PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ONSENAL 400MG 60 CAPSULAS

PFIZER LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Onsenal 200 mg, cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib.

Excipientes: 49,8 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.Cápsulas opacas, de color blanco, con dos bandas doradas, marcadas con 7767 y 200.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Onsenal está indicado para reducir el número de pólipos adenomatosos intestinales en la poliposisadenomatosa familiar (PAF), como adyuvante a la cirugía y a la vigilancia endoscópica (ver sección4.4).

No se ha demostrado que la reducción de pólipos inducida por Onsenal modifique el riesgo de cáncerintestinal (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

La dosis oral recomendada es de dos cápsulas de 200 mg dos veces al día, tomada con alimentos (versección 5.2).

Durante el tratamiento con celecoxib se deben continuar los cuidados médicos habituales de lospacientes con PAF. La dosis diaria máxima recomendada es de 800 mg.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 a35 g/l), la dosis diaria recomendada de celecoxib debería reducirse un 50 % (ver secciones 4.3 y 5.2).Dado que no se dispone de experiencia en la administración de dosis superiores a 200 mg en estospacientes, éstos deben ser tratados con precaución.

Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a lospacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados conprecaución (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos: Aún no se ha estudiado el uso de celecoxib en el tratamiento de PAF en niños yadolescentes menores de 18 años. No se recomienda el uso de Celecoxib en estos grupos de edad.

Pacientes de edad avanzada: La dosis en pacientes de edad avanzada con PAF no ha sido establecida.Estos pacientes deben ser tratados con especial cuidado (ver sección 5.2).

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

2· Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas.· Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal (GI).· Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácidoacetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluidos losinhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).· En mujeres embarazadas y mujeres con posibilidad de embarazo a menos que utilicen unmétodo anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.5, 4.6 y 5.3).· Lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).· Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child Pugh 10).· Pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.· Enfermedad inflamatoria intestinal.· Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV).· Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascularestablecida.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha estudiado el tratamiento de PAF con celecoxib hasta un máximo de 6 meses y no se hademostrado que reduzca el riesgo de cáncer gastrointestinal o de otra forma de cáncer, así comotampoco se ha demostrado que reduzca la necesidad de cirugía. Por lo tanto, los cuidados habituales delos pacientes con PAF no deben modificarse por la administración concomitante de celecoxib. Enparticular, no se debe reducir la frecuencia de controles endoscópicos rutinarios ni se debe retrasar lacirugía.

Trastornos gastrointestinalesEn pacientes tratados con celecoxib se han observado casos, algunos de los cuales fueron mortales, decomplicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)].

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes que presenten un mayor riesgo de desarrollarcomplicaciones gastrointestinales inducidas por AINEs: ancianos, pacientes que estén utilizandoconcomitantemente cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico o pacientes con antecedentes deenfermedad gastrointestinal, tal como ulceración y sangrado GI.

Existe un riesgo aún mayor de reacciones adversas gastrointestinales (ulceración gastrointestinal uotras complicaciones gastrointestinales), cuando se administra simultáneamente celecoxib con ácidoacetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

Los pacientes con PAF que han sido sometidos a una anastomosis íleo-rectal o a una anastomosis íleo-anal pueden desarrollar úlceras en la anastomosis. Si se produce una úlcera anastomótica, estospacientes no deben recibir tratamiento concomitante con anticoagulantes ni con ácido acetilsalicílico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático / Trastornos cardiovascularesSe ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares graves,principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, enpacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a dosis de 200 mg dosveces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver sección 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, pacientes fumadores) sólodeben ser tratados con celecoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis deenfermedades cardiovasculares tromboembólicas porque carecen de efecto antiagregante plaquetario.Por ello, no se deben interrumpir los tratamientos antiagregantes (ver sección 5.1).

3Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado casos deretención de líquidos y edema en pacientes que reciben celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debeutilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunciónventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón,ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retenciónde líquidos. También se requiere precaución en pacientes que estén en tratamiento con diuréticos oque presenten riesgo de hipovolemia.En el caso de pacientes de edad avanzada con disfunción cardíaca de leve a moderada que requierantratamiento, se debe asegurar un especial cuidado y seguimiento.

Trastornos hepáticos y renalesSe dispone de una experiencia limitada en la administración de celecoxib a pacientes con insuficienciarenal o hepática de leve a moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución(ver secciones 4.2 y 5.2).

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar lainterrupción del tratamiento con celecoxib.

OtrosLos pacientes que presentan una metabolización lenta del CYP2C9 deben ser tratados con precaución(ver sección 5.2).

