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0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ORFADIN 2MG 60 CAPSULAS

SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 2 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.Cápsulas blancas opacas con la estampación "NTBC 2mg" en uno de los lados de la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) encombinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberáiniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, comoinsuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento connitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando losaminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomasadministradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeñacantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.

Ajuste de la dosisDurante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Siun mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos lospacientes.

Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento depeso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existedeterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (esdecir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de laporfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).

24.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamientocon nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento connitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condicionesla adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática detirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberáestablecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir laconcentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defectometabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepáticoLa función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática ytécnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteínasérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamientoinadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nóduloshepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitosSe recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se hanobservado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas serecomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste dela dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismomediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se haadministrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manerarutinaria.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

LactanciaSe desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales hanmostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las

3madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgopara los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos ypor frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopeniaPoco frecuente: leucocitosis

Trastornos ocularesFrecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocularPoco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado lapresencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo detirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que tomandietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentracioneselevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel yel sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidadasociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de lasobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.Código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de lafumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinonaes un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a lafumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición delcatabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de losproductos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estosproductos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato.

El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasaeritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes lasuccinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis denitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia globalCuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento connitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotiposTH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del Probabilidad de supervivenciatratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años< 2 meses 82 -- 28 --> 2-6 meses 95 95 51 34> 6 meses 92 86 93 59* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinomahepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamientocon dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducíaadicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antesde los 12 meses).

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esto significa que debido a larareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación denitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kgde peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasmafue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes conTH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horasrespectivamente.

En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN deenzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamenteimportantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, demalformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximode la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).

Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducciónestadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período dedestete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máximarecomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del pesomedio y lesiones corneales.En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividadclastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayoUDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulaAlmidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsulagelatinadióxido de titanio (E 171)impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un únicoperíodo de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar elproducto.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierreinviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasnormativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 EstocolmoSuecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21/02/2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 5 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.Cápsulas blancas opacas con la estampación "NTBC 5mg" en uno de los lados de la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) encombinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberáiniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, comoinsuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento connitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando losaminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomasadministradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeñacantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.

Ajuste de la dosisDurante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Siun mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos lospacientes.

Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento depeso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existedeterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (esdecir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de laporfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).

84.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamientocon nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento connitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condicionesla adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática detirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberáestablecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir laconcentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defectometabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepáticoLa función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática ytécnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteínasérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamientoinadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nóduloshepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitosSe recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se hanobservado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas serecomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste dela dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismomediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se haadministrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manerarutinaria.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

LactanciaSe desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales hanmostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las

9madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgopara los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos ypor frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopeniaPoco frecuente: leucocitosis

Trastornos ocularesFrecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocularPoco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado lapresencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo detirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que tomandietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentracioneselevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel yel sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidadasociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de lasobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.Código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de lafumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinonaes un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a lafumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición delcatabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de losproductos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estosproductos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato.

El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasaeritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes lasuccinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis denitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia globalCuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento connitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotiposTH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del Probabilidad de supervivenciatratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años< 2 meses 82 -- 28 --> 2-6 meses 95 95 51 34> 6 meses 92 86 93 59* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinomahepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamientocon dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducíaadicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antesde los 12 meses).

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esto significa que debido a larareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación denitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kgde peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasmafue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes conTH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horasrespectivamente.

En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN deenzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamenteimportantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, demalformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximode la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).

Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducciónestadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período dedestete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máximarecomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del pesomedio y lesiones corneales.En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividadclastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayoUDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulaAlmidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsulagelatinadióxido de titanio (E 171)impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

Noprocede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un únicoperíodo de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar elproducto.

6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente

Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierreinviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasnormativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 EstocolmoSuecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21/02/2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 10 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.Cápsulas blancas opacas con la estampación "NTBC 10mg" en uno de los lados de la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) encombinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberáiniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, comoinsuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento connitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando losaminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal al día y dividida en 2 tomasadministradas por vía oral. La cápsula se puede abrir y su contenido se puede dispersar en una pequeñacantidad de agua o en el suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.

Ajuste de la dosisDurante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Siun mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos lospacientes.

Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento depeso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existedeterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (esdecir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de laporfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).

