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OXALIPLATINO EDIGEN 5 mg/ml polvo para solucion para infusion, 50 mg

LABORATORIOS EDIGEN, S.A

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OXALIPLATINO NORMON 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial de 50 mg: Cada vial de 26 ml contiene 50 mg de oxaliplatino a reconstituir en 10 ml desolvente.Vial de 100 mg: Cada vial de 60 ml contiene 100 mg de oxaliplatino a reconstituir en 20 ml desolvente.

1 ml de la solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.Polvo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicadopara:

· Tratamiento adyuvante de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duke) tras laresección completa del tumor primario· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2 Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personalespecializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección delmedio ambiente y, sobre todo la protección del personal que maneja estos fármacos, de acuerdocon la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por víaintravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis dada deberá ajustarse en función de la tolerancia individual al fármaco (ver sección 4.4).

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, p. ej. 5-fluorouracilo (5-FU).Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% dando una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; En lapráctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² es de0,7 mg/ml.

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de5-fluorouracilo (5-FU). En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenesde 5-fluorouracilo (5-FU) en los que se combinaban bolos y perfusiones continuas.

Poblaciones especiales

- Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección4.3).En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento con la dosisnormalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes condisfunción renal leve.

- Insuficiencia hepática:

En un estudio en fase I que incluía pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, lafrecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares parecen estar relacionadas con la progresiónde la enfermedad y las pruebas basales de control de la función de un hígado deteriorado. Durantela fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientes conalteraciones en las pruebas de función hepática.

- Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se utilizó oxaliplatino comoagente único o en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) en pacientes mayores de 65 años. Portanto, no es necesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa. La administración de oxaliplatino norequiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar unaconcentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por víavenosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo (5-FU).

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

Instrucciones de uso:

Antes de usar, oxaliplatino se tiene que reconstituir y después diluir. Sólo se puede utilizar unasolución de glucosa al 5% para la reconstitución y posterior disolución del liofilizado (ver sección6.6).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Lactancia.- Mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores en el recuentode neutrófilos < 2 x 109/l y/o un recuento plaquetario < 100 x 109/l.- Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización de oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas en oncologíamédica y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo clínico experimentado.

Debido a la escasa información disponible acerca de la seguridad de su uso en pacientes coninsuficiencia renal moderada, sólo se debe considerar su administración tras efectuar unaminuciosa evaluación del beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, se debe vigilarestrechamente la función renal y ajustar la dosis conforme a la toxicidad.

Asimismo, es necesario vigilar a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a loscompuestos con platino a fin de detectar posibles síntomas de alergia. En caso de producirse unareacción de tipo anafiláctico a oxaliplatino, se debe suspender inmediatamente la perfusión einstaurar el tratamiento sintomático pertinente. La reexposición del paciente al oxaliplatino estácontraindicada.

En caso de producirse una extravasación del fármaco, se debe interrumpir inmediatamente laperfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Es preciso monitorizar cuidadosamente los efectos tóxicos neurológicos de oxaliplatino,especialmente si se administra concomitantemente con otros medicamentos con toxicidadneurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administracióny a partir de entonces, periódicamente.

Para los pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o enlas horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración deoxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis deoxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad dedichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos para el paciente, se debe reducir lasiguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75mg/m2 (tratamiento adyuvante).

- Si persiste un cuadro de parestesias sin deterioro funcional hasta el siguiente ciclo, se debereducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) oa 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).- Si persiste un cuadro de parestesias con deterioro funcional hasta el siguiente ciclo, se debeinterrumpir la administración de oxaliplatino.

- Si los síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, se puede considerar laposibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de que los síntomas de neuropatía sensitivaperiférica persistan tras la finalización del tratamiento. Puede ocurrir que un cuadro de parestesiaslocalizadas de grado moderado o de parestesias que pueden interferir con las actividadesfuncionales del paciente persista hasta 3 años después de la finalización del tratamiento cuandoéste se administra como tratamiento adyuvante.

Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan laadministración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver sección 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinadocon 5-fluorouracilo (5-FU), se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucciónintestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal.

En caso de producirse toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 50 x 109/l),se debe posponer la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valoreshematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completocon recuento diferencial de leucocitos al iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cadanuevo ciclo de tratamiento.

Es preciso informar adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos,mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo (5-FU), de modo que puedan contactar urgentemente con el médico responsable de su tratamientopara que éste instaure las medidas pertinentes. De producirse una mucositis/estomatitis, con o sinneutropenia, se debe interrumpir el siguiente tratamiento hasta que el cuadro demucositis/estomatitis mejore y alcance un grado 1 o menor y/o hasta que el recuento deneutrófilos sea 1,5 x 109/l.

Cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo (5-FU) (con o sin ácido folínico(AF)), se debe ajustar la dosis de 5-Fluorouracilo (5-FU) en caso de aparición de efectos tóxicos.

De producirse una diarrea de grado 4, una neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 109/l), unatrombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de85 mg/m2 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante),además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo (5-FU).

En caso de síntomas respiratorios inexplicados, tales como tos no productiva, disnea, infiltradospulmonares radiológicos o crepitantes, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hastaque posteriores exploraciones pulmonares permitan descartar la presencia de enfermedadpulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver sección 4.8).

En caso de que los resultados de las pruebas de función hepática sean anormales o la hipertensiónportal no sea resultado de metástasis hepáticas, debe considerarse que puede deberse a casos rarosde trastornos hepáticos vasculares inducidos por otros medicamentos.

Para su uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconsejaa los hombres que se estén tratando con oxaliplatino que no sean padres hasta 6 meses después deltratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamientodebido a que el oxaliplatino puede tener efectos sobre la fertilidad, la cual puede serpotencialmente irreversible.Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usarun método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.6.).Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamientodurante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatinoinmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo (5-FU) no se han observadocambios en el nivel de exposición a éste.

In vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a lasproteínas plasmáticas en presencia de los siguientes sustancias: eritromicina, salicilatos,granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6 Embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / ContracepciónSe han visto efectos genotóxicos en estudios preclínicos. Por lo tanto, se aconseja a los pacientesvarones que son tratados con oxaliplatino que no conciban durante y hasta 6 meses después delfinal de la terapia con oxaliplatino.Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante la terapia con oxaliplatino y hasta 4meses después del tratamiento, por lo tanto deben adoptar medidas anticonceptivas.

EmbarazoHasta la fecha, no hay información disponible acerca de la seguridad del uso en mujeresembarazadas. Se ha observado una toxicidad reproductiva en estudios con animales (ver sección5.3). Basándose en los resultados estudios con animales y la acción farmacológica del compuesto,no se recomienda el uso de oxaliplatino durante el embarazo, especialmente durante el primertrimestre. El uso de oxaliplatino sólo se debe considerar, tras la valoración del riesgo/beneficiopara el feto y una vez que la paciente haya otorgado su consentimiento.

LactanciaNo se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia estácontraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

FertilidadOxaliplatino puede tener efecto sobre los efectos en la fertilidad (ver sección 4.4)Se ha observado daño testicular en perros a dosis más baja que la dosis terapéutica humana basadaen en el área de superficie corporal.Basándose en la acción farmacológica del compuesto, oxaliplatino puede causar la infertilidad.Los pacientes varones tienen que consultar sobre la conservación del esperma.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos,náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al caminar y al equilibrio ytener una ligera o moderada influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada deoxaliplatino y 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (AF) fueron gastrointestinales (diarrea,náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos(neuropatía sensitiva periférica aguda y dosis acumulada). Globalmente, estas reacciones adversasfueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación de oxaliplatinoy 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico que en los tratados solamente con 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico.Las frecuencias descritas en la tabla a continuación proceden de ensayos clínicos en los que losmedicamentos se utilizaron para el tratamiento del cáncer metastásico y en calidad de tratamientoadyuvante (con 416 y 1108 pacientes incluidos respectivamente en los grupos de tratamiento conoxaliplatino + 5-fluorouracilo (5-FU)/ácido folínico (AF) y de las observaciones efectuadas tras lacomercialización del fármaco.

