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Novix 50UI/ml polvo y disolvente para solucion inyectable, 500UI/10ml

INSTITUTO GRIFOLS, S.A.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Novix® 50 U.I./ml polvo y disolvente para solución inyectable

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Novix® se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendonominalmente 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I. o 1500 U.I. de factor IX de coagulación humano porvial.

El producto reconstituido con agua para inyectables, 5 ml para 250 U.I., 10 ml para 500 U.I., 20ml para 1000 U.I. y 30 ml para 1500 U.I., contiene aproximadamente 50 U.I./ml de factor IX decoagulación humano.

La potencia (U.I.) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de laFarmacopea Europea. La actividad específica de Novix® está comprendida entre 100 - 250U.I./mg proteína.

Lista de excipientes, en 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Novix® está indicado para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B(déficit congénito de factor IX).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamientode la hemofilia.

4.2.1. Posología

La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de factorIX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (U.I.),en relación con el estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigente paraconcentrados de factor IX. La actividad plasmática de factor IX se expresa como un porcentaje(en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con unestándar internacional para factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (U.I.) de actividad de factor IX equivale a la cantidad de factor IX enun ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor IX se basa en elhallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (U.I.) de factor IX por kg de peso corporalaumenta la actividad plasmática de factor IX en un 1,3 ± 0,3 % de la actividad normal. La dosisnecesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor IX (%) (U.I./dl) x 0,8

La dosis y la frecuencia de administración deben calcularse según la respuesta clínica delpaciente. En raras ocasiones se requiere la administración de concentrados de factor IX más deuna vez al día.

En el caso de episodios hemorrágicos como los detallados a continuación, la actividad de factorIX no debe ser inferior al nivel plasmático de actividad establecido (en % de plasma normal oU.I./dl) en el período correspondiente. Puede emplearse la siguiente tabla como guía dedosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de la hemorragia/ Nivel de factor IX Frecuencia de dosificación (horas)/Tipo de cirugía requerido (%)(U.I./dl) Duración de la terapia (días)

Hemorragia

Hemartrosis y sangrado muscular u 20 - 40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1oral menores día, hasta que el episodio

Hemartrosis y hemorragia muscular 30 - 60 Repetir la infusión cada 24 horaso hematoma moderados durante 3 - 4 días o más hasta que el

Hemorragias con peligro para la 60 - 100 Repetir la infusión cada 8 - 24 horasvida hasta que el riesgo desaparezca.

Cirugía

30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día hastaMenorincluyendo extracciones dentales curación.

Mayor

Se recomienda la determinación adecuada de los niveles plasmáticos de factor IX durante todo eltratamiento a fin de calcular la dosis y la frecuencia de las infusiones a administrar.Particularmente en las intervenciones de cirugía mayor, es imprescindible una monitorizaciónprecisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática defactor IX). La respuesta individual de los pacientes a la terapia con factor IX puede variar,alcanzándose diferentes niveles de recuperación in vivo y de semivida.En la profilaxis rutinaria para impedir hemorragias en pacientes con hemofilia B grave debenadministrarse dosis de 20 a 40 U.I. de factor IX/kg de peso corporal a intervalos de 3 a 4 días. Enalgunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos deadministración o dosis más elevadas.

No se dispone de datos suficientes procedentes de ensayos clínicos para recomendar el uso deNovix® en niños menores de 6 años.

En los pacientes se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor IX. Si no se obtienen losniveles de actividad plasmática de factor IX esperados, o si el sangrado no se controla con la dosisadecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores de factor IX. Enpacientes con elevados niveles de inhibidor, puede ser que la terapia con factor IX no sea efectivay deban considerarse otras opciones terapéuticas. Dichas terapias deberán realizarse bajo lasupervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Ver también 4.4.

4.2.2. Forma de administración

Reconstituir el producto como se describe en 6.6. El producto debe administrarse lentamente,especialmente la primera dosis (aproximadamente 3 ml/min) por vía intravenosa.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad marcada conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteico para administración intravenosa, es posible que seproduzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de otrasproteínas humanas, además de factor IX. Los pacientes deben ser informados acerca de los signosiniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupciones cutáneas que puedenllegar a urticaria generalizada, opresión torácica, dificultad para respirar, hipotensión y anafilaxia.Si se producen reacciones de este tipo, se recomienda interrumpir la administración del preparadoy contactar inmediatamente con el médico.

En caso de shock, se seguirán las recomendaciones vigentes para tratamiento del shock.

Cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, no se puede excluirtotalmente la aparición de enfermedades debidas a la transmisión de agentes infecciosos. Estotambién se refiere a la posible transmisión de patógenos de naturaleza desconocida. Sin embargo,el riesgo de transmisión de agentes infecciosos se reduce por:

- La selección de los donantes mediante un reconocimiento médico y el despistaje de AgHBsy anticuerpos frente a VIH y VHC en las donaciones individuales y en las mezclas deplasma.

- El análisis de material genómico del VHC en las mezclas de plasma.

