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OXALIPLATINO MILO 5 mg/ml polvo para solucion para perfusion, 1 x 100 mg

MILO

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Milo 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con polvo para solución para perfusión contiene 20 mg, 50 mg o 100 mg de oxaliplatino.

Un ml de la solución concentrada reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino

Vial de 20 mg: Cada vial contiene 20 mg de oxaliplatino a reconstituir en 4 ml de solvente.Vial de 50 mg: Cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino a reconstituir en 10 ml de solvente.Vial de 100 mg: Cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino a reconstituir en 20 ml de solvente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo de color blanco o casi blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicadopara:

· Tratamiento adyuvante de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duke) tras laresección completa del tumor primario· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2 Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por víaintravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis dada deberá ajustarse conforme a la tolerabilidad (ver sección 4.4).

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas.Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% dando una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; En lapráctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² es de0,7 mg/ml.

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de5-fluorouracilo. En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenes de5-fluorouracilo en los que se combinaban bolos y perfusiones continuas.

Poblaciones de riesgo

- Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección4.3).En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento en la dosisnormalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes condisfunción renal leve.

- Insuficiencia hepática:

En un estudio en fase I que incluía pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, lafrecuencia y gravedad de los desórdenes hepatobiliares parecen estar relacionadas con laprogresión de la enfermedad y las pruebas de control de la función de un hígado deteriorado.Durante la fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientescon alteraciones en las pruebas de función hepática.

- Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se usó oxaliplatino como agenteúnico o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no esnecesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa.

La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.Oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar unaconcentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por víavenosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personalespecializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección delmedio ambiente y, sobre todo la protección del personal que maneja estos fármacos, de acuerdocon la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

MINISTERIOInstrucciones de uso:

Ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Lactancia.- Mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores basales en elrecuento de neutrófilos < 2 x 109/l y/o un recuento plaquetario < 100 x 109/l.- Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización de oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas en oncologíamédica y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo clínico experimentado.

Debido a la escasa información disponible acerca de la seguridad de su uso en pacientes coninsuficiencia renal moderada, sólo se debe considerar su administración tras efectuar unaminuciosa evaluación del beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, se debe vigilar estrechamente la función renal y ajustar la dosis conforme a latoxicidad.

Asimismo, es necesario vigilar a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a loscompuestos con platino a fin de detectar posibles síntomas de alergia. En caso de producirse unareacción de tipo anafiláctico a oxaliplatino, se debe suspender inmediatamente la perfusión einstaurar el tratamiento sintomático pertinente. La reexposición del paciente al oxaliplatino estácontraindicada.

En caso de producirse una extravasación del fármaco, se debe interrumpir inmediatamente laperfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Es preciso monitorizar cuidadosamente los efectos tóxicos neurológicos de oxaliplatino,especialmente si se administra concomitantemente con otros medicamentos con toxicidadneurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administracióny a partir de entonces, periódicamente.Para los pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o enlas 2 horas siguientes a la perfusión, la siguiente perfusión de oxaliplatino deberá ser por untiempo de 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis deoxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad dedichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos para el paciente, se debe reducir lasiguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75mg/m2 (tratamiento adyuvante).

MINISTERIO- Si un cuadro de parestesias sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debereducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento de un cáncer metastásico)o a 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).

- Si un cuadro de parestesias con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debeinterrumpir la administración de oxaliplatino.

- Si los síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, se puede considerar laposibilidad de reanudar la tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de que los síntomas de neuropatía sensitivaperiférica persistan tras la finalización del tratamiento. Puede ocurrir que un cuadro de parestesiaslocalizadas de grado moderado o de parestesias que pueden interferir con las actividadesfuncionales del paciente persista hasta 3 años después de la finalización del tratamiento cuandoéste se administra como tratamiento adyuvante.

Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan laadministración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver sección 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinadocon 5-fluorouracilo, se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal,hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal. Se han comunicado casosaislados de pancreatitis.

En caso de producirse efectos tóxicos hematológicos (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 50 x109/l), se debe posponer la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valoreshematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completocon recuento diferencial de leucocitos previo inicio del tratamiento y antes de cada ciclosubsiguiente.Es preciso informar adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos,mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, demodo que puedan contactar urgentemente con el médico responsable de su tratamiento para queéste instaure las medidas pertinentes.De producirse una mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, se debe retrasar el siguientetratamiento hasta que el cuadro de mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado 1 o menor y/ohasta que el recuento de neutrófilos sea 1,5 x 109/l.

Cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), sedeben efectuar los ajustes de dosis habituales en caso de aparición de efectos tóxicos relacionadoscon 5-fluorouracilo.