144.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Las madres que reciben nitisinona no deberán amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dieta restrictiva en relación con los trastornos visuales.Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamientocon nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento connitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condicionesla adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática detirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberáestablecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir laconcentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defectometabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepáticoLa función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática ytécnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteínasérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamientoinadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nóduloshepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitosSe recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se hanobservado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas serecomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste dela dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismomediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se haadministrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manerarutinaria.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

LactanciaSe desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales hanmostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las

15madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgopara los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos ypor frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100, <1/10) o poco frecuentes(1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopeniaPoco frecuente: leucocitosis

Trastornos ocularesFrecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocularPoco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente: dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado lapresencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo detirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que tomandietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentracioneselevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel yel sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidadasociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de lasobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos alimentarios y metabólicos.Código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de lafumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinonaes un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a lafumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición delcatabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de losproductos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estosproductos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-aminolevulinato.

El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasaeritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90% de los pacientes lasuccinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis denitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia globalCuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento connitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotiposTH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del Probabilidad de supervivenciatratamiento o diagnóstico Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años< 2 meses 82 -- 28 --> 2-6 meses 95 95 51 34> 6 meses 92 86 93 59* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinomahepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al tratamientocon dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento reducíaadicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se iniciaba antesde los 12 meses).

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esto significa que debido a larareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha técnica o RCP se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación denitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kgde peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasmafue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes conTH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horasrespectivamente.

En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN deenzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamenteimportantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, demalformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximode la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).

Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducciónestadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período dedestete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máximarecomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de 5mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del pesomedio y lesiones corneales.En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividadclastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayoUDS en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulaAlmidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsulagelatinadióxido de titanio (E 171)impresión: óxido de hierro negro (E 172), goma laca, propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

Noprocede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un únicoperíodo de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar elproducto.

6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente

Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierreinviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasnormativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 EstocolmoSuecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21/02/2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR ELTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Apoteket AB Produktion & LaboratorierPrismavägen 2SE-141 75 Kungens KurvaSuecia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las característicasdel producto, 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en elperíodo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfilbeneficio/riesgo.

Área1 Fecha prevista2DescripciónClínica La compañía establecerá un Programa de Vigilancia Posterior a la Los datosComercialización (PMS) para el uso de la nitisinona en el disponibles setratamiento de la hipertirosinemia del tipo 1, incluido los estados proporcionaránhepático, renal, hematológico, neurológico y oftálmico. El en los PSURprotocolo PMS ha sido desarrollado y presentado al CHMP. Todos según ellos datos relevantes reunidos por este programa se resumirán y se calendarioincluirán en los IPS (PSUR). habitual de1. Áreas: Calidad, No clínica, Clínica, Farmacovigilancia2. Fecha prevista para la medida de seguimiento o para el primer informe provisional si no sepuede estipular una fecha exacta.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

22A. ETIQUETADO

23INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 2 mg cápsulas durasNitisinona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

2411. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 2 mg

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOSPRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 2 mg cápsulas durasnitisinonaVía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP {MM/AAAA}


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a unatemperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot {número}


7. CONTENIDO EN UNIDADES

60 cápsulas

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 5 mg cápsulas durasNitisinona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/002

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 5 mg

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOSPRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 5 mg cápsulas durasnitisinonaVía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP {MM/AAAA}


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a unatemperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot {número}


7. CONTENIDO EN UNIDADES

60 cápsulas

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Orfadin 10 mg cápsulas durasNitisinona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

3011. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/003

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 10 mg

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOSPRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 10 mg cápsulas durasnitisinonaVía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP {MM/AAAA}


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a unatemperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.Fecha en la que se sacó de la nevera: ______________


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot {número}

7. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

60 cápsulas

B. PROSPECTO

33

Orfadin 2 mg cápsulas duras

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas. Puedeperjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.- Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de losefectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:1. Qué es Orfadin y para qué se utiliza2. Antes de tomar Orfadin3. Cómo tomar Orfadin4. Posibles efectos adversos5 Conservación de Orfadin6. Información adicional

1. QUÉ ES ORFADIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Orfadin se utiliza para el tratamiento de una enfermedad denominada tirosinemia hereditaria tipo I. Enesta enfermedad, el organismo no puede degradar totalmente el aminoácido tirosina, formándosesustancias tóxicas que se acumulan en el organismo. Orfadin bloquea la degradación de la tirosina,evitando así la formación de estas sustancias tóxicas. No obstante, cuando se toma Orfadin, la tirosinapermanece en el organismo y es necesario seguir una dieta especial (con un bajo contenido de tirosinay fenilalanina).