Se han utilizado las siguientes frecuencias: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10),Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000),frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).Después de la tabla, se incluye información más detallada.

Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco Raras Muy rarasórganos del sistema frecuentesInfecciones einfestaciones*

Neutropenia

Anemia, neutropenia, trombocitopeniaTrastornos de lasangre y el sistemalinfático*

Alergia/reaccionesTrastornos delsistemainmunológico*Trastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricos

MINISTERIOTrastornos delsistema nervioso*Trastornos ocularesTrastornos del oídoy del laberintoTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinales*Trastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministración

MINISTERIOPruebas analíticas

Aumento de las Síndrome deTrastornos hepato-biliares*Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación** Ver sección 4.4.1Reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis,rinitis.Reacciones anafilácticas frecuentes, incluidas broncoespasmo, sensación de dolor en el pecho, angioedema,hipotensión y shock anafiláctico.2Fiebre muy frecuente, escalofríos/tiritona, ya sea de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril), o deorigen inmunológico.3Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis.La extravasación puede dar lugar a dolor e inflamación locales que pueden ser graves y provocarcomplicaciones incluyendo necrosis, especialmente cuando oxaliplatino se perfunde a través de una venaperiférica (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras (< 1/10.000):Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusivadel hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos del hígado, incluyendopeliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestacionesclínicas pueden incluir hipertensión portal yo un aumento de las transaminasas.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

MINISTERIOIncidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Náuseas 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5Mucositis / estomatitis 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinadocon 5-fluorouracilo (5-FU), se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucciónintestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal (ver sección 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad limitante de dosis del oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatíasensitiva periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sincalambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de lospacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen desaparecer entre los ciclos detratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.El inicio de dolor y/o de un trastorno funcional son una indicación para efectuar un ajuste de dosiso incluso para interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver sección4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posibleconsecuencia de un deterioro sensitivo. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para unadosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 % y 20 % para una dosisacumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los síntomas neurológicos de toxicidad mejoran al interrumpir eltratamiento. En el tratamiento coadyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de lafinalización del tratamiento, el 87 % de los pacientes ya no tenían síntomas, o éstos eran leves.Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor de un 3% de los pacientes presentaban o bienparestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%), o bien parestesias que podíaninterferir con sus actividades funcionales (0,5%).

Se ha comunicado la aparición de manifestaciones neurosensitivas agudas (ver sección 5.3).Dichas manifestaciones comienzan en las horas siguientes a la administración y a menudo seproducen como consecuencia de la exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesiastransitorias, disestesias e hipoestesias. También se produce un síndrome agudo de disestesiafaringolaríngea, en el 1% - 2% de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas dedisfagia o de disnea/sensación de sofoco, sin que se observe evidencia objetiva de dificultadrespiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia deestridor o sibilancias).Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomasrevierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo deperfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se hanobservado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/ espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/ crispamiento de los músculos/ mioclonos, coordinaciónanormal/ forma de andar anormal/ataxia /trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en elpecho/presión /malestar dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, oincluso producirse casos aislados como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas vecesdescritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria,algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal /dolor facial /dolor ocular, disminuciónde la agudeza visual, alteración del campo visual.

Se han comunicado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de los reflejostendinosos profundos y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. También sehan comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino/5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Reacciones alérgicas / 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6Alergia

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis seproduzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar losparámetros hematológicos del paciente y a administrar un tratamiento sintomático adecuado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, Compuestos de platinoCódigo ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a los derivados del platino en los que elátomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y conun grupo oxalato.Oxaliplatino es un enantiómero único, el cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platino].

