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ORAP FUERTE 4MG COMPRIMIDOS, 20 COMPRIMIDOS

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. - NOMBRE DE LOS MEDICAMENTOS

ORAP 1 mg, comprimidosORAP FUERTE 4 mg, comprimidos

2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ORAP 1 mg, comprimidos

Cada comprimido contiene:Pimozida (D.C.I.) ..................................................................................................................1mg

ORAP FUERTE 4 mg, comprimidos

Cada comprimido contiene:Pimozida (D.C.I.) .................................................................................................................4 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

ORAP 1 mg, comprimidos

Comprimido naranja, circular, biconvexo, con la inscripción "JANSSEN" en unlado y "O 1" en el otro lado.

ORAP FUERTE 4 mg, comprimidos

Comprimido verde, circular, biconvexo, con la inscripción "JANSSEN" en un lado yranurado en el otro lado.

4. - DATOS CLÍNICOS

4. 1. Indicaciones terapéuticas

ORAP está indicado en el tratamiento de:· psicosis agudas y crónicas· trastornos de ansiedad (Ver sección 4.2)

4. 2. Posología y forma de administración

Se recomienda para todos los pacientes una dosis única por las mañanas.Ya que la respuesta individual a los fármacos antipsicóticos es variable, la dosificación sedeterminará de forma individual y se recomienda que se inicie el tratamiento y se valore bajo unaestrecha supervisión médica.· PsicosisAdultos:La dosis inicial recomendada en pacientes con esquizofrenia crónica es de 2 a 4 mg una vez aldía, con incrementos semanales de 2 a 4 mg hasta alcanzar un nivel de efectos terapéuticossatisfactorio o hasta que se presenten unos efectos adversos excesivos. La dosis media de

mantenimiento es de 6 mg al día con el intervalo habitual de 2 a 12 mg por día. La dosis máximadiaria es de 20 mg.Los pacientes deben de ser controlados regularmente para asegurarse de que se está utilizando ladosis mínima eficaz.

· Trastornos de ansiedadAdultos:2 mg 1 vez al día, administrados en una toma única (2 comprimidos de ORAP 1 mg).

AncianosLa dosis de mantenimiento es la misma que en los adultos pero se recomienda iniciar eltratamiento con la mitad de la dosis inicial recomendada para adultos.

NiñosLa dosis recomendada es la mitad de la dosis de adultos. En niños menores de 3 años laexperiencia es muy limitada.

4. 3. Contraindicaciones

ORAP está contraindicado en pacientes con depresión del SNC, estados comatosos y enindividuos que han mostrado, previamente, hipersensibilidad al fármaco. No se debe utilizarORAP en trastornos depresivos o en síndrome de Parkinson.Los pacientes con prolongación congénita del intervalo QT o historial familiar de este síndrome ylos pacientes con historial de arritmias cardíacas o Torsade de Pointes no deben ser tratados conORAP. Se recomienda, por lo tanto, realizar un ECG, previamente al tratamiento con objeto deexcluir estas posibilidades.

No debería emplearse ORAP en caso de prolongación del intervalo QT adquirida, así comoadministrado concomitantemente con fármacos de los que se conoce su efecto de prolongar elintervalo QT (Ver sección 4.5), ni en caso de hipocaliemia o hipomagnesemia conocida obradicardia clínicamente significativa.

Está contraindicado el uso concomitante de fármacos que inhiben el CYP 3A4, tales comoantifúngicos azólicos, antivirales inhibidores de la proteasa, antibióticos macrólidos y nefazodona(Ver "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción", sección 4.5).También, está contraindicado el uso concomitante con fármacos que inhiben el CYP 2D6, talescomo quinidina e inhibidores selectivos de recaptación de serotonina. La inhibición de uno o delos dos sistemas del citocromo P450 podría dar como resultado la elevación de la concentraciónen sangre de pimozida e incrementar la posibilidad de prolongación del QT.

Está contraindicado el uso concomitante de ORAP con inhibidores de la recaptación deserotonina, tales como, sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram. (ver sección 4.5).

