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OLANZAPINA ABAX 7,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 56 comprimidos

LABORATORIOS LESVI, S.L.

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OLANZAPINA ABAX 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFGOLANZAPINA ABAX 5 mg comprimidos recubiertos con película EFGOLANZAPINA ABAX 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFGOLANZAPINA ABAX 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

OLANZAPINA ABAX 2,5 mg comprimidos recubiertos con película:Cada comprimido recubierto contiene 2,5 mg de olanzapina.Excipiente:Lactosa monohidrato 60,39 mg

OLANZAPINA ABAX 5 mg comprimidos recubiertos con película:Cada comprimido recubierto contiene 5 mg de olanzapina.Excipiente:Lactosa monohidrato 120,77 mg

OLANZAPINA ABAX 7,5 mg comprimidos recubiertos con película:Cada comprimido recubierto contiene 7,5 mg de olanzapina.Excipiente:Lactosa monohidrato 181,16 mg

OLANZAPINA ABAX 10 mg comprimidos recubiertos con película:Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de olanzapina.Excipiente:Lactosa monohidrato 241,54 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

OLANZAPINA ABAX 2,5 mg: comprimidos redondos, de color blanco.OLANZAPINA ABAX 5 mg: comprimidos redondos, de color blanco, con lainscripción "5" en una cara.OLANZAPINA ABAX 7,5 mg: comprimidos redondos, de color blanco, con lainscripción "7,5" en una caraOLANZAPINA ABAX 10 mg: comprimidos redondos, de color blanco, con lainscripción "10" en una cara.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia decontinuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial.

La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o grave.

La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastornobipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia ode 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento delepisodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de lasrecaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuarcon el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con unaterapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterioclínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención derecaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico delpaciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a unadosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo,desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menoresde 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentosno afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a lahora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y sujetos menores de 18 años.

Ancianos: Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe serconsiderada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (vertambién sección 4.4).

Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse lautilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos deinsuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis decomienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución.

Sexo: Generalmente, en las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel dedosificación en comparación con los hombres.

Fumadores: Generalmente, en los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial niel nivel de dosificación en comparación con los fumadores.

Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento delmetabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debeconsiderar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado,debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

(Ver también las secciones 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la olanzapina o a alguno de los excipientes.Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En muy raras ocasiones se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición oexacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algúndesenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo quepuede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiadoespecialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollardiabetes mellitus.

Se han notificado, muy escasamente (<1/10.000), síntomas agudos tales como sudoración,insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento conolanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirarel tratamiento con olanzapina.

Enfermedades concomitantes: aunque la olanzapina ha mostrado una actividadanticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una bajaincidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínicacon olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomiendaprecaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleoparalítico y enfermedades relacionadas.

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida poragonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En losensayos clínicos, se ha notificado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana yalucinaciones, muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver tambiénsección 4.8 Reacciones adversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en eltratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previaestabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonistadopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lolargo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró elaumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos delcomportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupoparticular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidentecerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas deduración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornosdel comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia demuerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratadoscon placebo ( 3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvoasociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración deltratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientesa un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación,malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sinaspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muertefue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados conplacebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversoscerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlacemortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero deacontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados conplacebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina yplacebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso,tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y lademencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición deacontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento conolanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir alos pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a lospacientes durante este periodo.

Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de lastransaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se debentomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos ysíntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con unareserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados conmedicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerarla reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALTy/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico omixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Como con otros neurolépticos, se deben tomar precauciones en pacientes con recuentosbajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento conmedicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con unhistorial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes condepresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia oquimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedadmieloproliferativa. Se han notificado frecuentemente casos de neutropenia tras el usoconcomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8).

Existen pocos datos referentes al uso conjunto con litio o valproato (ver sección 5.1). Nohay datos disponibles referentes al uso de olanzapina y carbamazepina como terapiaconjunta, sin embargo se ha realizado un estudio farmacocinético (ver sección 4.5).

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgovital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogidocasos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestacionesclínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia ysignos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterialirregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signosadicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa , mioglobinuria(rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomasindicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicasadicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, inclusola olanzapina.

La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes deconvulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se hadescrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando seles trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes deconvulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía: en estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapinase asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesiarelacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con laexposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardíaen un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o lasuspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o inclusoaparecer después de la terminación del tratamiento.

Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomiendaprudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol.Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puedeantagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observóhipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomiendamedir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc(corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] 500 milisegundos [msec] encualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal deQTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (1/1.000, <1/100) en pacientes tratados conolanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en loreferente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, sedeben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que sesabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, enpacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva,hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

Muy raramente (<1/10.000), se ha notificado una asociación temporal del tratamiento conolanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entreel tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo,ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridosde tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgoasociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Lactosa: los comprimidos de Olanzapina Abax contienen lactosa. Los pacientes conintolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas deabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que puedenproducir depresión del sistema nervioso central.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizadapor el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir estaisoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamazepina pueden inducir el metabolismo dela olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina.Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento deolanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda lamonitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina.(Ver sección 4.2).