Muy raramente se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales,incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica,asociadas al uso de celecoxib (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo desufrir estas reacciones al inicio del tratamiento; en la mayoría de los casos la reacción se produjodurante el primer mes de tratamiento. También se han notificado reacciones de hipersensibilidadgraves (anafilaxia y angioedema) en pacientes que reciben celecoxib (ver sección 4.8). Los pacientescon antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier medicamento pueden tener un mayor riesgode padecer reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3). Eltratamiento con celecoxib debe interrumpirse en cuanto aparezcan erupción cutánea, lesiones en lasmucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves en pacientes tratados de forma concomitantecon warfarina. Se debe tener precaución cuando se combine celecoxib con warfarina o con otrosanticoagulantes orales (ver sección 4.5).

Onsenal 200 mg cápsulas contiene lactosa (49,8 mg). Los pacientes con problemas hereditarios rarosde intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o con problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicasLa mayoría de los estudios de interacción se han llevado a cabo con celecoxib a dosis de 200 mg dosveces al día (es decir, las dosis utilizadas en el tratamiento de artrosis/artritis reumatoide). Por lo tanto,no puede excluirse un efecto más pronunciado a dosis de 400 mg dos veces al día.

La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otrosanticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando secambie la dosis del mismo, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de complicacioneshemorrágicas. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR en lospacientes que reciben anticoagulantes orales. Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos,algunos de ellos mortales, asociados a aumentos del tiempo de protrombina, en pacientes con artritis

4(principalmente en pacientes de edad avanzada) que estaban tomando celecoxib junto con warfarina(ver sección 4.4).

Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Comosucede con los AINEs, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores deangiotensina II con un AINE, incluyendo celecoxib, puede incrementarse el riesgo de insuficienciarenal aguda, normalmente reversible, en pacientes con función renal comprometida (p.ej.: pacientesdeshidratados o pacientes de edad avanzada). Por lo tanto, la combinación debe ser administrada conprecaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamentehidratados y se deberá considerar la monitorización de la función renal después del inicio deltratamiento concomitante, y posteriormente se deberá considerar la monitorización de formaperiódica.

Se ha sugerido que la administración conjunta de AINEs y ciclosporina o de AINEs y tacrolimus,aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus. Debe monitorizarse la función renalcuando se asocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, sin embargo, no puedeconsiderarse un sustituto del ácido acetilsalicílico en la profilaxis cardiovascular. Al igual que conotros AINEs, se ha observado que cuando se administra celecoxib concomitantemente con dosis bajasde ácido acetilsalicílico, hay mayor riesgo de ulceración gastrointestinal o de otras complicacionesgastrointestinales que cuando se utiliza celecoxib en monoterapia (ver sección 5.1).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de celecoxib sobre otros medicamentosCelecoxib es un inhibidor débil del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, lasconcentraciones plasmáticas medias del dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, se incrementaron enun 136 % aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratosde esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos demedicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesarioreducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando seinicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir elmetabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro esdesconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam,citalopram e imipramina.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mgde litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16 % en la Cmax y de un 18 %en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamentemonitorizados cuando se instaure o se interrumpa el tratamiento con celecoxib.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxibPuesto que celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, se debe utilizar la mitad de ladosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitante de una dosisúnica de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, un potente inhibidor delCYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60 % en la Cmax y del 130 % en el AUC de celecoxib. Lautilización concomitante de inductores del CYP2C9 tales como rifampicina, carbamazepina ybarbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

4.6. Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a celecoxib en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales (ratas y conejos) han mostrado toxicidad reproductora (ver secciones 4.3 y 5.3). El riesgo

5potencial en humanos es desconocido. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis deprostaglandinas, puede producir atonía uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante elúltimo trimestre del embarazo.Celecoxib está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, salvo que estasutilicen un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.3).En caso de que la mujer se quede embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debeinterrumpirse dicho tratamiento.

No hay estudios sobre la excreción de celecoxib en leche humana. Celecoxib se excreta en la leche deratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. Celecoxib está contraindicado durante lalactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo lospacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib debenabstenerse de conducir o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes artríticos tratados con celecoxib fueron:Muy frecuentes (>1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100 ), raras(1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas)

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Las notificaciones durante la experiencia postcomercialización incluyen dolor de cabeza, náuseas yartralgia, así como las reacciones clasificadas como muy raras que se indican en cursiva en el siguientelistado:

Infecciones e infestacionesFrecuentes: sinusitis, infección del tracto respiratorio superiorPoco frecuentes: Infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: anemiaRaros: leucopenia, trombocitopeniaMuy raros: pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológicoMuy raros: reacciones alérgicas graves, shock anafiláctico

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: hiperpotasemia

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: insomnioPoco frecuentes: ansiedad, depresión, cansancioMuy raros: confusión, alucinaciones

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareoPoco frecuentes: visión borrosa, hipertonía, parestesiasRaros: ataxia, alteración del gustoMuy raros: agravamiento de la epilepsia, meningitis aséptica, ageusia, anosmia

Trastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: tinnitusMuy raros: disminución de la audición

Trastornos cardíacosFrecuentes: infarto de miocardio*Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, palpitaciones

Trastornos vascularesPoco frecuentes: ictus isquémico*, hipertensión, agravamiento de la hipertensiónMuy raros: vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: faringitis, rinitisPoco frecuentes: tos, disneaMuy raros: broncoespasmo