4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Monitorización cardiaca

Ha habido informes muy raros de prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares, yTorsade de Pointes en pacientes sin factores de riesgo de prolongación del intervalo QT con laadministración prolongada de dosis terapéuticas de pimozida, y en el caso de sobredosis. Se hainformado también de casos de taquicardia ventricular y fibrilación ventricular (en ocasiones conresultados mortales) además de informes muy raros de muerte súbita y parada cardiaca.Como con otros neurolépticos, se ha informado de casos de muerte súbita inesperada conpimozida a las dosis recomendadas y en el caso de sobredosis. Debería realizarse unelectrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con pimozida, y repetirse periódicamentedurante el tratamiento. Si aparecen cambios en la repolarización (prolongación del intervalo QT,cambios en la onda-T o desarrollo de la onda-U) o se desarrollan arritmias, la necesidad detratamiento con pimozida debería ser revisada en estos pacientes. Estos pacientes deben sercuidadosamente monitorizados y se deben reducir las dosis de pimozida o discontinuar elfármaco. La pimozida deberá discontinuarse si el QT ó QTc excede de 500 mseg.

Como con otros neurolépticos, se aconseja precaución en pacientes con enfermedadescardiovasculares, pacientes con una historia familiar de prolongación del QT, y en pacientes a losque se administra otros fármacos que prolongan el QT.

Muy raramente puede aparecer hipotensión.

Actividad psicomotriz aumentada

Ensayos clínicos con pimozida indican que este fármaco no tiene actividad o ésta es muy escasacuando se trata de controlar agitación, excitación y ansiedad graves.

Enfermedad hepática

ORAP se debe de emplear con precaución en pacientes con enfermedad hepática, ya que pimozidase metaboliza en el hígado.

Cinética de respuesta/interrupción del tratamiento

En esquizofrenia, la respuesta conseguida con el tratamiento con antipsicóticos puede serretardada. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas recurrentes pueden tardar en aparecervarias semanas o meses. En muy raras ocasiones, después de la interrupción brusca deltratamiento con fármacos antipsicóticos a altas dosis, se han descrito, síntomas agudos causadospor esta interrupción, los cuales incluyen: náuseas, vómitos, signos de discinesia transitoria einsomnio. Se recomienda la interrupción gradual del tratamiento.

Síntomas extrapiramidales

Como con todos los neurolépticos, se pueden presentar síntomas extrapiramidales (ver sección4.8). Pueden prescribirse, si se requiere, fármacos antiparkinsonianos de tipo anticolinérgico, perono deberían prescribirse de forma rutinaria como una medida preventiva.

Discinesia tardía

Como con todos los agentes antipsicóticos, la discinesia tardía puede aparecer en algunospacientes con tratamiento a largo plazo o después de la discontinuación del fármaco. El síndromese caracteriza principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, cara, boca omandíbula. Las manifestaciones pueden ser permanentes en algunos pacientes. El síndrome podríaser enmascarado cuando el tratamiento se reestablece, cuando la dosis se incrementa o cuando secambia a otro fármaco antipsicótico diferente. El tratamiento debería discontinuarse tan prontocomo sea posible.

Síndrome neuroléptico maligno

Como con todos los fármacos antipsicóticos, ORAP se ha asociado con síndrome neurolépticomaligno: una respuesta idiosincrática caracterizada por hipertermia, rigidez musculargeneralizada, inestabilidad autonómica, conciencia alterada. La hipertermia es a menudo un signotemprano de este síndrome. El tratamiento antipsicótico deberá retirarse inmediatamente einstaurarse una monitorización cuidadosa y un tratamiento de soporte apropiado.

Convulsiones

Como con otros fármacos antipsicóticos, ORAP debe usarse con precaución en pacientes con unhistorial de convulsiones u otras condiciones que potencialmente disminuyan el umbral deconvulsiones. Además, se han reportado convulsiones de tipo gran mal asociadas con ORAP.