2. ANTES DE TOMAR ORFADIN

No tome Orfadin- si es alérgico (hipersensible) a la nitisinona o a cualquiera de los demás componentes deOrfadin.

Tenga especial cuidado con Orfadin- si advierte enrojecimiento de los ojos o si advierte cualquier otro efecto en los ojos. Póngase encontacto inmediatamente con su médico para que le realice una exploración oftalmológica. Losproblemas oculares pueden ser un indicio de un control inadecuado de la dieta.

Durante el tratamiento se le extraerán muestras de sangre con el fin de controlar si el tratamiento es eladecuado y para asegurarse de que no existen efectos secundarios causantes de alteracionessanguíneas.

Se le harán controles hepáticos periódicos dado que la enfermedad afecta al hígado.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

EmbarazoNo se ha estudiado la seguridad de Orfadin en mujeres embarazadas. Consulte a su médico si tieneprevisto quedarse embarazada. Si se queda embarazada deberá consultar a su médico inmediatamente.

LactanciaNo se ha estudiado la seguridad de Orfadin en mujeres que amamantan y, por lo tanto, no deberíaamamantar mientras esté tomando Orfadin.

Conducción y uso de máquinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.


3. CÓMO TOMAR ORFADIN

Siga exactamente las instrucciones de administración de Orfadin de su médico. Consulte a su médico ofarmacéutico si tiene dudas. La dosis normal diaria es 1 mg/kg de peso corporal dividida en unaadministración por la mañana y otra por la tarde. Las cápsulas deberán ingerirse enteras con agua. Sitiene problemas para tragar las cápsulas, puede abrir las cápsulas y dispersar el polvo en una pequeñacantidad de agua o de suplemento dietético.

Si estima que la acción de Orfadin no es la adecuada, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. Nocambie la dosis ni suspenda el tratamiento sin hablar primero con su médico.

Si toma más Orfadin del que debieraSi ha tomado más Orfadin del que debiera, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

Si olvidó tomar OrfadinNo tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Orfadin puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Los efectos adversos más frecuentes (1 o más de 1 por 100 pacientes y menos de 1 por 10 pacientes)son: diferentes síntomas oculares (inflamación de la conjuntiva, opacidad corneal, inflamación corneal,sensibilidad a la luz, dolor ocular), disminución del número de plaquetas y leucocitos, reducción dedeterminados tipos de leucocitos (granulocitopenia).

Los efectos adversos poco frecuentes (1 o más de 1 por 1000 pacientes y menos de 1 por 100pacientes) son: inflamación del párpado, aumento del número de leucocitos, prurito, inflamación de lapiel (dermatitis exfoliativa), exantema.

Si aprecia cualquier efecto adverso relacionado con los ojos, comuníqueselo inmediatamente a sumédico para que le realice una exploración oftalmológica.Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversosdescritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE ORFADIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No use este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el bote y el cartón despuésde "EXP" y "CAD" respectivamente. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Orfadin cápsulas se pueden sacar de la nevera durante un único período de 3 meses y conservarse auna temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.No olvide anotar en el frasco la fecha en la que lo sacó de la nevera.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico comodesechar los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composicion de OrfadinEl principio activo es nitisinona. Cada cápsula contiene 2 mg, 5 mg o 10 mg de nitisinona.

Los demás componentes (excipientes) son:Contenido de la cápsula: almidón pregelatinizado (de maíz)Cubierta de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E 171)Impresión: óxido de hierro (E 172), goma laca y propilenglicol

Aspecto del producto y contenido del envaseOrfadin cápsulas son cápsulas de gelatina duras blancas y opacas, tienen impreso "NTBC" y la dosis"2 mg", "5 mg" o "10 mg" en negro. La cápsula contiene un polvo que puede ser blanco o grisáceo.

Las cápsulas vienen envasadas en frascos de plástico con cierres a prueba de niños. Cada frascocontiene 60 cápsulas.

Titular de la autorización de comercializaciónSWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL ABDrottninggatan 98SE-111 60 EstocolmoSuecia

FabricanteApoteket ABProduktion & LaboratorierPrismavägen 2SE-141 75 Kungens KurvaSuecia

Este prospecto fue aprobado el

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esto significa que debido a larareza de la enfermedad ha sido imposible obtener una información completa sobre este medicamento.La Agencia Europea del medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que puede estardisponible cada año y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea deMedicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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