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulenciaPoco frecuentes: estreñimiento, eructos, gastritis, estomatitis, vómitos, agravamiento de la inflamacióngastrointestinalRaras: úlcera duodenal, gástrica, esofágica, intestinal y de colon, disfagia, perforación intestinal,esofagitis, melenaMuy raros: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis/agravamiento de la colitis

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: función hepática anormalMuy raros: hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantemaPoco frecuentes: urticariaRaras: alopecia, fotosensibilidadMuy raros: angioedema, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica yeritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: calambres en las piernasMuy raros: miositis

Trastornos renales y urinariosMuy raros: insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: edema periférico / retención de líquidos

Exploraciones complementariasPoco frecuentes: incremento de Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa(ALT), de creatinina y del Nitrógeno Ureico en sangre (NUSBUN).

*En los datos preliminares de uno de los dos ensayos en pacientes con pólipos colorrectales ladiferencia de las tasas de infarto de miocardio durante un periodo de 3 años entre los pacientestratados con 800 mg diarios de celecoxib (ver sección 5.1) y placebo fue de 10 acontecimientos porcada 1.000 pacientes (frecuente). En este mismo ensayo, la diferencia en las tasas de ictus isquémicoclaramente identificado para la dosis de 800 mg diarios (sin incluir los acontecimientos de etiologíahemorrágica o desconocida) fue de 4,5 acontecimientos por cada 1.000 durante el periodo de los 3

años (poco frecuente). No hubo incremento en la tasa de eventos con celecoxib comparado conplacebo, para el conjunto de todos los ictus.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos,dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nuevedías, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis, deberáinstituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenido gástrico,observación médica y, si fuera necesario, instauración de tratamiento sintomático. No es probable quela diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su elevada unión a proteínasplasmáticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX33.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfamidas no arilaminas (p.ej.:tiazidas, furosemida) y distinto de las sulfamidas arilaminas (p.ej.: sulfametoxazol y otros antibióticossulfamidas).

Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) activo por vía oral. En voluntariossanos tratados con la dosis terapéutica para PAF, 400 mg dos veces al día, no se observó inhibición dela COX-1 estadísticamente significativa (evaluada como la inhibición ex vivo de la formación detromboxano B2 [TxB2]).

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dosisoformas, COX-1 y COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que esinducida por estímulos pro-inflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de lasíntesis de prostanoides mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre. En muchas lesionespremalignas (como son los pólipos adenomatosos colorrectales) y cánceres epiteliales se observanniveles elevados de COX-2. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad genéticadebida a una alteración autosómica dominante de un gen supresor tumoral, el gen de la poliposisadenomatosa colónica (APC). Los pólipos con la mutación del APC sobreexpresan la COX-2, y si nose tratan, estos pólipos siguen formándose y creciendo en el colon o el recto, lo que conduce a unaposibilidad de desarrollar un cáncer colorrectal en prácticamente el 100 % de los casos. La COX-2,también está involucrada en la ovulación, implantación y cierre del ductus arteriosus, regulación de lafunción renal y funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor yfunción cognitiva). También puede estar implicada en la cicatrización de úlceras. En el hombre, se haidentificado la presencia de COX-2 en tejidos próximos a úlceras gástricas, aunque no se haestablecido su relevancia en la cicatrización ulcerosa.

La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 ylos inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo deepisodios tromboembólicos. Los inhibidores de la COX-2 reducen la formación de prostaciclinasistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario.

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración dedosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de dosis múltiples en voluntarios sanosque recibieron 600 mg administrados 2 veces al día, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre laagregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.

Mediante evidencia experimental se ha demostrado que el mecanismo de acción por el que celecoxibproduce la muerte tumoral puede estar relacionado con la inducción de la apoptosis y la inhibición de

8la angiogénesis. La inhibición de la COX-2 puede tener consecuencias sobre la viabilidad tumoral queno está relacionada con la inflamación.

Celecoxib inhibe la formación de tumores en los modelos preclínicos de carcinogénesis colónica, en laque se da la sobreexpresión de la COX-2, ya sea inducida por carcinógenos químicos (modelo murinodel AOM, Azoximetano) o por mutaciones genéticas (modelo murino MIN).

Se ha demostrado que celecoxib reduce el número y el tamaño de pólipos adenomatosos colorrectales.Se realizó un ensayo randomizado, doble ciego y controlado con placebo en 83 pacientes con PAF. Lapoblación de estudio incluyó 58 pacientes con colectomía previa subtotal o total y 25 pacientes concolon intacto. Trece pacientes presentaban el fenotipo PAF atenuado. La reducción media del númerode pólipos colorrectales a los seis meses de tratamiento fue del 28 % (DS ± 24%) en el grupo de400 mg de celecoxib administrados 2 veces al día, que fue estadísticamente superior a placebo (media5%, DS ± 16%). También se observó una reducción relevante en el área de los adenomas duodenalescomparada con placebo (14,5% celecoxib 400 mg BID versus 1,4% placebo), que sin embargo noalcanzó significación estadística.