De producirse una diarrea de grado 4, una neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 109/l), unatrombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 109/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de85 mg/m2 a 65 mg/m2 (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamientoadyuvante), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo.

En caso de que los resultados de las pruebas de función hepática sean anormales o de hipertensiónportal no sean resultado de un cáncer hepático, debe considerarse que puede deberse a casos rarosde trastornos hepáticos vasculares inducidos por otros medicamentos.

En caso de síntomas respiratorios inexplicados, tales como tos no productiva, disnea, infiltradospulmonares radiológicos o crepitantes, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hastadescartar la presencia de una enfermedad pulmonar intersticial mediante la realización de máspruebas (ver sección 4.8).

Para su uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconsejaa los hombres que se estén tratando con oxaliplatino que no sean padres hasta 6 meses después deltratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamientodebido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con oxaliplatino, la cual puede serirreversible.Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usarun método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.6.).Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamientodurante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatinoinmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo no se han observado cambios en elnivel de exposición a éste.

In vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a lasproteínas plasmáticas en presencia de los siguientes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrón,paclitaxel y valproato sódico.

4.6 Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no hay información disponible acerca de la seguridad del uso en mujeresembarazadas. Se ha observado una toxicidad reproductiva en estudios animales.Consecuentemente, oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo, ni en mujeres en edadde procrear que no usen medidas anticonceptivas. El uso de oxaliplatino sólo se debe considerar,tras informar adecuadamente a la paciente sobre el riesgo que implica para el feto y una vez que lapaciente haya otorgado su consentimiento.Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamientodurante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia estácontraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Oxaliplatino puede tener efecto sobre la fertilidad (ver sección 4.4)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos,náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al caminar y al equilibrio ytener una ligera o moderada influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada deoxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea,náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos(neuropatía sensitiva periférica aguda y por dosis acumulada). Globalmente, estas reaccionesadversas fueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación deoxaliplatino y 5-FU/AF que en los tratados solamente con 5-FU/AF.

Las frecuencias descritas en la tabla a continuación proceden de ensayos clínicos en los que losmedicamentos se utilizaron para el tratamiento del cáncer metastásico y en calidad de tratamientoadyuvante (con 416 y 1108 pacientes incluidos respectivamente en los grupos de tratamiento conoxaliplatino + 5-FU/AF) y de las observaciones efectuadas tras la comercialización del fármaco.

Se han utilizado las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10),Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000),incluyendo notificaciones aisladas.Después de la tabla, se incluye información más detallada.

Tabla 1: Reacciones adversas por clase de órganos y sistemas

Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasórganos del sistemaInfecciones einfestacionesTrastornos de lasangre y el sistemalinfáticoTrastornos delsistemainmunológico

Anorexia, Deshidratación AcidosisTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornos ocularesvisión visual,alteraciones delcampo visual.Neuritis óptica

Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasórganos del sistemaTrastornos del oídoy del laberintoTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos hepato- Aumento de la Síndromefosfatasa debiliaresalcalina, obtrucciónaumento de la hepáticabilirrubina, sinusoidalaumento deLDH, aumentode las enzimashepáticas(SGPT/ALAT,SGOT/ASAT)Alteraciones de Exfoliación de la pielTrastornos de lala piel, alopecia (p.ej. síndrome depiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministración1La extravasación puede dar lugar a dolor e inflamación locales que pueden ser graves y provocarcomplicaciones, especialmente cuando oxaliplatino se perfunde a través de una vena periférica (ver sección4.4).2Reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis,rinitis.Reacciones anafilácticas frecuentes, incluidas broncoespasmo, angioedema, hipotensión y shockanafiláctico.3Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril), o fiebre aislada de origeninmunológico.*Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación** Ver sección 4.4.

Toxicidad hematológica

Tabla 2: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva

Tabla 3: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Náuseas 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5Mucositis / estomatitis 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinadocon 5-fluorouracilo, se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal,hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal (ver sección 4.4). Se hancomunicado casos aislados de pancreatitis.

Sistema nervioso:

La dosis tóxica limitante de oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatía sensitivaperiférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin calambres, amenudo precipitadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientestratados. La duración de estos síntomas, que suelen disminuir entre los ciclos de tratamiento,aumenta con el número de ciclos de tratamiento.El inicio de dolor y/o de un trastorno funcional son una indicación para efectuar un ajuste de dosiso incluso para interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver sección4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posibleconsecuencia de un deterioro sensitivo. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para unadosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 % y 20 % para una dosisacumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten completamenteal interrumpir el tratamiento. En el tratamiento coadyuvante del cáncer de colon, 6 meses despuésde la finalización del tratamiento, el 87 % de los pacientes ya no tenían síntomas, o éstos eranleves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor de un 3% de los pacientes presentaban obien parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%), o bien parestesias quepodían interferir con sus actividades funcionales (0,5%).

