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NOVONORM 1MG 90 COMPRIMIDOS

NOVO NORDISK A/S

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoNorm 0,5 mg, comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:0,5 mg de repaglinida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

Los comprimidos de repaglinida son blancos, redondos, convexos y van marcados con el logotipo deNovo Nordisk (toro Apis).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Repaglinida está indicada en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente(DMNID)) cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio dedieta, reducción de peso y ejercicio. Repaglinida también está indicada en combinación conmetformina en pacientes diabéticos tipo 2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.

El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio para disminuir la glucosa ensangre relacionada con las comidas.

4.2 Posología y forma de administración

Repaglinida se administra preprandialmente y la dosis se ajusta individualmente para optimizar elcontrol glucémico. Aparte del autocontrol usual ejercido por el propio paciente del nivel de glucosaen sangre y/o orina, el médico deberá controlar periódicamente la glucosa en sangre del paciente paradeterminar la mínima dosis eficaz para el paciente. Además, los niveles de hemoglobina glicosiladason también útiles para controlar la respuesta del paciente al tratamiento. El control periódico esnecesario para detectar un efecto hipoglucemiante inadecuado a la dosis máxima recomendada (esdecir fallo primario) y la pérdida de un efecto hipoglucemiante adecuado después de un período inicialeficaz (es decir fallo secundario).

En pacientes diabéticos tipo 2 controlados normalmente mediante dieta, que sufren una falta transitoriade control, puede resultar suficiente administrar repaglinida en períodos cortos.Repaglinida debe tomarse antes de las comidas principales (es decir, preprandialmente).

Dosis inicialLa dosis deberá ser determinada por el médico según las necesidades del paciente.La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg. Deben pasar una o dos semanas entre las fases de ajuste dedosis (determinadas por la respuesta de la glucosa en sangre).Si los pacientes han recibido otro hipoglucemiante oral, la dosis inicial recomendada es de 1 mg.

MantenimientoLa dosis individual máxima recomendada es de 4 mg tomada con las comidas principales.La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg.

2Grupos específicos de pacientesRepaglinida se excreta principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no está afectada portrastornos renales.Solamente el 8% de una dosis de repaglinida se elimina por los riñones y el aclaramiento plasmáticototal del producto disminuye en pacientes con trastornos renales. Como los pacientes diabéticos contrastornos renales tienen una mayor sensibilidad a la insulina, se debe tener cuidado al fijar la dosis aestos pacientes.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficienciahepática. (Ver sección 4.4).

En pacientes debilitados o desnutridos, la dosis inicial y la de mantenimiento deben ser fijadas deforma moderada y se requiere un cuidadoso ajuste de la dosis para evitar reacciones hipoglucémicas.

Pacientes que reciben otros hipoglucemiantes orales (OHAs)Es posible pasar directamente a los pacientes de un tratamiento con otros hipoglucemiantes orales arepaglinida. Sin embargo, no existe una relación de dosis exacta entre repaglinida y otroshipoglucemiantes orales. La dosis inicial máxima recomendada para los pacientes que pasan arepaglinida es de 1 mg, administrada antes de las comidas principales.

Repaglinida puede administrarse en combinación con metformina, cuando con metformina sola no seconsigue un control satisfactorio de la glucosa en sangre. En tal caso, la dosis de metformina deberámantenerse y deberá administrarse repaglinida concomitantemente. La dosis inicial de repaglinida esde 0,5 mg, tomada antes de las comidas principales, con un ajuste de dosis de acuerdo con la respuestade la glucosa en sangre igual que para la monoterapia.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida a repaglinida o a cualquiera de los excipientes de NovoNorm· Diabetes tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulinodependiente: DMID), péptido C negativo· Cetoacidósis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Niños menores de 12 años· Trastornos graves de la función hepática· Uso concomitante de gemfibrozilo (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralRepaglinida sólo debe recetarse si continúa siendo difícil controlar el nivel de glucosa en sangre ypermanecen los síntomas diabéticos a pesar de los intentos de control con dieta, ejercicio físico yreducción del peso.

Repaglinida, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglucemia.

En muchos pacientes el efecto reductor de la glucosa de los hipoglucemiantes orales disminuye con eltiempo. Esto puede ser debido a una progresión de la gravedad de la diabetes o bien a una reducciónde la respuesta al producto. Este fenómeno se conoce como fallo secundario, para distinguirlo del falloprimario, en el que el medicamento no es eficaz en un paciente cuando se administra por primera vez.Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio antes de clasificar a unpaciente como fallo secundario.

Repaglinida actúa a través de una zona de unión distinta con una acción corta sobre las células . Eluso de repaglinida en caso de fallo secundario a secretagogos de insulina no se ha investigado enensayos clínicos.No se han realizado ensayos clínicos que investiguen la combinación con otros secretagogos de

3insulina y acarbosa.

No se han realizado ensayos de terapia combinada con insulina o glitazonas.

La combinación del tratamiento con metformina va asociada con un aumento del riesgo dehipoglucemia.Si un paciente estabilizado con cualquier hipoglucemiante oral se expone a una situación de estrés,p.ej. fiebre, trauma, infección o intervención quirúrgica, puede perderse el control glucémico. En talesocasiones puede resultar necesario suprimir la toma de repaglinida y administrar provisionalmenteinsulina.

El uso de repaglinida puede estar asociado con un aumento en la incidencia de sindrome coronarioagudo (por ej. infarto de miocardio). (ver secciones 4.8 y 5.1).

Uso concomitanteEl uso concomitante de trimetoprim con repaglinida se debe evitar, ya que el perfil de seguridad deesta combinación no se ha establecido a dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida y 320 mg detrimetoprim (ver sección 4.5). Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar una cuidadosamonitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica.

NovoNorm se debe utilizar con precaución durante la administración concomitante con inductores deCYP2C8 (por ej. Rifampicina y la Hierba de San Juan, Hypericum perforatum). Cuando hay un usoconcomitante de rifampicina y repaglinida, se debe ajustar la dosis de repaglinida en base a unacuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tanto al iniciarse el tratamientocon rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla de inhibición e inducción),así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dos semanas después de retirarel tratamiento con rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no está presente (versección 4.5).