Ensayos clínicos en marcha: Se dispone de la información preliminar de seguridad procedente de tresensayos clínicos a largo plazo en pacientes con poliposis adenomatosa esporádica o con predisposiciónde padecer enfermedad de Alzheimer tratados con celecoxib. En uno de estos tres ensayos, el APC(Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib), hubo un incremento, relacionado conla dosis, de los acontecimientos cardiovasculares (principalmente, infarto de miocardio - IM) a lasdosis de 200 mg dos veces al día y de 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo. Elincremento del riesgo se hizo aparente después de aproximadamente 1 año de tratamiento. El riesgorelativo (RR) de la variable combinada (muerte por causa cardiovascular, IM e ictus) fue de 3,4 (IC95%:1,4-8,5) para la dosis más alta y de 2,5 (IC95%: 1,0-6,4) para la dosis inferior de celecoxib encomparación con placebo. El riesgo absoluto para la variable combinada fue 3,0% para la dosis másalta de celecoxib, 2,2% para la dosis más baja de celecoxib y 0,9% para placebo. Los datospreliminares de los otros dos ensayos a largo plazo no han mostrado ningún incremento significativodel riesgo cardiovascular asociado a las dosis de celecoxib de 200 mg dos veces al día y de 400 mguna vez al día, en comparación con placebo. La información será actualizada tan pronto como losdatos finales estén disponibles.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento.La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RPC) seactualizará cuando sea necesario.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 2-3 horas,aproximadamente. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorciónalrededor de una hora e incrementa la absorción total (AUC) entre un 10-20 %.

Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1 % de la dosis se excreta inalteradapor orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces. Celecoxibpresenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas.La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 97 % a concentraciones plasmáticasterapéuticas y celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos. La semivida de eliminación esde 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5días de tratamiento. La actividad farmacológica se debe al principio activo original. Los metabolitosprincipales encontrados en la circulación no presentan una actividad inhibitoria detectable sobre laCOX-1 o la COX-2.

9Celecoxib se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación, oxidación y una cierta glucuronidación.El metabolismo de Fase I es catalizado principalmente por el CYP2C9. Esta enzima presentapolimorfismo genético. Menos del 1 % de la población presenta una capacidad metabolizadora lenta yuna enzima con actividad disminuida. Es probable que, en estos pacientes, las concentracionesplasmáticas de celecoxib se encuentren notablemente aumentadas. Los pacientes que presenten unametabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.

No se han observado diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos decelecoxib entre las poblaciones Afroamericana y Caucasiana.

Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficienciahepática leve presentan un incremento medio del 53 % en la Cmax y del 26 % en el AUC de celecoxib.Cuando se administran 200 mg al día, los correspondientes valores en pacientes con insuficienciahepática moderada fueron del 41 % y del 146 %, respectivamente. La capacidad metabólica enpacientes con insuficiencia leve o moderada se correlacionó con sus valores de albúmina. En pacientescon PAF e insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/l), la dosis diariarecomendada de celecoxib debe reducirse un 50 %.

No se han hecho estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l), porlo que celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.

La farmacocinética de celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, pero es pocoprobable que esté muy alterada en estos pacientes ya que se elimina principalmente por vía hepática.Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal, por tanto se aconsejaprecaución al tratar a estos pacientes. El uso de celecoxib está contraindicado en insuficiencia renalgrave.

La concentración plasmática de celecoxib se incrementa aproximadamente en un 100 % en mujeres deedad avanzada (> 65 años).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición de casos,dependientes de la dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y de malformacionescardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas de celecoxib libre de aproximadamente3 veces (rata) y 2 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg). Tambiénse observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, queincluyó la exposición durante el periodo organogénico. En este último estudio, la exposición sistémicamás baja a la que se produjo esta anomalía en un único animal, tiene un margen relativo estimado de 2veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg).

En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocó pérdidaspre y postimplantación. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesisde prostaglandinas.

Celecoxib se excretó en leche de rata. En un estudio peri-postnatal llevado a cabo en ratas, se observótoxicidad en las crías.

En estudios de toxicidad a dos años, se observó un aumento en la trombosis extraadrenal en ratasmacho con dosis altas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Las cápsulas contienen:

10lactosa monohidratolaurilsulfato de sodiopovidona K30croscarmelosa de sodioestearato de magnesio.

El cuerpo de las cápsulas contiene:gelatinadióxido de titanio E171

La tinta de impresión contiene:shellacpropilenglicolóxido de hierro E172

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blisters transparentes u opacos de PVC/Aclar/aluminioEnvases de 10 ó 60 cápsulas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer LimitedSandwichKent CT13 9NJReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/259/001-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

17 de Octubre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1112

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Onsenal 400 mg, cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 400 mg de celecoxib.