Se ha comunicado la aparición de manifestaciones neurosensitivas agudas (ver sección 5.3).Dichas manifestaciones comienzan en las horas siguientes a la administración y a menudo seproducen como consecuencia de la exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesiastransitorias, disestesias e hipoestesias. También un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea,cuya incidencia estimada es del 1% al 2% de los pacientes, se caracteriza por sensacionessubjetivas de disfagia o de disnea/sensación de sofoco, sin que se observen datos objetivos dedificultad respiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo(ausencia de estridor o sibilancias).Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomasrevierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo deperfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se hanobservado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/ espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/ crispamiento muscular/mioclonos, coordinación anormal/forma de andar anormal/ataxia/trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en elpecho/presión/disconformidad/dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, oincluso ocurrir casos aislados como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas vecesdescritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria,algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor ocular, disminución dela agudeza visual, alteración del campo visual.

Se han comunicado otros síntomas neurológicos tales como pérdida de los reflejos tendinososprofundos y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. También se hancomunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Tabla 4: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento metastásico Tratamiento adyuvante85 mg/m2 cada 2 semanas Todos los Gr. 3 Gr. 4 Todos los Gr. 3 Gr. 4Reacciones alérgicas / 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6AlergiaTrastornos Hepato-biliares:

Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusivadel hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos del hígado, incluyendopeliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestacionesclínicas pueden ser hipertensión portal y/o un aumento de las transaminasas.

Trastornos renales y urinarios:Se han descrito casos de neuropatía túbulo-intersticial aguda que puede conducir en fallo renalagudo.

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis seproduzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar losparámetros hematológicos del paciente y a administrar un tratamiento sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Compuestos de platino, Código ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una nueva clase de compuestos deplatino en los que el átomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y con un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platino].

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral invivo en diversos sistemas tumorales modelo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano.Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes acisplatino.Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo, tanto in vitro como in vivo.Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, losestudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformacióninteractúan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que dalugar a una interrupción de la síntesis de ADN con los efectos citotóxicos y antitumoralessubsiguientes.

La eficacia de oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se hacomunicado en tres estudios clínicos:

- Como tratamiento de primera línea: en un estudio comparativo de fase III con dos grupos detratamiento (de Gramont, A. y cols., 2000) se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes pararecibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), o bien una combinación de oxaliplatinomás 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

MINISTERIO- En pacientes pretratados: en un estudio comparativo de fase III con tres grupos de tratamiento(Rotenberg, M.L. y cols., 2003) se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que norespondían a una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o biensolamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monotratamiento (N=275), obien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

- Finalmente, en un estudio de fase II no controlado (André, T. y cols., 1999) se incluyó apacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF y se les trató con una combinaciónde oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados como tratamiento de primera línea (de Gramont, A. ycols.) y en pacientes pretratados (Rothenberg M.L. y cols.), revelaron un aumento significativo dela tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad/ tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AFsolo. En el estudio de Rothenberg y cols., realizado en pacientes pretratados que no respondían altratamiento, la diferencia observada en la mediana de la supervivencia global (SG) entre lacombinación de oxaliplatino más 5-FU/AF y el 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tabla 5: Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino95%)revisión radiológica En monoterapiaindependiente, análisis porintención de tratarTratamiento de primera línea 22 49(de Gramont, A. y cols., 2000) (16-27) (42-46)Evaluación de la respuesta cada 8semanasPacientes pretratados 0,7 11,1 1,1(Rothenberg, M.L. y cols., 2003) (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2)(que no respondían aCPT-11 + 5-FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 6semanasPacientes pretratados(André, T. y cols., 1999) 23(que no respondían a 5-FU/AF) (13-36)Evaluación de la respuesta cada 12semanas* NP: No procede.