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral invivo en diversos sistemas tumorales modelo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano.Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes acisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo (5-FU), tanto in vitro como in vivo.Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, losestudios apoyan la hipótesis de que el metabolito hidratado de Oxaliplatino generado interactúacon el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a unainterrupción de la síntesis de ADN con los efectos citotóxicos y antitumorales subsiguientes.

La eficacia de oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) combinado con 5-fluorouracilo(5-FU)/ácido folínico (AF) en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha comunicadoen tres ensayos clínicos:

- Tratamiento de primera línea: un estudio comparativo, con dos brazos de tratamiento, fase IIIEFC2962 aleatorizaron pacientes que recibieron solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), obien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

- En pacientes previamente tratados: en un estudio comparativo con tres brazos de tratamiento,fase III EFC4584 aleatorizaron pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan(CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatinoen monotratamiento (N=275), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF(FOLFOX4, N=271).

- Finalmente, en un estudio fase II EFC2964 no controlado se incluyeron pacientes que norespondían al tratamiento con 5-FU/AF y se les trató con una combinación de oxaliplatinomás 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962, como tratamiento de primera línea, yEFC4584, en pacientes previamente tratados, demostraron un aumento significativo de la tasa derespuesta y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo transcurridohasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento solo con 5-FU/AF. En el estudioEFC4584, realizado en pacientes previamente tratados no se encontró diferencia estadística en lamediana de la supervivencia global (OS) entre el Oxaliplatino y el 5-fluorouracilo (5-FU)/ácidopolínico (FA)

Tasa de respuesta al tratamiento con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino95%)revisión radiológica En monoterapiaindependiente, análisis porintención de tratarTratamiento de primera línea 22 49EFC2962 (16-27) (42-46)Evaluación de la respuesta cada 8semanas Valor de p = 0,0001Pacientes previamente tratados 0,7 11,1 1,1EFC4584 (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2)(que no respondían aCPT-11 + 5-FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 6semanasPacientes previamente tratadosEFC2962 23(que no respondían a 5-FU/AF) (13-36)Evaluación de la respuesta cada 12semanas* NP: No procede.

MINISTERIOMediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / mediana del tiempo hasta laprogresión (TTP) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SLP / TTP LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoMeses (IC del 95%) En monoterapiarevisión radiológicaindependiente, análisis porintención de tratar

Tratamiento de primera línea 6,0 8,2EFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8) NP*Pacientes pretratadosEFC4584 (TTP) 2,6 5,3 2,1(que no respondían a (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7)CPT-11 + 5-FU/AF) Valor de p, rangos logarítmicos < 0,0001(Pacientes previamente tratadosEFC2964 5,1(que no respondían a 5-FU/AF) (3,1-5,7)* NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la OS, meses LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino(IC del 95%) En monoterapiaAnálisis por intención de tratarTratamiento de primera línea 14,7 16,2EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)

Pacientes previamente tratados 8,8 9,9 1,3EFC4584** (7,3-9,3) (9,1-10,5) (0,1-4,6)(que no respondían aCPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes pretratados 10,8EFC2964 (93-12,8)(que no respondían a 5-FU/AF)* NP: No procede.** Datos de supervivencia del 90 % de los acontecimientos comunicados (muertes)

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticosal principio del estudio, una mayorproporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoríasignificativa de los síntomas en comparación con los pacientes tratados solo con 5-FU/AF (27,7 %frente a 14,6 %, p < 0,0033).

En pacientes no tratados (EFC2962) no se encontraron diferencias estadísticamente significativasentre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. Noobstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control enlo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el brazo deoxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorios 2246pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1347 en estadio III / C de Duke),previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir solo 5-FU/AF(LV5FU2, N=1123; B2 / C = 448 / 675), o una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF(FOLFOX4, N=1123; B2 / C = 451 / 672).Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis porintención de tratar)* para la población global

Brazo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre de 73,3 78,7enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (70,6-75,9) (76,2-81,1)Razón de riesgos (IC del 95%)Prueba del rango logarítmico,estratificado* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimode 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia libre deenfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) conrespecto al tratamiento solo con 5-FU/AF (LV5FU2).

Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis por intenciónde tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadio en el que se encontraban los Estadio II: Estadio IIIpacientes (B2 de Duke) (C de Duke)Brazo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4Porcentaje de supervivencia libre de 84,3 87,4 65,8 72,8enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2)Razón de riesgos (IC del 95%)Prueba del rango logarítmico,estratificado* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimode 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3años, que era la variable principal del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del brazotratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8 % de pacientes del brazo tratado conLV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor deltratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón deriesgos = 0,90). Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 deDuke) (razón de riesgos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadio III (C deDuke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2,respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales dePlatino activos. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platinoultrafiltrable, representados por una mezcla de todas las formas de platino libres, activas einactivas, generadas tras una perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración en dosis de 130mg/m2 cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2 cada dossemanas durante 1 a 3 ciclos:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras múltiples perfusionesde oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis Cmáx AUC0-48 AUC t1/2 t1/2 t1/2 Vss CL

g/ml g * h /ml g * h /ml h h h l l/h85 mg/m2

Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35130 mg/m2

Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1DE 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07Los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo5 (130 mg/m2).Los valores medios del AUC, el Vss, el CL y el CLR0-48 se determinaron en el ciclo 1.Los valores de la Cfinal, la Cmáx, el AUC, el AUC0-48, el Vss y el CL se determinaron medianteanálisis no compartimentales.Los valores de t1/2, t1/2, t1/2 se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en lacirculación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eseliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y las proteínas del plasma da lugar asemividas en sangre que están próximas al proceso de recambio natural de los hematíes y laseroalbúmina. No se observó una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administraciónde dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y el estadoestacionario se alcanzó en el ciclo 1 cuando la variabilidad inter e intraindividual era baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimáticay no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediadapor el citocromo P-450.In vivo, oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en los pacientes y al finalizar unaperfusión de 2 horas de duración no se detectó fármaco en el ultrafiltrado plasmático. Se hanidentificado en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluidas especiesmonocloro-, dicloro- y diacuo-DACH de platino, junto con varios conjugados inactivos enmomentos posteriores de evaluación.

El platino se elimina predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48horas siguientes a la administración.Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total administrada en la orina y<3% en las heces.

En caso de insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaración deoxaliplatino, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamentesignificativo del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado elefecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento del platino.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLos órganos diana identificados en las especies de los estudios pre-clínicos (ratones, ratas, perrosy/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el sistema gastrointestinal, elriñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos dianaobservados en los animales son consistentes con los producidos por otros fármacos que contienenplatino en su composición y por otros fármacos citotóxicos inductores del daño en el ADNutilizados para el tratamiento del cáncer, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo seobservaron efectos cardiacos en el perro y que consistieron en alteraciones electrofisiológicas confibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por serla única especie en la que se observó, sino también porque la dosis letal cardiotóxica en perros(150 mg/m2) fue bien tolerada por humanos. Estudios pre-clínicos con neuronas sensitivas de ratasugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con la administración deoxaliplatino pueden indicar una interacción con los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Oxaliplatino fue mutágeno y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos y produjotoxicidad embriofetal en las ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunqueno se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

6.2 Incompatibilidades

El medicamento reconstituido no debe mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa deperfusión o vía de perfusión. Oxaliplatino puede ser administrado conjuntamente con ácidofolínico vía una línea en Y según las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6.- NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular con 5-fluorouracilo (5-FU),preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales detrometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones puedenafectar negativamente a la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).- NO reconstituir o diluir oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contenganiones cloruro (incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio)- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (versección 6.6 Instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico (AF)).- NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3 Periodo de validez

Medicamento envasado para la venta:2 años

Solución reconstituida:Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstutida en agua parainyección ó solución de glucosa al 5 %, durante 24 h a 2-8ºC. Desde el punto de vistamicrobiológico, la solución concentrada reconstituida debe ser diluida de forma inmediata.