Excipientes: 99,6 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.Cápsulas opacas, de color blanco, con dos bandas verdes, marcadas con 7767 y 400.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Onsenal está indicado para reducir el número de pólipos adenomatosos intestinales en la poliposisadenomatosa familiar (PAF), como adyuvante a la cirugía y a la vigilancia endoscópica (ver sección4.4).

No se ha demostrado que la reducción de pólipos inducida por Onsenal modifique el riesgo de cáncerintestinal (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis oral recomendada es de dos cápsulas de 200 mg dos veces al día, tomada con alimentos (versección 5.2).

Durante el tratamiento con celecoxib se deben continuar los cuidados médicos habituales de lospacientes con PAF. La dosis diaria máxima recomendada es de 800 mg.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 a35 g/l), la dosis diaria recomendada de celecoxib debería reducirse un 50 % (ver secciones 4.3 y 5.2).Dado que no se dispone de experiencia en la administración de dosis superiores a 200 mg en estospacientes, éstos deben ser tratados con precaución.

Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a lospacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados conprecaución (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos: Aún no se ha estudiado el uso de celecoxib en el tratamiento de PAF en niños yadolescentes menores de 18 años. No se recomienda el uso de Celecoxib en estos grupos de edad.

Pacientes de edad avanzada: La dosis en pacientes de edad avanzada con PAF no ha sido establecida.Estos pacientes deben ser tratados con especial cuidado (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).· Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas.· Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal (GI).· Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácidoacetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluidos losinhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).· En mujeres embarazadas y mujeres con posibilidad de embarazo a menos que utilicen unmétodo anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.5, 4.6 y 5.3).· Lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).· Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child Pugh 10).· Pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.· Enfermedad inflamatoria intestinal.· Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV).· Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascularestablecida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha estudiado el tratamiento de PAF con celecoxib hasta un máximo de 6 meses y no se hademostrado que reduzca el riesgo de cáncer gastrointestinal o de otra forma de cáncer, así comotampoco se ha demostrado que reduzca la necesidad de cirugía. Por lo tanto, los cuidados habituales delos pacientes con PAF no deben modificarse por la administración concomitante de celecoxib. Enparticular, no se debe reducir la frecuencia de controles endoscópicos rutinarios ni se debe retrasar lacirugía.

Trastornos gastrointestinalesEn pacientes tratados con celecoxib se han observado casos, algunos de los cuales fueron mortales, decomplicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)].

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes que presenten un mayor riesgo de desarrollarcomplicaciones gastrointestinales inducidas por AINEs: ancianos, pacientes que estén utilizandoconcomitantemente cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico o pacientes con antecedentes deenfermedad gastrointestinal, tal como ulceración y sangrado GI.

Existe un riesgo aún mayor de reacciones adversas gastrointestinales (ulceración gastrointestinal uotras complicaciones gastrointestinales), cuando se administra simultáneamente celecoxib con ácidoacetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

Los pacientes con PAF que han sido sometidos a una anastomosis íleo-rectal o a una anastomosis íleo-anal pueden desarrollar úlceras en la anastomosis. Si se produce una úlcera anastomótica, estospacientes no deben recibir tratamiento concomitante con anticoagulantes ni con ácido acetilsalicílico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático / Trastornos cardiovascularesSe ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares graves,principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, enpacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a dosis de 200 mg dosveces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver sección 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, pacientes fumadores) sólodeben ser tratados con celecoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis deenfermedades cardiovasculares tromboembólicas porque carecen de efecto antiagregante plaquetario.Por ello, no se deben interrumpir los tratamientos antiagregantes (ver sección 5.1).

14Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado casos deretención de líquidos y edema en pacientes que reciben celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debeutilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunciónventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón,ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retenciónde líquidos. También se requiere precaución en pacientes que estén en tratamiento con diuréticos oque presenten riesgo de hipovolemia.En el caso de pacientes de edad avanzada con disfunción cardíaca de leve a moderada que requierantratamiento, se debe asegurar un especial cuidado y seguimiento.

Trastornos hepáticos y renalesSe dispone de una experiencia limitada en la administración de celecoxib a pacientes con insuficienciarenal o hepática de leve a moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución(ver secciones 4.2 y 5.2).

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar lainterrupción del tratamiento con celecoxib.

OtrosLos pacientes que presentan una metabolización lenta del CYP2C9 deben ser tratados con precaución(ver sección 5.2).

Muy raramente se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales,incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica,asociadas al uso de celecoxib (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo desufrir estas reacciones al inicio del tratamiento; en la mayoría de los casos la reacción se produjodurante el primer mes de tratamiento. También se han notificado reacciones de hipersensibilidadgraves (anafilaxia y angioedema) en pacientes que reciben celecoxib (ver sección 4.8). Los pacientescon antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier medicamento pueden tener un mayor riesgode padecer reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3). Eltratamiento con celecoxib debe interrumpirse en cuanto aparezcan erupción cutánea, lesiones en lasmucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves en pacientes tratados de forma concomitantecon warfarina. Se debe tener precaución cuando se combine celecoxib con warfarina o con otrosanticoagulantes orales (ver sección 4.5).