Regulación de la Temperatura Corporal

Se atribuye a los agentes antipsicóticos la alteración de la capacidad del cuerpo para reducir latemperatura corporal central. Se recomienda especial atención a la hora de prescribir pimozida enaquellos pacientes que experimentaran condiciones que pueden contribuir a una elevación de latemperatura corporal central, e.j., ejercicio enérgico, exposición a calor extremo, que recibenmedicación concomitante con actividad anticolinérgica, o en riesgo de deshidratación.

Los efectos hormonales de los fármacos antipsicóticos neurolépticos incluyen hiperprolactinemia,la cual puede causar galactorrea, ginecomastia, oligomenorrea o amenorrea, y disfunción eréctil.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene laca de aluminio Samarillo anaranjado (E110).Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

4. 5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Pimozida se metaboliza principalmente por la vía del sistema enzimático del citocromo P450subtipo 3A4 (CYP 3A4) y en menor proporción vía subtipo CYP2D6. Datos in vitro indican quelos inhibidores especialmente potentes del sistema enzimático CYP 3A4 tales como antifúngicosazólicos (ketoconazol, itraconazol, miconazol y fluconazol), antivirales inhibidores de la proteasa(ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina,diritromicina o troleandromicina) y nefazodona podrían inhibir el metabolismo de pimozidadando como resultado una elevación marcada de los niveles plasmáticos de pimozida. Datos invitro, también indicaron que el metabolismo de pimozida dependiente del CYP 2D6 disminuyecon la quinidina. Los inhibidores selectivos de serotonina (paroxetina, fluoxetina) podrían inhibirtambién el metabolismo de pimozida a nivel del CYP 2D6. Los niveles elevados de pimozidapueden aumentar el riesgo de prolongación del QT (Ver "Contraindicaciones", sección 4.3).

Está contraindicado el uso concomitante de pimozida con fármacos de los que se conoce su efectode prolongar el intervalo QT, incluyendo ciertos antiarrítmicos, como los de Clase IA (tales comoquinidina, disopiramida, y procainamida) y los de Clase III ( tales como amiodarona y sotalol),antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina), ciertos antidepresivos tetracíclicos (comomaprotilina), otros fármacos antipsicóticos (como fenotiazinas y sertindol), ciertosantihistamínicos (tales como astemizol y terfenadina), cisaprida, bepridil, halofantrina yesparfloxacino. Esta lista es sólo indicativa y no exhaustiva.No administrar en combinación con fármacos causantes de alteraciones electrolíticas. Se deberáevitar el uso concomitante con diuréticos, en particular aquellos causantes de hipocalemia.

Como el zumo de pomelo inhibe el metabolismo de fármacos metabolizados por el CYP3A4,debería evitarse el empleo concomitante del zumo de pomelo y ORAP.

Un estudio in vivo de pimozida administrada en el momento en que se alcanza el estado deequilibrio con sertralina, reveló un incremento del 40 % en el AUC y la Cmáx de pimozida (versección 4.3)

Un estudio in vivo de la co-administración de pimozida y citalopram reveló un incremento mediode los valores QTc de aproximadamente 10 milisegundos. Citalopram no alteró el AUC ni la Cmáxde pimozida (ver sección 4.3)

Un estudio in vivo de la coadministración de pimozida (una dosis única de 2 mg) y paroxetina (60mg diariamente) se asoció con un incremento medio de 151 % en el AUC de pimozida y 62 % enla Cmáx de pimozida (ver sección 4.3).

Como CYP1A2 podía también influir en el metabolismo de ORAP, al prescribirse un tratamientocon este fármaco debería tenerse en cuenta las interacciones, teóricamente posibles, coninhibidores de este sistema enzimático tales como fluvoxamina.

ORAP podría debilitar en alguna medida y de forma dosis dependiente, el efectoantiparkinsoniano de la levodopa.

4. 6. Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de uso de pimozida durante el embarazo. Por tanto no se deberíaadministrar a mujeres en edad fértil, en particular durante el primer trimestre del embarazo, amenos que, en opinión del médico, los beneficios esperados para el paciente superen el riesgopotencial para el feto.