- Los procedimientos de inactivación/eliminación incluidos en el proceso de producción quehan sido validados utilizando virus modelo. Estos procedimientos se consideran efectivospara VIH, VHC, VHA y VHB.Los procedimientos de inactivación/eliminación pueden tener un valor limitado para virus noenvueltos tales como parvovirus B19 y otros agentes infecciosos transmisibles.

Se recomienda la vacunación apropiada (hepatitis A y B) para los pacientes que recibanconcentrados de factor IX.

La infección por parvovirus B19 puede ser grave para una mujer embarazada (infección fetal) ypara sujetos con inmunodeficiencia o con una producción aumentada de hematíes (e.j. con anemiahemolítica).

En los pacientes sometidos a tratamientos repetidos con factor IX de coagulación humano se debecontrolar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores), que se titularánen Unidades Bethesda (UB) utilizando las pruebas biológicas adecuadas.

En la literatura médica, aparecen descritos casos que demuestran una correlación entre laaparición de inhibidor de factor IX y las reacciones alérgicas. Por consiguiente, en los pacientesque experimentan reacciones alérgicas se debería evaluar la presencia de inhibidores de factor IX.Debe tenerse en cuenta que los pacientes con inhibidores de factor IX pueden tener un elevadoriesgo de anafilaxia cuando son sometidos a tratamiento con factor IX.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas a concentrados de factor IX, la administración inicial defactor IX debe, a juicio del facultativo, realizarse bajo control médico en un centro donde sepueda proporcionar tratamiento médico adecuado para reacciones alérgicas.

La administración de concentrados de factor IX ha sido asociada al desarrollo de complicacionestromboembólicas, siendo mayor el riesgo en preparados de baja pureza. Por tanto, el uso deproductos que contienen factor IX puede ser especialmente peligroso en pacientes con signos defibrinolisis o en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). En pacientes conenfermedad hepática, pacientes en postoperatorio, neonatos o pacientes con riesgo de accidentestromboembólicos o CID se aconseja vigilar, mediante pruebas biológicas adecuadas, la posibleaparición de signos de coagulopatía tromboembólica y de consumo, ya que existe un riesgopotencial de complicaciones trombóticas. En cada una de estas situaciones debe valorarse larelación beneficio/riesgo del tratamiento con Novix®.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre Novix® se deje constancia del nombre del medicamento y nº de lote administrado.

4.4.1. Advertencia sobre excipientes

Este medicamento por contener 4,14 mg de sodio por ml puede ser perjudicial en pacientes condietas pobres en sodio que reciban dosis elevadas de Novix®.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han observado interacciones de factor IX de coagulación humano con otros medicamentos.

4.6. Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Debido a la bajaincidencia de hemofilia B en mujeres, se carece de experiencia acerca del uso de factor IX en

MINISTERIOembarazo y lactancia. Por tanto, durante el embarazo y la lactancia puede utilizarse factor IXúnicamente si está claramente indicado.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No existe ningún indicio de que Novix® pueda afectar a la capacidad de conducir vehículos outilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Excepcionalmente, se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (angioedema,sensación de ardor y picor en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, erupcionescutáneas que pueden llegar a urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, somnolencia, náuseas,inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, dificultad para respirar) enpacientes tratados con productos que contienen factor IX. En ciertos casos, estas reacciones hanprogresado hasta anafilaxia grave, describiéndose asociación temporal con el desarrollo deinhibidores de factor IX (ver apartado 4.4.).

La experiencia de Novix® en el tratamiento de pacientes previamente no tratados es limitada.

Se han descrito casos de aparición de síndrome nefrótico tras intentar la inducción deinmunotolerancia en hemofílicos B con inhibidores contra el factor IX e historia de reaccionesalérgicas.

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

Algunos pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes contra el factorIX (inhibidores), lo que ocasiona una respuesta clínica insuficiente al tratamiento. En tales casos,se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Existe un riesgo potencial de episodios tromboembólicos después de la administración deconcentrados de factor IX, siendo mayor el riesgo en preparados de baja pureza. El uso deconcentrados de factor IX de baja pureza se ha asociado con casos de infarto de miocardio,coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y tromboembolismo pulmonar. El uso deconcentrados de factor IX de alta pureza raramente se ha asociado con dichas reacciones adversas.

Para información sobre la seguridad viral, ver 4.4.

4.9. Sobredosificación

No se han comunicado casos de sobredosificación con factor IX de coagulación humano.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Antihemorrágico: factor IX de coagulación de la sangre. CódigoATC: B02BD04.

MINISTERIOEl factor IX es una glucoproteína de cadena única con peso molecular aproximado de 68.000Dalton. Es un factor de coagulación de síntesis hepática, dependiente de vitamina K. El factor IXes activado por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación y por el complejo factorVII/factor tisular en la vía extrínseca. El factor IX activado, en combinación con el factor VIIIactivado, activa a su vez el factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Acontinuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo.

La hemofilia B es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo, debido a ladisminución del nivel de factor IX, lo que produce hemorragias graves en las articulaciones,músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o como consecuencia de un accidente otrauma quirúrgico. Mediante una terapia de reposición aumenta el nivel plasmático de factor IX ypor tanto se corrige temporalmente la deficiencia de dicho factor y se controlan y previenen lashemorragias.