Onsenal 200 mg cápsulas contiene lactosa (49,8 mg). Los pacientes con problemas hereditarios rarosde intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o con problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicasLa mayoría de los estudios de interacción se han llevado a cabo con celecoxib a dosis de 200 mg dosveces al día (es decir, las dosis utilizadas en el tratamiento de artrosis/artritis reumatoide). Por lo tanto,no puede excluirse un efecto más pronunciado a dosis de 400 mg dos veces al día.

La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otrosanticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando secambie la dosis del mismo, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de complicacioneshemorrágicas. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR en lospacientes que reciben anticoagulantes orales. Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos,

15algunos de ellos mortales, asociados a aumentos del tiempo de protrombina, en pacientes con artritis(principalmente en pacientes de edad avanzada) que estaban tomando celecoxib junto con warfarina(ver sección 4.4).

Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Comosucede con los AINEs, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores deangiotensina II con un AINE, incluyendo celecoxib, puede incrementarse el riesgo de insuficienciarenal aguda, normalmente reversible, en pacientes con función renal comprometida (p.ej.: pacientesdeshidratados o pacientes de edad avanzada). Por lo tanto, la combinación debe ser administrada conprecaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamentehidratados y se deberá considerar la monitorización de la función renal después del inicio deltratamiento concomitante, y posteriormente se deberá considerar la monitorización de formaperiódica.

Se ha sugerido que la administración conjunta de AINEs y ciclosporina o de AINEs y tacrolimus,aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus. Debe monitorizarse la función renalcuando se asocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, sin embargo, no puedeconsiderarse un sustituto del ácido acetilsalicílico en la profilaxis cardiovascular. Al igual que conotros AINEs, se ha observado que cuando se administra celecoxib concomitantemente con dosis bajasde ácido acetilsalicílico, hay mayor riesgo de ulceración gastrointestinal o de otras complicacionesgastrointestinales que cuando se utiliza celecoxib en monoterapia (ver sección 5.1).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de celecoxib sobre otros medicamentosCelecoxib es un inhibidor débil del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, lasconcentraciones plasmáticas medias del dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, se incrementaron enun 136 % aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratosde esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos demedicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesarioreducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando seinicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir elmetabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro esdesconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam,citalopram e imipramina.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mgde litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16 % en la Cmax y de un 18 %en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamentemonitorizados cuando se instaure o se interrumpa el tratamiento con celecoxib.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxibPuesto que celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, se debe utilizar la mitad de ladosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitante de una dosisúnica de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, un potente inhibidor delCYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60 % en la Cmax y del 130 % en el AUC de celecoxib. Lautilización concomitante de inductores del CYP2C9 tales como rifampicina, carbamazepina ybarbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

4.6 Embarazo y lactancia

16No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a celecoxib en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales (ratas y conejos) han mostrado toxicidad reproductora (ver secciones 4.3 y 5.3). El riesgopotencial en humanos es desconocido. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis deprostaglandinas, puede producir atonía uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante elúltimo trimestre del embarazo.Celecoxib está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, salvo que estasutilicen un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.3).En caso de que la mujer se quede embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debeinterrumpirse dicho tratamiento.

No hay estudios sobre la excreción de celecoxib en leche humana. Celecoxib se excreta en la leche deratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. Celecoxib está contraindicado durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo lospacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib debenabstenerse de conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes artríticos tratados con celecoxib fueron:Muy frecuentes (>1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100 ), raras(1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas)

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Las notificaciones durante la experiencia postcomercialización incluyen dolor de cabeza, náuseas yartralgia, así como las reacciones clasificadas como muy raras que se indican en cursiva en el siguientelistado:

Infecciones e infestacionesFrecuentes: sinusitis, infección del tracto respiratorio superiorPoco frecuentes: Infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: anemiaRaros: leucopenia, trombocitopeniaMuy raros: pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológicoMuy raros: reacciones alérgicas graves, shock anafiláctico

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: hiperpotasemia

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: insomnioPoco frecuentes: ansiedad, depresión, cansancioMuy raros: confusión, alucinaciones

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareoPoco frecuentes: visión borrosa, hipertonía, parestesiasRaros: ataxia, alteración del gusto

17Muy raros: agravamiento de la epilepsia, meningitis aséptica, ageusia, anosmia

Trastornos del oído y del laberintoPoco frecuentes: tinnitusMuy raros: disminución de la audición

Trastornos cardíacosFrecuentes: infarto de miocardio*Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, palpitaciones

Trastornos vascularesPoco frecuentes: ictus isquémico*, hipertensión, agravamiento de la hipertensiónMuy raros: vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: faringitis, rinitisPoco frecuentes: tos, disneaMuy raros: broncoespasmo