ORAP se puede excretar en la leche humana. Si se considera indispensable el uso de ORAP, sedebe discontinuar la lactancia natural.

Los datos en animales han mostrado alguna embriotoxicidad a niveles de dosis similares a la dosismáxima utilizada en humanos (DMUH). El retardo en el crecimiento fetal y la toxicidad fetal seobservó a dosis de aproximadamente 6 veces la DMUH en base a mg/kg. No se han observadoefectos teratogénicos.

4. 7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

ORAP puede alterar la capacidad de alerta especialmente durante los primeros días detratamiento. Estos efectos pueden ser potenciados por el alcohol. Se debe advertir a los pacientesde los posibles riesgos de sedación y de que no deben conducir o manejar maquinaria durante eltratamiento hasta que se conozca su susceptibilidad individual.

4. 8. Reacciones adversas

Datos post-comercialización

MINISTERIOEn la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas comunicadas espontáneamente a nivelmundial durante la experiencia post-comercialización con ORAP y que cumplen los criteriosmínimos. Las reacciones adversas al fármaco están clasificadas por frecuencia, usando elsiguiente criterio:

1/10Muy frecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarasMuy raras < 1/10000 incluyendo casos aislados

Las frecuencias que se muestran a continuación, reflejan la frecuencia de las reacciones adversasal fármaco (RAF) procedentes de comunicaciones espontáneas y no representan estimaciones másprecisas tales como las que se podrían obtener en los estudios clínicos o epidemiológicos:

Tabla: Reacciones adversas al fármaco en informes post-comercialización

Trastornos cardíacosMuy raras Torsade de pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular

Trastornos endocrinosMuy raras Hiperprolactinemia

Trastornos de la visiónMuy raras Movimientos oculógiros

Trastornos gastrointestinalesMuy raras Hipersecreción salivar, sequedad de boca, estreñimiento

Trastornos generales y en el lugar de administraciónMuy raras Hipotermia

Exploraciones complementariasMuy raras Prolongación en el electrocardiograma del intervalo QT,niveles de prolactina en sangre

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoMuy raras Rigidez muscular, rigidez de la nuca

Trastornos del sistema nerviosoMuy raras Trastornos extrapiramidales, discinesia tardía, bradiquinesia,acatisia, distonía, temblor, rigidez en rueda dentada,somnolencia, dolor de cabeza, síndrome neuroléptico maligno,convulsión de tipo gran mal, vértigo.

Trastornos psiquiátricosMuy raras Insomnio

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamasMuy raras Galactorrea, amenorrea, ginecomastia, disfunción eréctil.

MINISTERIOTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raras Rash, urticaria, prurito, hiperhidrosis

4. 9. Sobredosis

SíntomasEn general, los signos y síntomas de una sobredosificación con ORAP podrían ser un aumentoconsiderable de los efectos farmacológicos conocidos, siendo el más importante de éstos lossíntomas extrapiramidales. Se deberá tener en cuenta el riesgo de arritmias cardíacas,posiblemente asociadas con prolongación del intervalo QT y las arritmias ventricularesincluyendo Torsade de Pointes. Si estas arritmias son graves, pueden estar asociadas conhipotensión y colapso circulatorio.TratamientoNo hay un antídoto específico para pimozida. Se recomienda lavado gástrico, mantenimiento de lavía aérea, y si fuera necesario respiración asistida. Se deberá llevar a cabo una continuamonitorización electrocardiográfica debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmiasventriculares incluyendo Torsade de Pointes, se deberá mantener hasta que el ECG vuelva a lanormalidad. Las arritmias graves se deberán tratar con tratamientos antiarrítmicos apropiados. Elcolapso circulatorio y la hipotensión asociada pueden ser contrarrestados con medidas de soportetales como fluidos intravenosos, concentrados de albúmina o plasma, y vasoconstrictores talescomo dopamina o dobutamina.En caso de síntomas extrapiramidales graves se deberá de administrar medicaciónantiparkinsoniana.Dada la larga semivida de pimozida, los pacientes que han sufrido una sobredosis deberán de serobservados durante por lo menos 4 días.