Tabla 6: Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad / mediana deltiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) conFOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SSP / TTP LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoMeses (IC del 95%) En monoterapiarevisión radiológicaindependiente, análisis porintención de tratar

Tratamiento de primera línea 6,0 8,2(de Gramont, A. y cols., 2000) (5,5-6,5) (7,2-8,8) NP*(SSP) Valor de p, rangos logarítmicos = 0,0003Pacientes pretratados(Rothenberg, M.L. y cols., 2003) 2,6 5,3 2,1(TTP) (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7)(que no respondían aCPT-11 + 5-FU/AF)(Pacientes pretratados(André, T. y cols., 1999) 5,1(que no respondían a 5-FU/AF) (3,1-5,7)* NP: No procede.Tabla 7: Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la SG, meses LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino(IC del 95%) En monoterapiaAnálisis por intención de tratarTratamiento de primera línea 14,7 16,2(de Gramont, A. y cols., 2000) (13,0-18,2) (14,7-18,2)

Pacientes pretratados 8,8 9,9 8,1(Rothenberg, M.L. y cols., 2003) (TTP) (7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)(que no respondían aCPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes pretratados 10,8(André, T. y cols., 1999) NP* (93-12,8) NP*(que no respondían a 5-FU/AF)* NP: No procede.

En pacientes pretratados (Rothenberg, M.L. y cols., 2003), que eran sintomáticos en condicionesbasales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron unamejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con lostratados solamente con 5-FU/AF (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).

En pacientes no pretratados (de Gramont, A. y cols., 2000) no se encontraron diferenciasestadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetrosrelativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmentemejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y eldolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC sobre tratamiento adyuvante, se asignaron deforma aleatoria 2246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1347 enestadio III / C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario,para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123; B2 / C = 448 / 675), o bien unacombinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123; B2 / C = 451 / 672).

Tabla 8: Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo MOSAIC (análisis porintención de tratar)* para la población global

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4

Porcentaje de supervivientes sin 73,3 78,7enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (70,6-75,6) (76,2-81,1)Razón de riesgos (IC del 95%) 0,76Prueba de rangos logarítmicosestratificada* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimode 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedada los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto altratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

Tabla 9: Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo MOSAIC (análisis porintención de tratar)* en función del estadio de la enfermedadEstadio en el que se encontraban los Estadio II: Estadio IIIpacientes (B2 de Duke) (C de Duke)Grupo de tratamiento LV5FU2 LV5FU2Porcentaje de supervivientes sin 84,3enfermedad a los 3 años (IC del 95%) (80,9-87,7)Razón de riesgos (IC del 95%) 0,79Prueba de rangos logarítmicos p = 0,151estratificada* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimode 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia sin enfermedad a los 3 años,que era el criterio principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes delgrupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8 % de los del grupo tratado conLV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor deltratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón deriesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadioII (B2 de Duke) (razón de riesgos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadioIII (C de Duke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2,respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado las características farmacocinéticas de los compuestos activosindividuales. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable,que representa una mezcla de todas las formas de platino libres, activas e inactivas, generadas trasuna perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración en dosis de 130 mg/m2 cada tres semanasdurante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3ciclos:

Tabla 10: Resumen de las estimaciones relativas a los parámetros farmacocinéticos delplatino en un ultrafiltrado tras múltiples perfusiones de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m2cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis Cmáx AUC0-48 AUC t1/2 t1/2 t1/2 Vss CL

g/ml g * h /ml g * h /ml h h h l l/h85 mg/m2

Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35

MINISTERIO130 mg/m2

Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1DE 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo5 (130 mg/m2).Los valores medios del AUC, el Vss, el CL y el CLR0-48 se determinaron en el ciclo 1.Los valores de la Cfinal, la Cmáx, el AUC, el AUC0-48, el Vss y el CL se determinaron medianteanálisis no compartimentales.Los valores de t1/2, t1/2, t1/2 se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en lacirculación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos oeliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas queestá próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y la seroalbúmina. No se observóuna acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m2 cadados semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y en esta matriz el estado estable se alcanzó en elciclo 1. La variabilidad inter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimáticay no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismomediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en los pacientes y al finalizar una perfusión de2 horas de duración no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se hanidentificado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultado de labiotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, juntocon varios conjugados inactivos en momentos de evaluación posteriores.

El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en la orina y <3% en lasheces.En la insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento, de 17,6 ±2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo del volumen dedistribución, de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renalgrave sobre el aclaramiento del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos no clínicos (ratones,ratas, perros y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el sistemagastrointestinal, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobrelos órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros fármacosque contienen platino en su composición y por los fármacos citotóxicos inductores de daños en elADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectoscardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteracioneselectrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específicadel perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosissimilares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m2) fueronbien toleradas por los seres humanos. Estudios no clínicos con neuronas sensitivas de ratasugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados a oxaliplatino pueden implicar unainteracción con los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Oxaliplatino fue mutágeno y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos y produjotoxicidad fetoembrionaria en las ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno,aunque no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2 Incompatibilidades

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión olínea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico vía una línea en Ybajo las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6.- NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparacionesde ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otrosmedicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente laestabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).- NO diluir oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan iones cloruro(incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio)- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión (versección 6.6 las instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico).- NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3 Periodo de validez

Medicamento envasado para la venta:36 meses

Solución concentrada reconstituida en el vial original:La solución concentrada reconstituida debe ser diluida de forma inmediata.

