados con 160 mg/m2 de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En losanálisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1en plasma de 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambosregímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorciónni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntariosinfectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras unadosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de unadosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Lasconcentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducciónenzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentraciónmáxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media delaclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de ritonavir en monoterapia semuestran en la siguiente tabla:

Régimen de dosis de ritonavirCmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6Cvalle(µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6AUC12 ó 24(µgh/ml)t1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 a 5Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,21Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de lascomidas en todos los regímenes de dosis.

Efecto de los alimentos en la absorción oral: La ingestión de ritonavir con alimentos produce unaexposición superior a ritonavir que la ingestión en ayunas.

29Distribución

El volumen de distribución aparente (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 ­ 40 l tras laadministración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas enaproximadamente un 98-99 % y es constante en un rango de 1,0 ­ 100 µg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con 14C en ratas mostraron que los tejidos quepresentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas y riñonesy tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo quesugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromoP450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoformaCYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanosindicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitosSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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