5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5. 1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: N05A, código ATC: N05AG02

Pimozida es un derivado de la difenilbutilpiperidina con propiedades neurolépticas muyapropiadas para el control de la esquizofrenia crónica. Carece, relativamente de efectos sedantes ypuede ser administrada en una única dosis diaria.Pimozida mejora de forma selectiva los trastornos alucinatorios y delirantes. Favorece el contactosocial, el interés, la iniciativa y la introspección. En estudios experimentales en personasinestables emocionalmente, pimozida ha demostrado mejorar la estabilidad emocional, lamotivación, los logros y los sentimientos de bienestar.Se asume que el mecanismo de acción básico de pimozida está relacionado con su acción en losreceptores centrales aminérgicos. Parece que tiene una capacidad selectiva de bloquear losreceptores centrales dopaminérgicos, afectando solo a dosis altas a la rotación de la noradrenalina.También se presentan con pimozida los típicos efectos extrapiramidales de los otrosneurolépticos, pero parece que presenta menos efectos autonómicos. Con pimozida también se hainformado, como con otros neurolépticos de efectos endocrinos y de cambios en ECG.

5. 2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de pimozida se absorbe más del 50 % de la dosis. Los nivelesmáximos en suero se presentan entre 6 a 8 horas (intervalo: 4-12 h) después de la administraciónde la dosis. Parece que pimozida sufre un significativo efecto metabólico de "primer paso".Pimozida se metaboliza ampliamente en el hígado, fundamentalmente por N - dealquilación. Sehan identificado dos metabolitos principales, 1 - ( 4 - piperidil) - 2 - benzimidazolinona y ácido4,4 - bis ( 4 - fluorofenil ) butírico. Estos metabolitos no tienen acción antipsicótica. Solo unafracción muy pequeña de pimozida se excreta inalterada por la orina. La vía principal deeliminación de los metabolitos es la renal.La semivida de eliminación media de pimozida en pacientes esquizofrénicos es deaproximadamente 55 horas. Hubo amplia diferencia interindividual en los pacientes estudiados, dehasta más de 10 veces en el área bajo la curva concentración - tiempo y en los niveles séricos.Dada la escasa correlación entre los niveles plasmáticos y las manifestaciones clínicas, no estáclara la significación de estos hechos.

5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los resultados de los estudios de mutagenicidad indican que no existe genotoxicidad. Losestudios de carcinogenicidad revelan que no hay una relación con tumores en ratas o en ratonesmachos, pero sí hay un aumento de la incidencia de adenomas pituitarios y adenocarcinomas de laglándula mamaria en ratones hembras. Se piensa que estos cambios histopatológicos en laglándula mamaria y la pituitaria son mediados por la prolactina y se han visto en roedores despuésde que sufrieran hiperprolactinemia debido a la administración de distintos fármacosneurolépticos, siendo cuestionable la relevancia en humanos.

6. - DATOS FARMACÉUTICOS

6. 1. Lista de excipientes

ORAP: Fosfato ácido cálcico dihidratado, almidón de maíz sin gluten, celulosa microcristalina,polividona K 30, talco, aceite de semillas de algodón hidrogenado, óxido férrico amarillo(E 172), laca de aluminio S amarillo anaranjado (E110).

ORAP FUERTE: Fosfato ácido cálcico dihidratado, almidón de maíz sin gluten, celulosa

6. 2. Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6. 3. Período de validez

5 años

6. 4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.Mantener fuera del alcance de los niños.

6. 5. Naturaleza y contenido del envase

MINISTERIOORAP se presenta en cajas con 30 y 75 comprimidos

ORAP FUERTE se presenta en cajas con 20 comprimidos

Blisters: lámina de cloruro de polivinilo (PVC) y lámina de aluminio.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 Madrid


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ORAP 1 mg comprimidos: 49.503ORAP FUERTE 4 mg comprimidos: 49.504

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

02 de Noviembre de 1971/ 02 de Agosto de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2008

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