Solución para perfusión:Se ha desmostrado la estabilidad química y física de la solución reconstutida en solución deglucosa al 5 %, durante 24 h a 2-8ºC. Desde el punto de vista microbiológico, la solución paraperfusión debe ser utilizada de forma inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación y lascondiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las24 h a 2-8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida y diluida, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Polvo (conteniendo 50 mg de oxaliplatino) en viales de 26 ml de vidrio transparente (tipo I) contapón de caucho de bromobutilo, cierre de aluminio y cubierta flip-off de polipropileno.Tamaño del envase: 1 vialPolvo (conteniendo 100 mg de oxaliplatino) en viales de 60 ml de vidrio transparente (tipo I) contapón de caucho de bromobutilo, cierre de aluminio y cubierta slip-off de polipropileno.Tamaño del envase: 1 vialPuede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de conservación

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando semanipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere eluso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del manipulador y de suárea de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personalespecializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección delmedio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos fármacos de acuerdocon la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.El personal debe proveerse con materiales adecuados para la manipulación, especialmente conbatas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, trajeprotector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales dedesecho.

Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material dedesecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidosadecuadamente etiquetados. (Ver más adelante la sección "Eliminación de residuos")Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entraran encontacto con la piel, lavar inmediatamente con abundante agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entraran encontacto con las membranas mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua la zonaafectada.

Precauciones especiales de administración

- NO use material para inyecciones que contenga aluminio.- NO administre el medicamento sin diluir.- Solo se puede utilizar como diluyente una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) paraperfusión.- NO reconstituir ni diluir para perfusión con suero salino o soluciones con cloruros.- NO administre por vía extravascular.- NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de perfusión ni lo administresimultáneamente con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.- NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparacionesde ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otrosmedicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar negativamente ala estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso en combinación con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disodio)Se puede administrar conjuntamente una perfusión IV de 85 mg/m2 de oxaliplatino en 250 hasta500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) con una perfusión IV de acido folínico ensolución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, en una vía en Y colocada inmediatamente antesdel punto de inyección.

Los fármacos no se deben combinar en una misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debecontener trometamol como excipiente y solo se debe diluir con soluciones de glucosa isontónicasal 5%, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro sódico ni en soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones de uso en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU)Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo(5-FU).Después de la administración de oxaliplatino, limpie con agua la vía y luego administre 5-fluorouracilo (5-FU).

Para mayor información sobre administración concomitante de medicamentos con oxaliplatino,ver la ficha técnica pertinente.

Cualquier solución reconstituida que muestre signos de precipitación no debe utilizarse y debedestruirse de acuerdo a los requerimientos legales de eliminación de materiales de residuospeligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución

- Para reconstituir la solución se debe emplear agua para inyectables o solución de glucosa al5%.- Para un vial de 50 mg: añada 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg/mlde oxaliplatino.- Para un vial de 100 mg: añada 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5mg/ml de oxaliplatino.

Antes de usar, inspeccionar visualmente la solución. Sólo se deben usar las solucionestransparentes libres de partículas.

Dilución de la solución para perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de solución reconstituida del vial y diluir con 250 a 500 ml desolución de glucosa al 5% a fin de obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 mg/ml y0,7 mg/ml.Antes de usar inspeccionar visualmente la solución. Sólo se deben usar soluciones transparenteslibres de partículas.Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada (Vermás adelante "Eliminación de residuos").NUNCA use soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros ni para la reconstitución nipara la dilución.

PerfusiónAdministre la solución mediante perfusión IV. La administración de oxaliplatino no requiereprehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar unaconcentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa periférica o venosacentral, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU), laperfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo (5-FU).

Eliminación de residuos

Cualquier resto de la solución no utilizada, restos del medicamento así como de materiales que sehan utilizado para la reconstitución, dilución y administración deben destruirse de acuerdo a losprocedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta losrequerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS NORMON, S.A.Ronda de Valdecarrizo, 628760 Tres Cantos (Madrid)España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Diciembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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