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulenciaPoco frecuentes: estreñimiento, eructos, gastritis, estomatitis, vómitos, agravamiento de la inflamacióngastrointestinalRaras: úlcera duodenal, gástrica, esofágica, intestinal y de colon, disfagia, perforación intestinal,esofagitis, melenaMuy raros: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis/agravamiento de la colitis

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: función hepática anormalMuy raros: hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantemaPoco frecuentes: urticariaRaras: alopecia, fotosensibilidadMuy raros: angioedema, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica yeritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: calambres en las piernasMuy raros: miositis

Trastornos renales y urinariosMuy raros: insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: edema periférico / retención de líquidos

Exploraciones complementariasPoco frecuentes: incremento de Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa(ALT), de creatinina y del Nitrógeno Ureico en sangre (NUSBUN).

*En los datos preliminares de uno de los dos ensayos en pacientes con pólipos colorrectales ladiferencia de las tasas de infarto de miocardio durante un periodo de 3 años entre los pacientestratados con 800 mg diarios de celecoxib (ver sección 5.1) y placebo fue de 10 acontecimientos porcada 1.000 pacientes (frecuente). En este mismo ensayo, la diferencia en las tasas de ictus isquémicoclaramente identificado para la dosis de 800 mg diarios (sin incluir los acontecimientos de etiología

18hemorrágica o desconocida) fue de 4,5 acontecimientos por cada 1.000 durante el periodo de los 3años (poco frecuente). No hubo incremento en la tasa de eventos con celecoxib comparado conplacebo, para el conjunto de todos los ictus.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos,dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nuevedías, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis, deberáinstituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenido gástrico,observación médica y, si fuera necesario, instauración de tratamiento sintomático. No es probable quela diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su elevada unión a proteínasplasmáticas.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX33.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfamidas no arilaminas (p.ej.:tiazidas, furosemida) y distinto de las sulfamidas arilaminas (p.ej.: sulfametoxazol y otros antibióticossulfamidas).

Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) activo por vía oral. En voluntariossanos tratados con la dosis terapéutica para PAF, 400 mg dos veces al día, no se observó inhibición dela COX-1 estadísticamente significativa (evaluada como la inhibición ex vivo de la formación detromboxano B2 [TxB2]).

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dosisoformas, COX-1 y COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que esinducida por estímulos pro-inflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de lasíntesis de prostanoides mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre. En muchas lesionespremalignas (como son los pólipos adenomatosos colorrectales) y cánceres epiteliales se observanniveles elevados de COX-2. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad genéticadebida a una alteración autosómica dominante de un gen supresor tumoral, el gen de la poliposisadenomatosa colónica (APC). Los pólipos con la mutación del APC sobreexpresan la COX-2, y si nose tratan, estos pólipos siguen formándose y creciendo en el colon o el recto, lo que conduce a unaposibilidad de desarrollar un cáncer colorrectal en prácticamente el 100 % de los casos. La COX-2,también está involucrada en la ovulación, implantación y cierre del ductus arteriosus, regulación de lafunción renal y funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor yfunción cognitiva). También puede estar implicada en la cicatrización de úlceras. En el hombre, se haidentificado la presencia de COX-2 en tejidos próximos a úlceras gástricas, aunque no se haestablecido su relevancia en la cicatrización ulcerosa.

La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 ylos inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo deepisodios tromboembólicos. Los inhibidores de la COX-2 reducen la formación de prostaciclinasistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario.

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración dedosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de dosis múltiples en voluntarios sanosque recibieron 600 mg administrados 2 veces al día, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre laagregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.

19Mediante evidencia experimental se ha demostrado que el mecanismo de acción por el que celecoxibproduce la muerte tumoral puede estar relacionado con la inducción de la apoptosis y la inhibición dela angiogénesis. La inhibición de la COX-2 puede tener consecuencias sobre la viabilidad tumoral queno está relacionada con la inflamación.

Celecoxib inhibe la formación de tumores en los modelos preclínicos de carcinogénesis colónica, en laque se da la sobreexpresión de la COX-2, ya sea inducida por carcinógenos químicos (modelo murinodel AOM, Azoximetano) o por mutaciones genéticas (modelo murino MIN).

Se ha demostrado que celecoxib reduce el número y el tamaño de pólipos adenomatosos colorrectales.Se realizó un ensayo randomizado, doble ciego y controlado con placebo en 83 pacientes con PAF. Lapoblación de estudio incluyó 58 pacientes con colectomía previa subtotal o total y 25 pacientes concolon intacto. Trece pacientes presentaban el fenotipo PAF atenuado. La reducción media del númerode pólipos colorrectales a los seis meses de tratamiento fue del 28 % (DS ± 24%) en el grupo de400 mg de celecoxib administrados 2 veces al día, que fue estadísticamente superior a placebo (media5%, DS ± 16%). También se observó una reducción relevante en el área de los adenomas duodenalescomparada con placebo (14,5% celecoxib 400 mg BID versus 1,4% placebo), que sin embargo noalcanzó significación estadística.