No hay experiencia procedente de ensayos clínicos en niños menores de 6 años.

Propiedades farmacocinéticas

Según los datos de los ensayos clínicos, la recuperación fue 1,3 ± 0,3 U.I./dl:U.I./kg y la semividaterminal 29,1 ± 3,6 h (24 - 34 h) usando un modelo no-compartimental. A continuación sedetallan los valores del tiempo medio de residencia 35,20 ± 4,93 (90% IC: 32,65 - 37,75),aclaramiento 3,33 ± 0,87 (90% IC: 2,88 - 3,78) y AUC 20,73 ± 5,77 (90% IC: 17,74 - 23,72).Estos resultados farmacocinéticos se obtuvieron tras una infusión de 65 - 75 U.I./kg.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El factor IX de coagulación humano (que constituye Novix®) es un componente normal delplasma humano y actúa de la misma forma que el factor IX endógeno. Las pruebas de toxicidad adosis única no son relevantes ya que altas dosis del producto dan lugar a sobrecarga.

Las pruebas de toxicidad a dosis repetidas en animales son impracticables debido a lasinterferencias con los anticuerpos desarrollados contra las proteínas heterólogas.

Dado que la experiencia clínica no indica efectos carcinogénicos ni mutagénicos tras laadministración de factor IX de coagulación de plasma humano, no se considera necesario realizarestudios experimentales, particularmente en especies heterólogas.

Estudios de toxicidad a dosis única en ratas y ratones establecieron un margen de seguridadsuperior a 20.

Las pruebas de trombogenicidad en conejos y ratas no mostraron ningún indicio detrombogenicidad a dosis de 200 ­ 300 U.I./kg de peso corporal.

DATOS FARMACÉUTICOS

Relación de excipientes

- Lisina- Glicina- Cloruro- Sodio- Fosfato- Citrato- Agua para inyectables (disolvente)

Incompatibilidades

Novix® no debe mezclarse con otros medicamentos.

Únicamente debe utilizarse el equipo para inyección que se suministra para evitar un posibleerror en el tratamiento como consecuencia de la adsorción de factor IX de coagulación humano ala superficie interna de cualquier otro equipo para inyección.

6.3. Período de validez

El período de validez de Novix® es de 2 años cuando se conserva entre 2 ºC y 8 ºC.

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 ºC y 8 ºC (en nevera).

Cuando proceda su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperaturaambiente (no conservar por encima de 25 ºC) durante un único período de 3 meses como máximo.

El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente.

No utilizar si ha superado la fecha de caducidad.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Novix® es un concentrado liofilizado de factor IX altamente purificado que se presenta en vialesmonodosis que contienen 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I. o 1500 U.I. (nominal). El producto sedosifica en viales de vidrio tipo II, tapados con un tapón de caucho bromobutilo y sellados conuna cápsula de aluminio con tapa plástica.

Cada vial de Novix® va acompañado de un vial que contiene 5 ml, 10 ml, 20 ml, o 30 ml de aguapara inyectables (disolvente), junto con los accesorios necesarios para su reconstitución yadministración (aguja de doble punta, microfiltro, 2 toallitas con alcohol, set de infusión y jeringacon aguja).

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Preparación de la solución:

1. Llevar el producto a temperatura ambiente o corporal sin sobrepasar los 37 ºC.2. Desprecintar el vial del disolvente, desinfectando el tapón con una solución antiséptica.3. Extraer del envase la aguja de doble punta. Separar uno de los capuchones que protegen laspuntas y perforar el tapón del vial del disolvente.4. Desprecintar el vial del producto liofilizado, desinfectando el tapón con una soluciónantiséptica.5. Separar el capuchón de la otra punta de la aguja.6. Invertir el vial del disolvente y perforar el vial del liofilizado, asegurándose de que seatrasvasado todo el disolvente y evitando la pérdida de vacío.7. Separar el frasco del disolvente con la aguja de doble punta. Girar suavemente el vialprocurando no producir espuma hasta la total disolución. No agitar.8. El producto debe ser administrado por vía intravenosa, antes de 3 horas después de sureconstitución.9. Sacar el filtro del blister e insertarlo en la jeringa, recargar la jeringa con aire suficientepara el volumen total de la solución. Insertar la aguja en el filtro y perforar el vial delproducto reconstituido. Inyectar el aire precargado de la jeringa, a través del filtro, paraseguidamente invertir la posición del vial y aspirar el contenido en la jeringa.10. Preparar la zona de inyección del paciente. Retirar el ensamblaje filtro-aguja e inyectar elproducto vía intravenosa utilizando una aguja estéril o el set de infusión suministrado, a unavelocidad de 3 ml/min.

Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con losrequisitos locales.

Generalmente la solución es clara o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones que presententurbidez o sedimentos.

Una vez reconstituida, la solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algúntipo de decoloración.

NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Instituto Grifols, S.A.C/ Can Guasch, 2 - Parets del Vallès08150 Barcelona - ESPAÑA

Fabricado por Instituto Grifols, S.A. bajo licencia de Bio Products Laboratory - Reino Unido

NÚMERO(S) DE REGISTRO

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2004

FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA

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