Inhibición del CYP1A2: Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, hademostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incrementomedio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración defluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. Elincremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108%respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientesen tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales comociprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia untratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de laolanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o despuésde la olanzapina.

No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina confluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) ocimetidina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puedeantagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6,2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como seha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismode los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizadosmayoritariamente por el CYP2D6 ), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) odiazepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio obiperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó lanecesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina comotratamiento concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se deberecomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas opiensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquiermanera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en elembarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía,letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante eltercer trimestre.

Lactancia:En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la lechematerna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8%de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna alas madres tratadas con olanzapina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puestoque olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidossobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas muy frecuentes (1/10) asociadas al uso de olanzapina enensayos clínicos fueron somnolencia y aumento de peso.

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, eltratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes yreacciones adversas cerebrovasculares comparados con placebo (ver también la sección4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes (1/10) asociadas con el uso de olanzapinaen este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaronfrecuentemente (1/100, <1/10) neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo,eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos(agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha notificado unempeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente,y con mayor frecuencia que con placebo.

En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada devalproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4.1%; los nivelesplasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. Laolanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados(>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Lostrastornos del lenguaje también fueron notificados frecuentemente (1/100, <1/10).Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato ocurrió unincremento 7% del peso corporal en el 17,4% de los pacientes, desde el momento basal,durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapinadurante un largo periodo de tiempo (más de 12 meses) para la prevención de las recaídasen pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de 7% del peso, desde elvalor basal, en el 39,9% de los pacientes.

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientosadversosnotificados y a las pruebas complementarias de los ensayos clínicos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes (1/100, <1/10): eosinofiliaTrastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy frecuentes (1/10): aumento de pesoFrecuentes (1/100, <1/10): aumento del apetito, niveles de glucosa elevados (ver nota 1),niveles de triglicéridos elevados.Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes (1/10): somnolenciaFrecuentes (1/100, <1/10): discinesia, acatisia, parkinsonismo, disquinesia. (Ver tambiénnota 2 a continuación).Trastornos cardiacosPoco frecuentes (1/1.000, <1/100): bradicardia con o sin hipotensión o síncope,prolongación del intervalo QT (ver también sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).Trastornos vascularesFrecuentes (1/100, <1/10): hipotensión ortostática.Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (1/100, <1/10): efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendoestreñimiento y sequedad de boca.Trastornos hepatobiliaresFrecuentes (1/100, <1/10): aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasashepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver también la sección4.4.).Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes (1/1.000, <1/100): reacciones de fotosensibilidad.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes (1/100, <1/10): astenia, edema.Pruebas complementariasMuy frecuentes (1/10): aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, muy raramenteasociados a manifestaciones clínicas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y aumento deltamaño de las mamas).En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a sus intervalos normales sin que fuesenecesario suspender el tratamiento.Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): niveles elevados de creatinfosfoquinasa.

1 En ensayos clínicos con olanzapina en más de 5.000 pacientes sin ayunar quepresentaban niveles basales de glucosa en sangre 7,8 mmol/l, la incidencia de niveles deglucosa en sangre 11 mmol/l (indicadores de diabetes) fue del 1,0% en comparacióncon el 0,9% observado con placebo. La incidencia de niveles de glucosa en sangre 8.9mmol/l pero 11 mmol/l (indicadores de hiperglucemia) fue del 2,0%, en comparacióncon el 1,6% observada con placebo. Se ha notificado hiperglucemia como unacontecimiento espontáneo en muy escasas ocasiones (<0,01%).

2 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados conolanzapina fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa dela de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia deparkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes dehaloperidol. No se dispone de información detallada de antecedentes individuales sobrealteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías. En la actualidad nose puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/uotros síndromes extrapiramidales tardíos.

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a las comunicacionesespontáneas después de la comercialización.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoRaras (1/10.000, <1/1.000): leucopeniaMuy raras (<1/10.000): trombocitopenia, neutropenia.Trastornos del sistema inmunológicoMuy raras (<1/10.000): reacción alérgica (e.j. reacción anafilactiode, angioedema, prurito ourticaria.)Trastornos del metabolismo y de la nutriciónMuy raras (<1/10.000): en muy raras ocasiones se ha notificado espontáneamentehiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada acetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal (ver también nota 1 antes mencionada ysección 4.4.). Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipotermia.Trastornos del sistema nerviosoRaras (1/10.000, <1/1.000): se ha informado de la aparición de convulsiones en pacientestratados con olanzapina en raras ocasiones. En la mayoría de estos casos existíanantecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.Muy raras (<1/10.000): se han recogido casos, identificados como Síndrome NeurolépticoMaligno (SNM), en asociación con olanzapina (ver también sección 4.4). Se han notificado,muy escasamente, parkinsonismo, distonía y discinesia tardía.Se han notificado, muy escasamente, síntomas agudos tales como sudoración, insomnio,temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapinarepentinamente.Trastornos cardíacosMuy raras (<1/10.000): prolongación del intervalo QTc, taquicardia ventricular/fibrilación ymuerte súbita (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).Trastornos vascularesMuy raras (<1/10.000): tromboembolismo (incluyendo embolismo pulmonar y trombosisvenosa profunda).Trastornos gastrointestinalesMuy raras (<1/10.000): pancreatitis.Trastornos hepatobiliaresRaras (1/10.000, <1/1.000): hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto).Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy raras (<1/10.000): rabdomiolisisTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoRaras (1/10.000, <1/1.000): rashTrastornos renales y urinariosMuy raras (<1/10.000): dificultad para iniciar la micción.Trastornos del aparato reproductor y de la mamaMuy raras (<1/10.000): priapismoPruebas complementariasAumento de las transaminasas.Muy raras (<1/10.000): aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina total.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) seencuentran: taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidalesdiversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium,convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria,aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos desobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han notificado casos mortales en sobredosisagudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han notificadocasos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg.