Solución para perfusión tras la dilución:Tras la dilución de la solución reconstutida en solución de glucosa al 5 %, se ha demostrado laestabilidad química y física durante 24 h a 2-8ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser utilizada de formainmediata.

De no ser así, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su uso son responsabilidaddel usuario y normalmente no deben exceder las 24 h a 2-8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Medicamento envasado para la venta: no requiere condiciones especiales de conservación.

MINISTERIOPara las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de tipo I incoloros, con tapón de clorobutilo con un sello de aluminio y tapón depolipropileno snap.Envases de 1 vial con 20 mg, 50 mg o 100 mg de oxaliplatino.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando semanipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere eluso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del manipulador y de suárea de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personalespecializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección delmedio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos fármacos de acuerdocon la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin.En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.El personal debe proveerse con materiales adecuados para la manipulación, especialmente conbatas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, trajeprotector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales dedesecho.

Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material dedesecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidosadecuadamente etiquetados. Ver la sección "Eliminación" incluida más adelante en estedocumento.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entran encontacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entran encontacto con las mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua la zona afectada.

Precauciones especiales de administración

- NO use material para inyecciones que contenga aluminio.- NO administre el medicamento sin diluir.

MINISTERIO- Solo se puede utilizar como diluyente una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) paraperfusión.- NO reconstituir ni diluir para perfusión con suero salino o soluciones con cloruros.- NO administre por vía extravascular.- NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de perfusión ni lo administresimultáneamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión.- NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparacionesde ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otrosmedicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente ala estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso en combinación con ácido fólico (al igual que folinato cálcico o folinatodisodio)Administrar una perfusión IV de 85 mg/m2 de oxaliplatino en 250 hasta 500 ml de solución deglucosa al 5% (50 mg/ml) con una perfusión IV de acido fólico en solución de glucosa al 5%,durante 2 a 6 horas, en una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección.

Los fármacos no se deben combinar en una misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debecontener trometamol como excipiente y solo se debe diluir con soluciones de glucosa al 5%isotónicas, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro sódico ni en soluciones que contengancloruros.

Instrucciones de uso en combinación con 5-FluorouraciloOxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo.Después de la administración de oxaliplatino, limpie con agua la vía y administre 5-fluorouracilo.Para mayor información sobre administración concomitante de medicamentos a oxaliplatino, verla ficha técnica correspondiente de los fabricantes de estos.Cualquier solución reconstituida que muestre signos de precipitación no debe utilizarse y debedestruirse de acuerdo a los requerimientos legales de eliminación de materiales de residuospeligrosos (ver a continuación).

Reconstitución del polvo

- Para reconstituir la solución se debe emplear agua para inyectables o solución de glucosa al5% (50 mg/ml).- Para un vial de 50 mg: añada 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg deoxaliplatino/ml.- Para un vial de 100 mg: añada 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg deoxaliplatino/ml.

Antes de usar, inspeccionar visualmente. Sólo se deben usar las soluciones de aspecto claro queno contengan partículas.Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada (Ver acontinuación "Eliminación").

Dilución antes de la perfusión:

Extraiga la cantidad necesaria de solución concentrada reconstituida del vial o viales y dilúyalacon 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% a fin de obtener una concentración de oxaliplatinoentre no menos de 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml, rango de concentración para la cual la estabilidadfísico-química de oxaliplatino ha sido demostrada.Administre la solución mediante perfusión IV.Después de una dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado que la solución es química yfísicamente estable durante 24 h a 2-8ºC.Desde el punto de vista microbiológico, esta preparación para perfusión se debería utilizar deforma inmediata.De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo sonresponsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 h a 2-8ºC.Se debe inspeccionar visualmente antes del uso. Sólo se deben usar las soluciones de aspectoclaro que no contengan partículas.Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada.NUNCA use soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para la dilución.La solución para perfusión de oxaliplatino ha demostrado ser compatible con Kits deadministración representativos con base de PVC.

PerfusiónLa administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar unaconcentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa periférica o venosacentral, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusiónde oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, parala dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en elhospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para laeliminación de residuos peligrosos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Milo, S.A.C/ Los Ángeles, 60Polígono Industrial Centrovía50196 La MuelaZaragoza

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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