Grupos específicos de pacientesNo se han realizado estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática.No se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes < 18 años o en pacientes > 75 años. Porlo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Por lo tanto el médicodebe tener en cuenta las posibles interacciones.

Los datos in vitro indican que repaglinida se metaboliza principalmente por CYP2C8, pero tambiénpor CYP3A4.Los datos clínicos en voluntarios sanos apoyan a CYP2C8 como el enzima más importante queparticipa en el metabolismo de repaglinida, con CYP3A4 jugando un papel menor, pero lacontribución relativa de CYP3A4 puede aumentar si CYP2C8 está inhibido. En consecuencia, elmetabolismo y con ello el aclaramiento de repaglinida puede estar alterado por medicamentos queinfluyen en los enzimas citocromo P-450, vía inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidadocuando ambos inhibidores de CYP2C8 y 3A4 se coadministran simultáneamente con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida:gemfibrozilo, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim u otros medicamentosantidiabéticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ßbloqueantes no selectivos, inhibidores-(ECA) enzima conversora de angiotensina, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES),octreotida, alcohol y esteroides anabolizantes.

La coadministración de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg) incrementó 8.1 veces el área bajo la curva (AUC) derepaglinida y 2,4 veces la Cmax en voluntarios sanos. La vida media se prolongó desde 1,3 a 3,7 horas,

4dando lugar a un posible aumento y una prolongación del efecto hipoglucemiante de repaglinida y laconcentración de repaglinida en plasma a las 7 horas aumentó 28,6 veces con gemfibrozilo. El usoconcomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).

La co-administración de trimetoprim (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el valor AUC de repaglinida, Cmax y t1/2 (1,6 veces,1,4 veces y 1,2 veces, respectivamente) sin efectos sobre los niveles de glucemia estadísticamentesignificativos. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis sub-terapéutica derepaglinida. Debido a que el perfil de seguridad de esta combinación todavía no se ha establecido condosis mayores que 0,25 mg para repaglinida y de 320 mg para trimetoprim, el uso concomitante detrimetoprim con repaglinida se debe evitar. Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar unacuidadosa monitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, pero también de CYP2C8, actúa tanto de inductor comode inhibidor del metabolismo de repaglinida. Siete días de pre-tratamiento con rifampicina (600 mg),seguido por la co-administración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dió lugar aun valor AUC 50% inferior (efecto combinado de inducción e inhibición). Cuando repaglinida seadministra 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó un valor AUC de repaglinidacon un 80% de reducción (efecto de inducción, solamente).El uso concomitante de rifampicina y repaglinida puede por lo tanto, necesitar el ajuste de la dosis derepaglinida, en base a una cuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tantoal iniciarse el tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla deinhibición e inducción), así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dossemanas después de retirar la rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no estápresente. No se puede excluir que otros inductores, por ej. fenitoina, carbamacepina, fenobarbital,hierba de San Juan (Hypericum perforatum), puedan tener un efecto similar.

Se ha estudiado el efecto de ketoconazol, un prototipo de inhibidores potentes y competitivos deCYP3A4, sobre la farmacocinética de repaglinida, en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg deketoconazol aumentó la repaglinida (área bajo la curva: AUC y Cmax) en 1,2 veces, con perfiles deconcentración de glucosa en sangre alteradas en menos del 8% cuando se administró de formaconcomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida).La coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, también ha sido estudiada envoluntarios sanos y aumentó el valor AUC en 1,4 veces. No se ha observado cambio significativosobre el nivel de glucosa en voluntarios sanos. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, lacoadministración de 250 mg de claritromicina, por un potente mecanismo de inhibición de CYP3A4,aumentó ligeramente (AUC) de la repaglinida en 1,4 veces y Cmax en 1,7 veces y aumentó elincremento medio del valor AUC de insulina en suero en 1,5 veces y la concentración máxima en 1,6veces. No está claro el mecanismo exacto de esta interacción.

Los agentes ß-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La coadministración de cimetidina, nifedipina , estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos lossubstratos CYP3A4, no alteraron significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

La repaglinida no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre las propiedades farmacocinéticas dedigoxina, teofilina o warfarina en estado estable, cuando se administró a pacientes voluntarios sanos.Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos compuestos para la coadministración conrepaglinida.

Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la repaglinida:anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamacepina, tiazidas, corticosteroides, danazol,hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.

Cuando estos medicamentos se administran o se retiran a un paciente que está recibiendo repaglinida,se debe vigilar estrechamente al paciente para observar posibles cambios en el control glucémico.

Cuando se utiliza repaglinida junto con otros medicamentos que se secretan principalmente por la bilisigual que la repaglinida, debe considerarse cualquier interacción potencial.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay estudios de repaglinida en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Por lo tanto, no sepuede evaluar la seguridad de repaglinida en mujeres embarazadas. Hasta la fecha, se ha visto querepaglinida no es teratogénica en estudios en animales. Se observó embriotoxicidad, desarrolloanormal de miembros en fetos y recién nacidos en ratas expuestas a dosis elevadas en el últimoperíodo del embarazo y durante la lactancia. Se detecta repaglinida en la leche de animalesexperimentales. Por este motivo, debe evitarse la toma de repaglinida durante el embarazo y no debeutilizarse en mujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe informar a los pacientes que tomen precauciones para evitar hipoglucemias mientrasconducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes cuya percepción de los síntomasde aviso de hipoglucemia es escasa o inexistente o que tienen frecuentes episodios de hipoglucemia.En estas circunstancias debe evaluarse la conveniencia de conducir.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con repaglinida y con otros hipoglucemiantes se han observado lassiguientes reacciones adversas. Las frecuencias se definen como: raras (1/10.000, 1/1.000) y muyraras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónRaras: HipoglucemiaAl igual que ocurre con otros hipoglucemiantes, se han observado reacciones hipoglucémicas tras laadministración de repaglinida. Estas reacciones suelen ser leves y se controlan fácilmente mediante laingestión de hidratos de carbono. Si son graves, requiriendo asistencia por terceros, puede sernecesaria una infusión de glucosa. Como en cualquier terapia diabética, la aparición de talesreacciones depende de factores individuales como hábitos dietéticos, dosis, ejercicio físico y estrés(ver sección 4.4). Durante la comercialización se han notificado casos de hipoglucemia en pacientestratados con repaglinida en combinación con metformina o glitazonas.

Trastornos gastrointestinalesRaras: Dolor abdominal y náuseas

Muy raras: Diarrea, vómitos y estreñimientoSe han manifestado trastornos gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos yestreñimiento en ensayos clínicos. El número y la gravedad de tales síntomas no difieren de los efectosobservados con otros secretagogos orales de insulina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaras: AlergiaPueden presentarse reacciones de hipersensibilidad cutánea como picor, erupciones cutáneas yurticaria. No hay razón para sospechar una sensibilización por reacción cruzada con sulfonilureasdebido a la diferencia de la estructura química. Pueden ocurrir muy raramente reacciones dehipersensibilidad generalizada o reacciones inmunológicas tales como vasculitis.

Trastornos ocularesMuy raras: Trastornos visualesLos cambios de los niveles de glucosa en sangre pueden producir trastornos visuales transitorios,

6especialmente al principio del tratamiento. Tales trastornos se han observado sólo en muy pocos casosdespués de iniciarse el tratamiento con repaglinida. Estos casos no dieron lugar a suprimir eltratamiento con repaglinida en ensayos clínicos.

Transtornos cardíacosRaras: enfermedad cardiovascularLa diabetes tipo 2 está asociada con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. En unestudio epidemiológico, se ha informado de una incidencia superior del síndrome coronario agudo, enel grupo tratado con repaglinida. Sin embargo, la causalidad de la relación no se ha establecido (versecciones 4.4 y 5.1).

Trastornos hepatobiliaresMuy raras: Aumento de las enzimas hepáticasEn casos aislados, se ha manifestado un aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento conrepaglinida. La mayor parte de los casos fueron leves y transitorios, y muy pocos pacientessuprimieron el tratamiento debido al aumento de enzimas hepáticas. En casos muy raros se haobservado disfunción hepática grave.

4.9 Sobredosis

Repaglinida se administró con un aumento semanal de dosis de 4 a 20 mg, cuatro veces al día, duranteun período de 6 semanas. No se presentaron problemas de seguridad. Ya que en este estudio se evitó lahipoglucemia gracias a un aumento de la ingestión de calorías, una sobredosis relativa puede producirun efecto hipoglucemiante exagerado con el desarrollo de síntomas hipoglucémicos (mareos, sudor,temblores, cefaleas, etc.). Si se presentan estos síntomas, deberán tomarse las medidas adecuadas paracorregir la hipoglucemia (hidratos de carbono por vía oral). Los casos más graves de hipoglucemia conconvulsiones, pérdida de consciencia o coma, deben tratarse con glucosa intravenosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Derivado del ácido carbamoilmetilbenzóico.Código ATC: A 10B X02.

Repaglinida es un nuevo secretagogo oral de acción corta. La repaglinida reduce inmediatamente elnivel de glucosa en sangre, estimulando la secreción de insulina del páncreas, un efecto que dependede la función de las células ß de los islotes pancreáticos.

La repaglinida cierra los canales potásicos ATP-dependientes de la membrana de las células ß, vía unaproteína diana diferente de la de otros secretagogos. Esto despolariza las células ß, produciendo unaapertura de los canales de calcio. El consiguiente aumento del flujo de calcio estimula la secreción deinsulina de las células ß.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida apareció dentro de los30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida. Esto da lugar a un efecto hipoglucemiantedurante toda la comida. El aumento del nivel de insulina no permaneció después de la comida. Losniveles plasmáticos de repaglinida disminuyeron rápidamente y se observaron bajas concentracionesplasmáticas del medicamento en pacientes con diabetes tipo 2 a las 4 horas siguientes a laadministración.En pacientes con diabetes tipo 2 se demostró una reducción dosis-dependiente de la glucosa en sangreal recibir dosis de 0,5 a 4 mg de repaglinida.Los resultados procedentes de estudios clínicos han indicado que la dosificación óptima de repaglinidase consigue en relación con las comidas principales (dosificación preprandial).Las dosis se toman generalmente en los 15 minutos previos a la comida, pero puede variarse desdeinmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida.

7Un estudio epidemiológico sugirió un aumento del riesgo de síndrome coronario agudo en pacientestratados con repaglinida cuando se comparó con pacientes tratados con sulfonilureas (ver secciones 4.4y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Repaglinida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, produciendo un aumento rápidode la concentración plasmática del medicamento. El pico plasmático se produce una hora después de laadministración. Después de alcanzar el nivel máximo, la concentración plasmática disminuyerápidamente, eliminándose la repaglinida entre las 4 - 6 horas. La vida media de eliminaciónplasmática es de aproximadamente 1 hora.La farmacocinética de repaglinida está caracterizada por una biodisponibilidad absoluta media de un63% (CV 11%), un bajo volumen de distribución, 30 L (consecuente con la distribución en el fluidointracelular) y una rápida eliminación de la sangre.En los ensayos clínicos se ha detectado una elevada variabilidad interindividual (60%) en lasconcentraciones de repaglinida en plasma.La variabilidad intraindividual es de baja a moderada (35%) y como la repaglinida debe ajustarse conrelación a la respuesta clínica, la eficacia no está afectada por la variabilidad interindividual.

La exposición a repaglinida está aumentada en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientesdiabéticos tipo 2 de edad avanzada. El valor AUC (SD) tras una dosis única de 2 mg (4 mg enpacientes con insuficiencia hepática), fue 31,4 ng/ml x hr (28,3) en voluntarios sanos, 304,9 ng/ml x hr(228,0) en pacientes con insuficiencia hepática, y 117,9 ng/ml x hr (83,8) en pacientes diabéticos tipo2 de edad avanzada.Después de un tratamiento de 5 días con repaglinida (2 mg x 3/día) en pacientes con trastorno grave dela función renal (aclaramiento de creatinina: 20-39 ml/min), los resultados mostraron un significativoaumento de la exposición (AUC) y de la vida media (t1/2), que se duplicaron en comparación consujetos cuya función renal es normal.

La repaglinida está altamente ligada a las proteínas plasmáticas de los seres humanos (superior a un98%).

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de repaglinida, cuando éstase administró 0, 15 ó 30 minutos antes de una comida o en ayunas.

La repaglinida se metaboliza casi totalmente y no se ha identificado ningún metabolito con efectohipoglucemiante clínicamente relevante.La repaglinida y sus metabolitos se excretan principalmente por medio de la bilis. Una pequeñafracción (inferior a un 8%) de la dosis administrada aparece en orina, primariamente comometabolitos. Menos de un 1% del medicamento precursor se recupera en heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacologia de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)Difosfato de calcio, anhidroAlmidón de maízAmberlita (polacrilina potásica)

8Povidona (polividona)Glicerol 85%Estearato de magnesioMegluminaPoloxamer

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El blister (aluminio/aluminio) contiene 30, 90, 120, 270 ó 360 comprimidos, respectivamente.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsværdDinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/076/004-007 y EU/1/98/076/023

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 Agosto 1998Fecha de la última renovación: 18 Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoNorm 1 mg, comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:1 mg de repaglinida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

Los comprimidos de repaglinida son amarillos, redondos, convexos y van marcados con el logotipo deNovo Nordisk (toro Apis).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Repaglinida está indicada en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente(DMNID)) cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio dedieta, reducción de peso y ejercicio. Repaglinida también está indicada en combinación conmetformina en pacientes diabéticos tipo 2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.

El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio para disminuir la glucosa ensangre relacionada con las comidas.

4.2 Posología y forma de administración

Repaglinida se administra preprandialmente y la dosis se ajusta individualmente para optimizar elcontrol glucémico. Aparte del autocontrol usual ejercido por el propio paciente del nivel de glucosa ensangre y/o orina, el médico deberá controlar periódicamente la glucosa en sangre del paciente paradeterminar la mínima dosis eficaz para el paciente. Además, los niveles de hemoglobina glicosiladason también útiles para controlar la respuesta del paciente al tratamiento. El control periódico esnecesario para detectar un efecto hipoglucemiante inadecuado a la dosis máxima recomendada (esdecir fallo primario) y la pérdida de un efecto hipoglucemiante adecuado después de un período inicialeficaz (es decir fallo secundario).

En pacientes diabéticos tipo 2 controlados normalmente mediante dieta, que sufren una falta transitoriade control, puede resultar suficiente administrar repaglinida en períodos cortos.Repaglinida debe tomarse antes de las comidas principales (es decir, preprandialmente).

Dosis inicialLa dosis deberá ser determinada por el médico según las necesidades del paciente.La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg. Deben pasar una o dos semanas entre las fases de ajuste dedosis (determinadas por la respuesta de la glucosa en sangre).Si los pacientes han recibido otro hipoglucemiante oral, la dosis inicial recomendada es de 1 mg.

MantenimientoLa dosis individual máxima recomendada es de 4 mg tomada con las comidas principales.La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg.

11Grupos específicos de pacientesRepaglinida se excreta principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no está afectada portrastornos renales.

Solamente el 8% de una dosis de repaglinida se elimina por los riñones y el aclaramiento plasmáticototal del producto disminuye en pacientes con trastornos renales. Como los pacientes diabéticos contrastornos renales tienen una mayor sensibilidad a la insulina, se debe tener cuidado al fijar la dosis aestos pacientes.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficienciahepática. (Ver sección 4.4).

En pacientes debilitados o desnutridos, la dosis inicial y la de mantenimiento deben ser fijadas deforma moderada y se requiere un cuidadoso ajuste de la dosis para evitar reacciones hipoglucémicas.

Pacientes que reciben otros hipoglucemiantes orales (OHAs)Es posible pasar directamente a los pacientes de un tratamiento con otros hipoglucemiantes orales arepaglinida. Sin embargo, no existe una relación de dosis exacta entre repaglinida y otroshipoglucemiantes orales. La dosis inicial máxima recomendada para los pacientes que pasan arepaglinida es de 1 mg, administrada antes de las comidas principales.

Repaglinida puede administrarse en combinación con metformina, cuando con metformina sola no seconsigue un control satisfactorio de la glucosa en sangre. En tal caso, la dosis de metformina deberámantenerse y deberá administrarse repaglinida concomitantemente. La dosis inicial de repaglinida esde 0,5 mg, tomada antes de las comidas principales, con un ajuste de dosis de acuerdo con la respuestade la glucosa en sangre igual que para la monoterapia.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida a repaglinida o a cualquiera de los excipientes de NovoNorm· Diabetes tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulinodependiente: DMID), péptido C negativo· Cetoacidósis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Niños menores de 12 años· Trastornos graves de la función hepática· Uso concomitante de gemfibrozilo (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralRepaglinida sólo debe recetarse si continúa siendo difícil controlar el nivel de glucosa en sangre ypermanecen los síntomas diabéticos a pesar de los intentos de control con dieta, ejercicio físico yreducción del peso.

Repaglinida, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglucemia.

En muchos pacientes el efecto reductor de la glucosa de los hipoglucemiantes orales disminuye con eltiempo. Esto puede ser debido a una progresión de la gravedad de la diabetes o bien a una reducciónde la respuesta al producto. Este fenómeno se conoce como fallo secundario, para distinguirlo del falloprimario, en el que el medicamento no es eficaz en un paciente cuando se administra por primera vez.Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio antes de clasificar a unpaciente como fallo secundario.

Repaglinida actúa a través de una zona de unión distinta con una acción corta sobre las células . Eluso de repaglinida en caso de fallo secundario a secretagogos de insulina no se ha investigado enensayos clínicos.

12No se han realizado ensayos clínicos que investiguen la combinación con otros secretagogos deinsulina y acarbosa.

No se han realizado ensayos de terapia combinada con insulina o glitazonas.

La combinación del tratamiento con metformina va asociada con un aumento del riesgo dehipoglucemia.Si un paciente estabilizado con cualquier hipoglucemiante oral se expone a una situación de estrés,p.ej. fiebre, trauma, infección o intervención quirúrgica, puede perderse el control glucémico. En talesocasiones puede resultar necesario suprimir la toma de repaglinida y administrar provisionalmenteinsulina.

El uso de repaglinida puede estar asociado con un aumento en la incidencia de sindrome coronarioagudo (por ej. infarto de miocardio). (ver secciones 4.8 y 5.1).

Uso concomitanteEl uso concomitante de trimetoprim con repaglinida se debe evitar, ya que el perfil de seguridad deesta combinación no se ha establecido a dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida y 320 mg detrimetoprim (ver sección 4.5). Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar una cuidadosamonitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica.

NovoNorm se debe utilizar con precaución durante la administración concomitante con inductores deCYP2C8 (por ej. Rifampicina y la Hierba de San Juan, Hypericum perforatum). Cuando hay un usoconcomitante de rifampicina y repaglinida, se debe ajustar la dosis de repaglinida en base a unacuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tanto al iniciarse el tratamientocon rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla de inhibición e inducción),así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dos semanas después de retirarel tratamiento con rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no está presente (versección 4.5).

Grupos específicos de pacientesNo se han realizado estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática.No se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes < 18 años o en pacientes > 75 años. Porlo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Por lo tanto el médicodebe tener en cuenta las posibles interacciones.

Los datos in vitro indican que repaglinida se metaboliza principalmente por CYP2C8, pero tambiénpor CYP3A4.Los datos clínicos en voluntarios sanos apoyan a CYP2C8 como el enzima más importante queparticipa en el metabolismo de repaglinida, con CYP3A4 jugando un papel menor, pero lacontribución relativa de CYP3A4 puede aumentar si CYP2C8 está inhibido. En consecuencia, elmetabolismo y con ello el aclaramiento de repaglinida puede estar alterado por medicamentos queinfluyen en los enzimas citocromo P-450, vía inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidadocuando ambos inhibidores de CYP2C8 y 3A4 se coadministran simultáneamente con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida:gemfibrozilo, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, otros medicamentosantidiabéticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ßbloqueantes no selectivos, inhibidores-(ECA) enzima conversora de angiotensina, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES),octreotida, alcohol y esteroides anabolizantes.

La coadministración de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg), incrementó 8.1 veces el área bajo la curva (AUC) de

13repaglinida y 2,4 veces la Cmax en voluntarios sanos. La vida media se prolongó desde 1,3 a 3,7 horas,dando lugar a un posible aumento y una prolongación del efecto hipoglucemiante de repaglinida y laconcentración de repaglinida en plasma a las 7 horas aumentó 28,6 veces con gemfibrozilo. El usoconcomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).

La co-administración de trimetoprim (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el valor AUC de repaglinida, Cmax y t1/2 (1,6 veces,1,4 veces y 1,2 veces, respectivamente) sin efectos sobre los niveles de glucemia estadísticamentesignificativos. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis sub-terapéutica derepaglinida. Debido a que el perfil de seguridad de esta combinación todavía no se ha establecido condosis mayores que 0,25 mg para repaglinida y de 320 mg para trimetoprim, el uso concomitante detrimetoprim con repaglinida se debe evitar. Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar unacuidadosa monitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, pero también de CYP2C8, actúa tanto de inductor comode inhibidor del metabolismo de repaglinida. Siete días de pre-tratamiento con rifampicina (600 mg),seguido por la co-administración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dió lugar aun valor AUC 50% inferior (efecto combinado de inducción e inhibición). Cuando repaglinida seadministra 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó un valor AUC de repaglinidacon un 80% de reducción (efecto de inducción, solamente).El uso concomitante de rifampicina y repaglinida puede por lo tanto, necesitar el ajuste de la dosis derepaglinida, en base a una cuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tantoal iniciarse el tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla deinhibición e inducción), así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dossemanas después de retirar la rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no estápresente. No se puede excluir que otros inductores, por ej. fenitoina, carbamacepina, fenobarbital,hierba de San Juan (Hypericum perforatum), puedan tener un efecto similar.

Se ha estudiado el efecto de ketoconazol, un prototipo de inhibidores potentes y competitivos deCYP3A4, sobre la farmacocinética de repaglinida, en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg deketoconazol aumentó la repaglinida (área bajo la curva: AUC y Cmax) en 1,2 veces, con perfiles deconcentración de glucosa en sangre alteradas en menos del 8% cuando se administró de formaconcomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida).La coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, también ha sido estudiada envoluntarios sanos y aumentó el valor AUC en 1,4 veces. No se ha observado cambio significativosobre el nivel de glucosa en voluntarios sanos. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, lacoadministración de 250 mg de claritromicina, por un potente mecanismo de inhibición de CYP3A4,aumentó ligeramente (AUC) de la repaglinida en 1,4 veces y Cmax en 1,7 veces y aumentó elincremento medio de valor AUC de insulina en suero en 1,5 veces y la concentración máxima en 1,6veces. No está claro el mecanismo exacto de esta interacción.

Los agentes ß-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La coadministración de cimetidina, nifedipina, estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos lossubstratos CYP3A4, no alteraron significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

La repaglinida no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre las propiedades farmacocinéticas dedigoxina, teofilina o warfarina en estado estable, cuando se administró a pacientes voluntarios sanos.Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos compuestos para la coadministración conrepaglinida.

Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la repaglinida:anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamacepina, tiazidas, corticosteroides, danazol,hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.

Cuando estos medicamentos se administran o se retiran a un paciente que está recibiendo repaglinida,se debe vigilar estrechamente al paciente para observar posibles cambios en el control glucémico.

14Cuando se utiliza repaglinida junto con otros medicamentos que se secretan principalmente por la bilisigual que la repaglinida, debe considerarse cualquier interacción potencial.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay estudios de repaglinida en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Por lo tanto, no sepuede evaluar la seguridad de repaglinida en mujeres embarazadas. Hasta la fecha, se ha visto querepaglinida no es teratogénica en estudios en animales. Se observó embriotoxicidad, desarrolloanormal de miembros en fetos y recién nacidos en ratas expuestas a dosis elevadas en el últimoperíodo del embarazo y durante la lactancia. Se detecta repaglinida en la leche de animalesexperimentales. Por este motivo, debe evitarse la toma de repaglinida durante el embarazo y no debeutilizarse en mujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe informar a los pacientes que tomen precauciones para evitar hipoglucemias mientrasconducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes cuya percepción de los síntomasde aviso de hipoglucemia es escasa o inexistente o que tienen frecuentes episodios de hipoglucemia.En estas circunstancias debe evaluarse la conveniencia de conducir.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con repaglinida y con otros hipoglucemiantes se han observado lassiguientes reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: raras (1/10.000, 1/1.000) y muyraras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónRaras: HipoglucemiaAl igual que ocurre con otros hipoglucemiantes, se han observado reacciones hipoglucémicas tras laadministración de repaglinida. Estas reacciones suelen ser leves y se controlan fácilmente mediante laingestión de hidratos de carbono. Si son graves, requiriendo asistencia por terceros, puede sernecesaria una infusión de glucosa. Como en cualquier terapia diabética, la aparición de talesreacciones depende de factores individuales como hábitos dietéticos, dosis, ejercicio físico y estrés(ver sección 4.4). Durante la comercialización se han notificado casos de hipoglucemia en pacientestratados concomitantemente con repaglinida en combinación con metformina o glitazonas.

Trastornos gastrointestinalesRaras: Dolor abdominal y náuseas

Muy raras: Diarrea, vómitos y estreñimientoSe han manifestado trastornos gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos yestreñimiento en ensayos clínicos. El número y la gravedad de tales síntomas no difieren de los efectosobservados con otros secretagogos orales de insulina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaras: AlergiaPueden presentarse reacciones de hipersensibilidad cutánea como picor, erupciones cutáneas yurticaria. No hay razón para sospechar una sensibilización por reacción cruzada con sulfonilureasdebido a la diferencia de la estructura química. Pueden ocurrir muy raramente reacciones dehipersensibilidad generalizada o reacciones inmunológicas tales como vasculitis.

Trastornos ocularesMuy raras: Trastornos visuales

15Los cambios de los niveles de glucosa en sangre pueden producir trastornos visuales transitorios,especialmente al principio del tratamiento. Tales trastornos se han observado sólo en muy pocos casosdespués de iniciarse el tratamiento con repaglinida. Estos casos no dieron lugar a suprimir eltratamiento con repaglinida en ensayos clínicos.

Transtornos cardíacosRaras: enfermedad cardiovascularLa diabetes tipo 2 está asociada con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. En unestudio epidemiológico, se ha informado de una incidencia superior del síndrome coronario agudo, enel grupo tratado con repaglinida. Sin embargo, la causalidad de la relación no se ha establecido (versecciones 4.4 y 5.1).

Trastornos hepatobiliaresMuy raras: Aumento de las enzimas hepáticasEn casos aislados, se ha manifestado un aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento conrepaglinida. La mayor parte de los casos fueron leves y transitorios, y muy pocos pacientessuprimieron el tratamiento debido al aumento de enzimas hepáticas. En casos muy raros se haobservado disfunción hepática grave.

4.9 Sobredosis

Repaglinida se administró con un aumento semanal de dosis de 4 a 20 mg, cuatro veces al día, duranteun período de 6 semanas. No se presentaron problemas de seguridad. Ya que en este estudio se evitó lahipoglucemia gracias a un aumento de la ingestión de calorías, una sobredosis relativa puede producirun efecto hipoglucemiante exagerado con el desarrollo de síntomas hipoglucémicos (mareos, sudor,temblores, cefaleas, etc.). Si se presentan estos síntomas, deberán tomarse las medidas adecuadas paracorregir la hipoglucemia (hidratos de carbono por vía oral). Los casos más graves de hipoglucemia conconvulsiones, pérdida de consciencia o coma, deben tratarse con glucosa intravenosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Derivado del ácido carbamoilmetilbenzóico.Código ATC: A 10B X02

Repaglinida es un nuevo secretagogo oral de acción corta. La repaglinida reduce inmediatamente elnivel de glucosa en sangre, estimulando la secreción de insulina del páncreas, un efecto que dependede la función de las células ß de los islotes pancreáticos.

La repaglinida cierra los canales potásicos ATP-dependientes de la membrana de las células ß, vía unaproteína diana diferente de la de otros secretagogos. Esto despolariza las células ß, produciendo unaapertura de los canales de calcio. El consiguiente aumento del flujo de calcio estimula la secreción deinsulina de las células ß.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida apareció dentro de los30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida. Esto da lugar a un efecto hipoglucemiantedurante toda la comida. El aumento del nivel de insulina no permaneció después de la comida. Losniveles plasmáticos de repaglinida disminuyeron rápidamente y se observaron bajas concentracionesplasmáticas del medicamento en pacientes con diabetes tipo 2 a las 4 horas siguientes a laadministración.En pacientes con diabetes tipo 2 se demostró una reducción dosis-dependiente de la glucosa en sangreal recibir dosis de 0,5 a 4 mg de repaglinida.Los resultados procedentes de estudios clínicos han indicado que la dosificación óptima de repaglinidase consigue en relación con las comidas principales (dosificación preprandial).Las dosis se toman generalmente en los 15 minutos previos a la comida, pero puede variarse desde

16inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida.

Un estudio epidemiológico sugirió un aumento del riesgo de síndrome coronario agudo en pacientestratados con repaglinida cuando se comparó con pacientes tratados son sulfonilureas (ver secciones 4.4y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Repaglinida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, produciendo un aumento rápidode la concentración plasmática del medicamento. El pico plasmático se produce una hora después de laadministración. Después de alcanzar el nivel máximo, la concentración plasmática disminuyerápidamente, eliminándose la repaglinida entre las 4 - 6 horas. La vida media de eliminaciónplasmática es de aproximadamente 1 hora.La farmacocinética de repaglinida está caracterizada por una biodisponibilidad absoluta media de un63% (CV 11%), un bajo volumen de distribución, 30 L (consecuente con la distribución en el fluidointracelular) y una rápida eliminación de la sangre.En los ensayos clínicos se ha detectado una elevada variabilidad interindividual (60%) en lasconcentraciones de repaglinida en plasma. La variabilidad intraindividual es de baja a moderada (35%)y como la repaglinida debe ajustarse con relación a la respuesta clínica, la eficacia no está afectada porla variabilidad interindividual.

La exposición a repaglinida está aumentada en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientesdiabéticos tipo 2 de edad avanzada. El valor AUC (SD) tras una dosis única de 2 mg (4 mg enpacientes con insuficiencia hepática), fue 31,4 ng/ml x hr (28,3) en voluntarios sanos, 304,9 ng/ml x hr(228,0) en pacientes con insuficiencia hepática, y 117,9 ng/ml x hr (83,8) en pacientes diabéticos tipo2 de edad avanzada.Después de un tratamiento de 5 días con repaglinida (2 mg x 3/día) en pacientes con trastorno grave dela función renal (aclaramiento de creatinina: 20-39 ml/min), los resultados mostraron un significativoaumento de la exposición (AUC) y de la vida media (t1/2), que se duplicaron en comparación consujetos cuya función renal es normal.

La repaglinida está altamente ligada a las proteínas plasmáticas de los seres humanos (superior a un98%).

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de repaglinida, cuando éstase administró 0, 15 ó 30 minutos antes de una comida o en ayunas.

La repaglinida se metaboliza casi totalmente y no se ha identificado ningún metabolito con efectohipoglucemiante clínicamente relevante.La repaglinida y sus metabolitos se excretan principalmente por medio de la bilis. Una pequeñafracción (inferior a un 8%) de la dosis administrada aparece en orina, primariamente comometabolitos. Menos de un 1% del medicamento precursor se recupera en heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacologia de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)Difosfato de calcio, anhidroAlmidón de maíz

17Amberlita (polacrilina potásica)Povidona (polividona)Glicerol 85%Estearato de magnesioMegluminaPoloxamerOxido de hierro, amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El blister (aluminio/aluminio) contiene 30, 90, 120, 270 ó 360 comprimidos, respectivamente.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsværdDinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/076/011-014 y EU/1/98/076/024

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 Agosto 1998Fecha de la última renovación: 18 Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoNorm 2 mg, comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:2 mg de repaglinida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

Los comprimidos de repaglinida son de color melocotón, redondos, convexos y van marcados con ellogotipo de Novo Nordisk (toro Apis).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Repaglinida está indicada en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente(DMNID)) cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio dedieta, reducción de peso y ejercicio. Repaglinida también está indicada en combinación conmetformina en pacientes diabéticos tipo 2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.

El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio para disminuir la glucosa ensangre relacionada con las comidas.

4.2 Posología y forma de administración

Repaglinida se administra preprandialmente y la dosis se ajusta individualmente para optimizar elcontrol glucémico. Aparte del autocontrol usual ejercido por el propio paciente del nivel de glucosa ensangre y/o orina, el médico deberá controlar periódicamente la glucosa en sangre del paciente paradeterminar la mínima dosis eficaz para el paciente. Además, los niveles de hemoglobina glicosiladason también útiles para controlar la respuesta del paciente al tratamiento. El control periódico esnecesario para detectar un efecto hipoglucemiante inadecuado a la dosis máxima recomendada (esdecir fallo primario) y la pérdida de un efecto hipoglucemiante adecuado después de un período inicialeficaz (es decir fallo secundario).

En pacientes diabéticos tipo 2 controlados normalmente mediante dieta, que sufren una falta transitoriade control, puede resultar suficiente administrar repaglinida en períodos cortos.Repaglinida debe tomarse antes de las comidas principales (es decir, preprandialmente).

Dosis inicialLa dosis deberá ser determinada por el médico según las necesidades del paciente.La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg. Deben pasar una o dos semanas entre las fases de ajuste dedosis (determinadas por la respuesta de la glucosa en sangre).Si los pacientes han recibido otro hipoglucemiante oral, la dosis inicial recomendada es de 1 mg.

MantenimientoLa dosis individual máxima recomendada es de 4 mg tomada con las comidas principales.La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg.

20Grupos específicos de pacientesRepaglinida se excreta principalmente por la bilis y por lo tanto, la excreción no está afectada portrastornos renales.

Solamente el 8% de una dosis de repaglinida se elimina por los riñones y el aclaramiento plasmáticototal del producto disminuye en pacientes con trastornos renales. Como los pacientes diabéticos contrastornos renales tienen una mayor sensibilidad a la insulina, se debe tener cuidado al fijar la dosis aestos pacientes.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficienciahepática. (Ver sección 4.4).

En pacientes debilitados o desnutridos, la dosis inicial y la de mantenimiento deben ser fijadas deforma moderada y se requiere un cuidadoso ajuste de la dosis para evitar reacciones hipoglucémicas.

Pacientes que reciben otros hipoglucemiantes orales (OHAs)Es posible pasar directamente a los pacientes de un tratamiento con otros hipoglucemiantes orales arepaglinida. Sin embargo, no existe una relación de dosis exacta entre repaglinida y otroshipoglucemiantes orales. La dosis inicial máxima recomendada para los pacientes que pasan arepaglinida es de 1 mg, administrada antes de las comidas principales.

Repaglinida puede administrarse en combinación con metformina, cuando con metformina sola no seconsigue un control satisfactorio de la glucosa en sangre. En tal caso, la dosis de metformina deberámantenerse y deberá administrarse repaglinida concomitantemente. La dosis inicial de repaglinida esde 0,5 mg, tomada antes de las comidas principales, con un ajuste de dosis de acuerdo con la respuestade la glucosa en sangre igual que para la monoterapia.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida a repaglinida o a cualquiera de los excipientes de NovoNorm· Diabetes tipo I (Diabetes Mellitus Insulinodependiente: DMID), péptido C negativo· Cetoacidósis diabética, con o sin coma· Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)· Niños menores de 12 años· Trastornos graves de la función hepática· Uso concomitante de gemfibrozilo (ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralRepaglinida sólo debe recetarse si continúa siendo difícil controlar el nivel de glucosa en sangre ypermanecen los síntomas diabéticos a pesar de los intentos de control con dieta, ejercicio físico yreducción del peso.

Repaglinida, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglucemia.

En muchos pacientes el efecto reductor de la glucosa de los hipoglucemiantes orales disminuye con eltiempo. Esto puede ser debido a una progresión de la gravedad de la diabetes o bien a una reducciónde la respuesta al producto. Este fenómeno se conoce como fallo secundario, para distinguirlo del falloprimario, en el que el medicamento no es eficaz en un paciente cuando se administra por primera vez.Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio antes de clasificar a unpaciente como fallo secundario.

Repaglinida actúa a través de una zona de unión distinta con una acción corta sobre las células . Eluso de repaglinida en caso de fallo secundario a secretagogos de insulina no se ha investigado enensayos clínicos.

21No se han realizado ensayos clínicos que investiguen la combinación con otros secretagogos deinsulina y acarbosa.

No se han realizado ensayos de terapia combinada con insulina o glitazonas.

La combinación del tratamiento con metformina va asociada con un aumento del riesgo dehipoglucemia.Si un paciente estabilizado con cualquier hipoglucemiante oral se expone a una situación de estrés,p.ej. fiebre, trauma, infección o intervención quirúrgica, puede perderse el control glucémico. En talesocasiones puede resultar necesario suprimir la toma de repaglinida y administrar provisionalmenteinsulina.

El uso de repaglinida puede estar asociado con un aumento en la incidencia de sindrome coronarioagudo (por ej. infarto de miocardio). (ver secciones 4.8 y 5.1).

Uso concomitanteEl uso concomitante de trimetoprim con repaglinida se debe evitar, ya que el perfil de seguridad deesta combinación no se ha establecido a dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida y 320 mg detrimetoprim (ver sección 4.5). Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar una cuidadosamonitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica.

NovoNorm se debe utilizar con precaución durante la administración concomitante con inductores deCYP2C8 (por ej. Rifampicina y la Hierba de San Juan, Hypericum perforatum). Cuando hay un usoconcomitante de rifampicina y repaglinida, se debe ajustar la dosis de repaglinida en base a unacuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tanto al iniciarse el tratamientocon rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla de inhibición e inducción),así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dos semanas después de retirarel tratamiento con rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no está presente (versección 4.5).

Grupos específicos de pacientesNo se han realizado estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática.No se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes < 18 años o en pacientes > 75 años. Porlo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Por lo tanto el médicodebe tener en cuenta las posibles interacciones.

Los datos in vitro indican que repaglinida se metaboliza principalmente por CYP2C8, pero tambiénpor CYP3A4.Los datos clínicos en voluntarios sanos apoyan a CYP2C8 como el enzima más importante queparticipa en el metabolismo de repaglinida, con CYP3A4 jugando un papel menor, pero lacontribución relativa de CYP3A4 puede aumentar si CYP2C8 está inhibido. En consecuencia, elmetabolismo y con ello el aclaramiento de repaglinida puede estar alterado por medicamentos queinfluyen en los enzimas citocromo P-450, vía inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidadocuando ambos inhibidores de CYP2C8 y 3A4 se co-administran simultáneamente con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida:gemfibrozilo, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, otros medicamentosantidiabéticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ßbloqueantes no selectivos, inhibidores-(ECA) enzima conversora de angiotensina, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES),octreotida, alcohol y esteroides anabolizantes.

La coadministración de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg) incrementó 8.1 veces el área bajo la curva (AUC) de

22repaglinida y 2,4 veces la Cmax en voluntarios sanos. La vida media se prolongó desde 1,3 a 3,7 horas,dando lugar a un posible aumento y una prolongación del efecto hipoglucemiante de repaglinida y laconcentración de repaglinida en plasma a las 7 horas aumentó 28,6 veces con gemfibrozilo. El usoconcomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).

La co-administración de trimetoprim (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP2C8 yrepaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el valor AUC de repaglinida, Cmax y t1/2 (1,6 veces,1,4 veces y 1,2 veces, respectivamente) sin efectos sobre los niveles de glucemia estadísticamentesignificativos. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis sub-terapéutica derepaglinida. Debido a que el perfil de seguridad de esta combinación todavía no se ha establecido condosis mayores que 0,25 mg para repaglinida y de 320 mg para trimetoprim, el uso concomitante detrimetoprim con repaglinida se debe evitar. Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar unacuidadosa monitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, pero también de CYP2C8, actúa tanto de inductor comode inhibidor del metabolismo de repaglinida. Siete días de pre-tratamiento con rifampicina (600 mg),seguido por la co-administración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dio lugar aun valor AUC 50% inferior (efecto combinado de inducción e inhibición). Cuando repaglinida seadministra 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó un valor AUC de repaglinidacon un 80% de reducción (efecto de inducción, solamente).El uso concomitante de rifampicina y repaglinida puede por lo tanto, necesitar el ajuste de la dosis derepaglinida, en base a una cuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tantoal iniciarse el tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla deinhibición e inducción), así como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dossemanas después de retirar la rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no estápresente. No se puede excluir que otros inductores, por ej. fenitoina, carbamacepina, fenobarbital,hierba de San Juan (Hypericum perforatum), puedan tener un efecto similar.

Se ha estudiado el efecto de ketoconazol, un prototipo de inhibidores potentes y competitivos deCYP3A4, sobre la farmacocinética de repaglinida, en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg deketoconazol aumentó la repaglinida (área bajo la curva: AUC y Cmax) en 1,2 veces, con perfiles deconcentración de glucosa en sangre alteradas en menos del 8% cuando se administró de formaconcomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida).La coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, también ha sido estudiada envoluntarios sanos y aumentó el valor AUC en 1,4 veces. No se ha observado cambio significativosobre el nivel de glucosa en voluntarios sanos. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, lacoadministración de 250 mg de claritromicina, por un potente mecanismo de inhibición de CYP3A4,aumentó ligeramente (AUC) de la repaglinida en 1,4 veces y Cmax en 1,7 veces y aumentó elincremento medio del valor AUC de insulina en suero en 1,5 veces y la concentración máxima en 1,6veces. No está claro el mecanismo exacto de esta interacción.

Los agentes ß-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La coadministración de cimetidina, nifedipina, estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos losSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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