Tratamiento de la sobredosis

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de laemesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar(por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administraciónconcomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a60 %.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según lasituación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además desoporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otrosagentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación betapodría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascularpara detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrechasupervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC: N05A H03.

La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que hademostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores.

En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) porlos receptores de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 ; receptores de dopamina D1, D2, D3,D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores 1 adrenérgicos yreceptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animalesindicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil deunión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre losreceptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad envivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos demostraronque la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicasmesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9)relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitacióncondicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las queproducen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Alcontrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test"ansiolítico".

En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) envoluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayorque la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT enpacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentabanuna ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta aalgunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta aclozapina.

Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tantoen síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo yen 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientesesquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos.

En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastornoesquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentesgrados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala deMontgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundarioprospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dichaescala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía aolanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora dereducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodiomaníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados deeficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisiónde los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamientode combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dossemanas, la adición de 10 mg de olanzapina ( tratamiento en combinación con litio ovalproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas demanía que litio o valproato en monoterapia.

En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes conepisodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueronaleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridadestadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de larecaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventajaestadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodiomaníaco como a la recaída al episodio depresivo.

MINISTERIOEn un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientescon episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina ylitio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina nofue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída(olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055).

En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses deduración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina yestabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de largaduración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superiorestadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico deretraso de la recaída en el trastorno bipolar.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentraciónplasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modificacon la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con laadministración intravenosa.

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación yoxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa labarrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen ala síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo. Ambos mostraron unaactividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios enanimales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitorolanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminaciónmedia de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos másjóvenes la media de la semivida de eliminación estaba prolongada (51,8 frente a 33,8horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidadfarmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rangode los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la media de la semivida deeliminación estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y elaclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg)presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres(n=869).

En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparadoscon pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la media de la semivida deeliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Unestudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de laolanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la semivida de eliminación(39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanosno fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente).

MINISTERIOEn sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estabaprolongada la media de la semivida de eliminación (38,6 frente a 30,4 horas) y reducidoel aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora).

El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetosjóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores.Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y lasemivida de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre losdiferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontrarondiferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Laolanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la 1-glucoproteína ácida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)

Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestosneurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivacióny reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única dehasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación,ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En losmonos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y lasdosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad de las dosis múltiples

Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 añoen ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectosanticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animalesdesarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetrosdel crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento dela prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero ylos cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.

Toxicidad hematológica: en todas las especies se observaron cambios en los parámetroshematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes enratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo,no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (laexposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombreque reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectosadversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó laconducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata sealteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetrosde la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos).La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollofetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.

MutagenicidadLa olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénicaen una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacterianay ensayos in vitro e in vivo con mamíferos.

CarcinogénesisOlanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas yratones.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaHidroxipropil celulosa de baja sustituciónCrospovidonaSílice coloidal anhidraEstearato de magnesio

Recubrimiento:Alcohol polivinílicoDióxido de titanioTalcoLecitinaGoma xantán

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

MINISTERIOBlister de aluminio / aluminio.

OLANZAPINA ABAX 2,5 mg: envases conteniendo 28 comprimidos.OLANZAPINA ABAX 5 mg: envases conteniendo 28 comprimidos.OLANZAPINA ABAX 7,5 mg: envases conteniendo 56 comprimidos.OLANZAPINA ABAX 10 mg: envases conteniendo 28 ó 56 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estadoen contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Lesvi, S.L.Avda. Barcelona, 6908970 Sant Joan Despí (Barcelona)

8 NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

OLANZAPINA ABAX 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFGNº Registro:OLANZAPINA ABAX 5 mg comprimidos recubiertos con película EFGNº Registro:OLANZAPINA ABAX 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFGNº Registro:OLANZAPINA ABAX 10 mg comprimidos recubiertos con película EFGNº Registro:

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Abril de 2007

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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