Ensayos clínicos en marcha: Se dispone de la información preliminar de seguridad procedente de tresensayos clínicos a largo plazo en pacientes con poliposis adenomatosa esporádica o con predisposiciónde padecer enfermedad de Alzheimer tratados con celecoxib. En uno de estos tres ensayos, el APC(Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib), hubo un incremento, relacionado conla dosis, de los acontecimientos cardiovasculares (principalmente, infarto de miocardio - IM) a lasdosis de 200 mg dos veces al día y de 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo. Elincremento del riesgo se hizo aparente después de aproximadamente 1 año de tratamiento. El riesgorelativo (RR) de la variable combinada (muerte por causa cardiovascular, IM e ictus) fue de 3,4 (IC95%:1,4-8,5) para la dosis más alta y de 2,5 (IC95%: 1,0-6,4) para la dosis inferior de celecoxib encomparación con placebo. El riesgo absoluto para la variable combinada fue 3,0% para la dosis másalta de celecoxib, 2,2% para la dosis más baja de celecoxib y 0,9% para placebo. Los datospreliminares de los otros dos ensayos a largo plazo no han mostrado ningún incremento significativodel riesgo cardiovascular asociado a las dosis de celecoxib de 200 mg dos veces al día y de 400 mguna vez al día, en comparación con placebo. La información será actualizada tan pronto como losdatos finales estén disponibles.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento.La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RPC) seactualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 2-3 horas,aproximadamente. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorciónalrededor de una hora e incrementa la absorción total (AUC) entre un 10-20 %.

Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1 % de la dosis se excreta inalteradapor orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces. Celecoxibpresenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas.La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 97 % a concentraciones plasmáticasterapéuticas y celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos. La semivida de eliminación esde 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5días de tratamiento. La actividad farmacológica se debe al principio activo original. Los metabolitosprincipales encontrados en la circulación no presentan una actividad inhibitoria detectable sobre laCOX-1 o la COX-2.

20Celecoxib se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación, oxidación y una cierta glucuronidación.El metabolismo de Fase I es catalizado principalmente por el CYP2C9. Esta enzima presentapolimorfismo genético. Menos del 1 % de la población presenta una capacidad metabolizadora lenta yuna enzima con actividad disminuida. Es probable que, en estos pacientes, las concentracionesplasmáticas de celecoxib se encuentren notablemente aumentadas. Los pacientes que presenten unametabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.

No se han observado diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos decelecoxib entre las poblaciones Afroamericana y Caucasiana.

Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficienciahepática leve presentan un incremento medio del 53 % en la Cmax y del 26 % en el AUC de celecoxib.Cuando se administran 200 mg al día, los correspondientes valores en pacientes con insuficienciahepática moderada fueron del 41 % y del 146 %, respectivamente. La capacidad metabólica enpacientes con insuficiencia leve o moderada se correlacionó con sus valores de albúmina. En pacientescon PAF e insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/l), la dosis diariarecomendada de celecoxib debe reducirse un 50 %.

No se han hecho estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l), porlo que celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.

La farmacocinética de celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, pero es pocoprobable que esté muy alterada en estos pacientes ya que se elimina principalmente por vía hepática.Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal, por tanto se aconsejaprecaución al tratar a estos pacientes. El uso de celecoxib está contraindicado en insuficiencia renalgrave.

La concentración plasmática de celecoxib se incrementa aproximadamente en un 100 % en mujeres deedad avanzada (> 65 años).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición de casos,dependientes de la dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y de malformacionescardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas de celecoxib libre de aproximadamente3 veces (rata) y 2 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg). Tambiénse observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, queincluyó la exposición durante el periodo organogénico. En este último estudio, la exposición sistémicamás baja a la que se produjo esta anomalía en un único animal, tiene un margen relativo estimado de 2veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg).

En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocó pérdidaspre y postimplantación. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesisde prostaglandinas.

Celecoxib se excretó en leche de rata. En un estudio peri-postnatal llevado a cabo en ratas, se observótoxicidad en las crías.

En estudios de toxicidad a dos años, se observó un aumento en la trombosis extraadrenal en ratasmacho con dosis altas.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Las cápsulas contienen:lactosa monohidratolaurilsulfato de sodiopovidona K30croscarmelosa de sodioestearato de magnesio

El cuerpo de las cápsulas contiene:gelatinadióxido de titanio E171

La tinta de impresión contiene:shellacpropilenglicolóxido de hierro E172azul brillante FCF E133

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters opacos de PVC/ aluminioEnvases de 10 ó 60 cápsulas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer LimitedSandwichKent CT13 9NJReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/259/005-006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

17 de Octubre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁCUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

· Pfizer Manufacturing Deutschaland GmbH, Heinrich-Mack-Strasse 35, -89257 Illertissen,Alemania

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados