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OXCARBAZEPINA MERCK 300 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELiCULA, 100 comprimidos

MERCK GENERICOS, S.L

1. Nombre del Medicamento

Oxcarbazepina Merck 150 mg comprimidos recubiertos con película EFGOxcarbazepina Merck 300 mg comprimidos recubiertos con película EFGOxcarbazepina Merck 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido recubierto con película contiene 150, 300 ó 600 mg de oxcarbazepina.Para lista completa de excipientes, ver Sección 6.1.Excipiente: lactosa monohidrato.El comprimido de 150 mg contiene 1,23 mg de lactosa monohidratoEl comprimido de 300 mg contiene 2,46 mg de lactosa monohidratoEl comprimido de 600 mg contiene 4,92 mg de lactosa monohidrato

3. Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película150 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color beige conel grabado "OX/150" en un lado y "G/G" en el otro. El comprimido tiene una ranura parapoder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.300 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color beige conel grabado "OX/300" en un lado y "G/G" en el otro. El comprimido tiene una ranura parapoder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.600 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color beige conel grabado "OX/600" en un lado y "G/G" en el otro. El comprimido tiene una ranura parapoder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

Oxcarbazepina está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con osin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas.Oxcarbazepina está indicado para ser utilizado en monoterapia o en terapia combinada enadultos y niños a partir de 6 años.4.2. Posología y forma de administración

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Oxcarbazepina se inicia con unadosis clínicamente eficaz administrada en dos tomas. La dosis puede aumentarse enfunción de la respuesta clínica del paciente. Cuando Oxcarbazepina sustituye a otrosmedicamentos antiepilépticos, la(s) dosis de lo(s) medicamento(s) antiepiléptico(s)concomitante(s) debe(n) ser reducida gradualmente al inicio del tratamiento conOxcarbazepina. Durante la terapia combinada, como la carga total de medicamentoantiepiléptico del paciente aumenta, puede ser necesario reducir la dosis del medicamentoantiepiléptico concomitante y/o aumentar más lentamente la dosis de Oxcarbazepina (verSección 4.5. "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").Oxcarbazepina puede tomarse con o sin alimentos.

En ausencia de función renal dañada, las recomendaciones posológicas siguientes rigenpara todos los pacientes (ver Sección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas"). No esnecesario controlar el nivel plasmático del fármaco para optimizar el tratamiento conOxcarbazepina.Los comprimidos son ranurados y pueden dividirse en dos mitades para facilitar alpaciente la deglución del comprimido. Para los niños que no puedan tragar loscomprimidos o cuando la dosis requerida no pueda ser administrada utilizandocomprimidos, se encuentran disponibles otras formas farmacéuticas que contienenoxcarbazepina.

AdultosMonoterapiaEl tratamiento con Oxcarbazepina deberá iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si estuviera indicado desde el punto devista clínico, la dosis podrá aumentarse hasta un máximo de 600 mg/día, cada semanaaproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada.Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/día y 2400 mg/día.Los ensayos controlados con monoterapia en pacientes no tratados con medicamentosantiepilépticos mostraron que la dosis de 1200 mg/día era una dosis efectiva; sinembargo, una dosis de 2400 mg/día ha demostrado ser efectiva en pacientes refractarios alos que se les cambió el tratamiento de otros medicamentos antiepilépticos a lamonoterapia con Oxcarbazepina.En condiciones hospitalarias controladas, se han alcanzado aumentos posológicos dehasta 2400 mg/día en 48 horas.Terapia combinadaEl tratamiento con Oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si estuviera indicado desde el punto devista clínico, la dosis podrá aumentarse hasta un máximo de 600 mg/día, cada semanaaproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada.Se han observado respuestas terapéuticas con dosis de 600 a 2400 mg/día.Dosis diarias de 600 a 2400 mg/día han mostrado ser efectivas en un ensayo controladode terapia combinada aunque la mayoría de pacientes no toleraban la dosis de 2400mg/día sin reducir los medicamentos antiepilépticos concomitantes, principalmentedebido a efectos adversos relacionados con el SNC.En los ensayos clínicos no se han estudiado de forma sistemática dosis diarias superioresa 2400 mg/día.

AncianosEn ancianos con función renal comprometida se recomienda un ajuste de la dosis (ver"Pacientes con insuficiencia renal"). Para pacientes con riesgo de hiponatremia verSección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo".

MINISTERIONiños de 6 años o mayoresEn monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Oxcarbazepina debe iniciarsecon una dosis de 8-10 mg/kg/día administrada en dos tomas separadas. En terapiacombinada, se han observado efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento cuyamediana es de aproximadamente 30 mg/kg/día. Si estuviera indicado desde el punto devista clínico, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 10 mg/kg/día , cada semanaaproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día,hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (ver Sección 5.2 "Propiedadesfarmacocinéticas").Oxcarbazepina está indicado para su uso en niños de 6 años o mayores. La seguridad y laeficacia han sido evaluadas en ensayos clínicos controlados que incluíanaproximadamente 230 niños menores de 6 años (hasta 1 mes). Oxcarbazepina no estáindicada en pacientes menores de 6 años ya que la seguridad y la eficacia no se handemostrado adecuadamente.Todas las recomendaciones posológicas anteriores (adultos, ancianos y niños) estánbasadas en las dosis estudiadas en los ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sinembargo, pueden considerarse dosis iniciales más bajas si se considera apropiado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn pacientes con alteración hepática ligera a moderada no se requiere un ajusteposológico. Oxcarbazepina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepáticagrave, por tanto, se debe tener precaución durante la administración a pacientes conalteración grave (ver Sección 5.2: "Propiedades farmacocinéticas").

Pacientes con insuficiencia renalEn los pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina menor de 30ml/min), el tratamiento con Oxcarbazepina debe iniciarse con la mitad de la dosis inicialhabitual (300 mg/día), e incrementarse a intervalos mínimos semanales hasta alcanzar larespuesta clínica deseada (ver Sección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas").El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe informarse a los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad ala carbamazepina que un 25-30 % de ellos puede experimentar reacciones dehipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con Oxcarbazepina (ver Sección 4.8:"Reacciones adversas").Las reacciones de hipersensibilidad pueden también producirse en pacientes sinantecedentes de hipersensibilidad a carbamazepina. En general, si se producen signos ysíntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, debe retirarse Oxcarbazepinainmediatamente (ver Sección 4.8 "Reacciones adversas").Se han observado muy raramente reacciones dermatológicas graves en relación con el usode oxcarbazepina, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxicaepidérmica (síndrome de Lyell´s) y eritema multiforme. Los pacientes con reaccionesdermatológicas graves, pueden requerir hospitalización, ya que estas situaciones puedenamenazar la vida y muy raramente ser fatales. Los casos asociados a Oxcarbazepinaocurrieron tanto en niños como en adultos. El tiempo medio de aparición fue de 19 días.Se han observado varios casos aislados de recurrencia de la reacción cutánea grave tras laexposición a oxcarbazepina. Los pacientes que desarrollan una reacción cutánea conoxcarbazepina deben ser evaluados de inmediato y retirar la oxcarbazepinainmediatamente a menos que la erupción no esté relacionada claramente con elmedicamento. En caso de retirada del tratamiento, debe considerarse la sustitución deoxcarbazepina por otro medicamento antiepiléptico para evitar las crisis de retirada.Oxcarbazepina no debe reiniciarse en pacientes que han discontinuado el tratamientodebido a una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.3).Hasta en un 2,7 % de los pacientes tratados con Oxcarbazepina se han observado nivelesséricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y que no requierenajuste terapéutico. La experiencia de los ensayos clínicos indica que los niveles séricos desodio se normalizan cuando se reduce la dosis, se interrumpe el tratamiento conOxcarbazepina o se trata al paciente de manera conservadora (p.ej., ingesta de líquidosrestringida). En pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajosde sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que reducen losniveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina),deben medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después sedeben medir los niveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego aintervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con lasnecesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos.En pacientes que ya estén en tratamiento con Oxcarbazepina e inicien tratamiento conmedicamentos que disminuyan los niveles de sodio, deben seguirse los mismos controlesde sodio. En general, si se producen síntomas clínicos que sugieran una hiponatremiadurante el tratamiento con Oxcarbazepina (ver Sección 4.8 "Reacciones adversas") debeconsiderarse la realización de controles de sodio sérico. A los demás pacientes se lespuede controlar los niveles séricos de sodio como parte de los análisis de rutina.Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y fallo cardíaco secundario debencontrolarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. Encaso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfermedad cardíaca, debencontrolarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción delconsumo de agua es una medida importante a tomar. Como oxcarbazepina puede, muyraramente, llevar a un deterioro de la conducción cardiaca, los pacientes con trastornospre-existentes de la conducción (tales como bloqueo atrioventricular, arritmia) debencontrolarse cuidadosamente.Se han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvieronfavorablemente. Cuando se sospeche de una enfermedad hepática, debe evaluarse lafunción hepática y considerarse la interrupción del tratamiento con Oxcarbazepina.Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que el uso concomitante de Oxcarbazepinay anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de este tipo de anticonceptivos (verSección 4.5: "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Si seusa Oxcarbazepina, se recomienda utilizar adicionalmente otros métodos no hormonalesde anticoncepción.

MINISTERIOSe debe tener precaución si se consume alcohol durante el tratamiento con Oxcarbazepinadebido al posible efecto sedante aditivo.Al igual que todos los medicamentos antiepilépticos, Oxcarbazepina debe retirarsegradualmente para minimizar la posibilidad de que se produzca un aumento de lafrecuencia de crisis epilépticas.Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios pocofrecuentes de tolerancia a la galactosa, deficiencia de lacatasa de Lapp o mala-absorciónde glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inducción enzimáticaOxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxi derivativo,MHD) son inductores débiles in vitro e in vivo de los enzimas del citocromo P450CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos,por ejemplo, inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, tacrolimus), contraceptivos orales(ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (como carbamazepina) lo cualreduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver más adelante la tablaresumen de los resultados con otros medicamentos).In vitro, la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de UDP-glucuroniltransferasas (no se conocen los efectos en los enzimas específicos de esta familia). Portanto, in vivo es poco probable que tenga efecto sobre medicamentos eliminadosprincipalmente por conjugación a través de UDP-glucuroniltransferasa. Cuando se iniciael tratamiento con oxcarbazepina o bien se cambia la dosis, pueden pasar 2-3 semanashasta alcanzar el nuevo nivel de inducción.En caso de interrupción del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesario reducir ladosis de la medicación concomitante y debe decidirse mediante monitorización clínica ode los niveles plasmáticos. Probablemente, la inducción disminuirá gradualmente durantelas próximas 2 ó 3 semanas tras la interrupción del tratamiento.Anticonceptivos hormonales: se ha demostrado que oxcarbazepina influye en los doscomponentes, etinisestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG), de un anticonceptivo oral. Losvalores medios de la AUC del EE y LNG descendieron un 48-52% y 32-52%respectivamente. En consecuencia, el uso concurrente de oxcarbazepina conanticonceptivos hormonales puede hacer que estos anticonceptivos sean inefectivos (versección 4.4). Debe utilizarse otro método contraceptivo fiable.

Inhibición enzimáticaLa oxcarbazepina y MHD inhiben el CYP2C19. Por tanto, las interacciones puedenaparecer cuando se administran conjuntamente altas dosis de Oxcarbazepina conmedicamentos metabolizados por el CYP2C19 (p.ej. fenitoína). Los niveles plasmáticosde fenitoína se incrementaron hasta un 40 % cuando se administró oxcarbazepina a dosispor encima de 1200 mg/día (ver la tabla siguiente resumiendo los resultados con otrosanticonvulsivantes). En este caso, puede requerirse una reducción de la fenitoína co-administrada (ver sección 4.2).

Medicamentos antiepilépticosLas interacciones potenciales de Oxcarbazepina con otros medicamentos antiepilépticosfueron valoradas en ensayos clínicos. El efecto de estas interacciones sobre los valoresmedios de AUC y Cmín se resumen en la tabla siguiente:

Resumen de las interacciones de los medicamentos antiepilépticos conOxcarbazepinaMedicamentos antiepilépticos Influencia de Oxcarbazepina sobre Influencia del medicamentoCoadministrado Concentración ConcentraciónCarbamazepina Disminución del 0 - 22 % Disminución del 40 %Clobazam No estudiado Ninguna influenciaFelbamato No estudiado Ninguna influenciaLamotrigina Ligero descenso* Ninguna influenciaFenobarbital Aumento del 14-15 % Disminución del 30 -31 %Fenitoína Aumento del 0-40 % Disminución del 29 -35 %Ácido valproico Ninguna influencia Disminución del 0 -18 %

*Estudios preliminares indican que la oxcarbazepina puede dar lugar a concentraciones delamotrigina menores, posiblemente de importancia en niños, pero la interacción potencialde oxcarbazepina parece menor que la que se ha observado con medicamentos inductoresenzimáticos (carbamazepina, fenobarbitone y fenitoína).Los inductores fuertes de los enzimas del citocromo P450 (p.ej., carbamazepina, fenitoínay fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40 %) en adultos; en niñosde 4 a 12 años, el aclaramiento de MHD se aumentó en aproximadamente 35% cuando seadministró uno de los tres medicamentos antiepilépticos indoctores enzimáticos encomparación con la monoterapia. La terapia concomitante de oxcarbazepina y lamotriginase ha asociado con un aumento del riesgo de efectos adversos (nauseas, somnolencia,mareo y dolor de cabeza). Cuando se administran uno o varios medicamentosantiepilépticos conjuntamente con oxcarbazepina, debe considerarse caso por caso lanecesidad de un ajuste cuidadoso de la dosis y/o la monitorización de los nivelesplasmáticos, sobretodo en pacientes pediátricos tratados concomitantemente conlamotrigina.No se ha observado autoinducción con Oxcarbazepina.

Otras interacciones con medicamentosCimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no tienen efectosobre la farmacocinética de MHD.La interacción entre oxcarbazepina e IMAOs es teóricamente posible debido a la relaciónestructural entre oxcarbazepina y los antidepresivos tricíclicos.Los pacientes en terapia con antidepresivos tricíclicos se incluyeron en ensayos clínicos yno se observaron interacciones clínicamente relevantes.La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de laneurotoxicidad.4.6. Embarazo y la lactancia

EmbarazoRiesgo relacionado con la epilepsia y los productos antiepilépticos en generalSe ha demostrado que en los hijos de mujeres con epilepsia, la prevalencia demalformaciones es de dos a tres veces mayor que el porcentaje aproximado del 3% en lapoblación general. En la población tratada, sin embargo, no se ha elucidado laimportancia de la enfermedad o del tratamiento en la responsabilidad sobre estasmalformaciones.Por otra parte, la terapia antiepiléptica efectiva no debe ser interrumpida, ya que elagravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado con oxcarbazepina:Todavía son insuficientes los datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo paraevaluar el potencial teratogénico de oxcarbazepina. En estudios con animales, seobservaron embrio-mortalidad aumentada, retrasos en el crecimiento y malformaciones adosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3).Teniendo en cuenta estos datos:- Si una mujer que toma oxcarbazepina se queda embarazada o planea quedarembarazada, el uso de este producto debe ser cuidadosamente re-evaluado. Debeadministrarse la dosis mínimas efectivas y, siempre que sea posible, se preferirá lamonoterapia, al menos durante los tres primeros meses de embarazo.- Las pacientes deben ser informadas sobre la posibilidad de un riesgo incrementado demalformaciones y deben tener la posibilidad de un diagnóstico pre-natal.Durante el embarazo, el tratamiento antiepiléptico efectivo con oxcarbazepina no debeinterrumpirse, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de lamadre como del feto.Monitorización y prevención:Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, unaposible causa de malformación fetal. Se recomienda suplemento de ácido fólico antes ydurante el embarazo. Como la eficacia de este suplemento no ha sido probada, puedeofrecerse un diagnóstico prenatal específico incluso para mujeres con tratamientosuplementario de ácido fólico.

En el recién nacido:Se han observado trastornos hemorrágicos causados por agentes antiepilépticos en elrecién nacido. Como precaución, debe administrarse vitamina K1 en las últimas semanasde embarazo y al recién nacido.

MINISTERIOLactanciaEn humanos, la oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en lechematerna. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos.Los efectos en el niño expuesto a Oxcarbazepina por esta vía son desconocidos. Así pues,Oxcarbazepina no debe ser utilizado durante la lactancia.4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

El uso de Oxcarbazepina se ha asociado con reacciones adversas como mareos osomnolencia (ver sección 4.8 "Reacciones adversas"). Por lo tanto, los pacientes debenser avisados de que su capacidad física o mental requerida para conducir un vehículo omanejar maquinaria puede estar alterada.4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son somnolencia, cefalea,mareo, diplopía, nauseas, vómitos, fatiga y ocurren en más de un 10% de los pacientes.El perfil de efectos indeseados por sistema orgánico se basa en los acontecimientosadversos de los ensayos clínicos valorados como relacionados con Oxcarbazepina.También se tuvieron en cuenta los informes clínicamente relevantes sobre eventosadversos procedentes de los programas de uso compasivo y de la experienciapostcomercialización.Estimación de la frecuencia : muy frecuente: 1/10; frecuente : 1/100 - < 1/10; poco frecuente: ,1/1.000 - < 1/100; raro: 1/10.000 - <,1/1.000; muy raro: < 1/10.000Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoPoco frecuente leucopenia.Muy raro trombocitopenia.Trastornos del sistemainmunológicoMuy raro hipersensibilidad (caracterizada por acontecimientos tales

Trastornos del metabolismo y dela nutriciónFrecuente: hiponatremia.Muy raro: hiponatremia asociada con signos y síntomas tales como

Trastornos psiquiátricosFrecuente estado confusional, depresión, apatía, agitación (p.ej.

según la clasificación de la frecuencia del CIOMS (III).Trastornos del sistema nerviosoMuy Frecuente: somnolencia, cefalea, mareo.Frecuente: ataxia, temblor, nistagmo, alteración de la atención,Trastornos ocularesMuy Frecuente diplopía.Frecuente visión borrosa, alteraciones visuales.Trastornos del oído y dellaberintoFrecuente vértigoTrastornos cardíacosMuy raro arritmia, bloqueo auriculoventricular.Trastornos gastrointestinalesFrecuente náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal.Muy raro pancreatitis y/o aumento de la lipasa y/o aumento de laTrastornos hepatobiliaresMuy raro hepatitis.Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuente exantema, alopecia, acné.Poco frecuente urticaria.Muy raro angioedema, Síndrome de Stevens-Johnson, necrolosisTrastornos musculoesqueléticos,y del tejido conjuntivoMuy raro lupus eritematoso sistémico.Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónMuy Frecuente fatiga.Frecuente astenia.

Exploraciones complementariasPoco frecuente aumento de enzimas hepáticos, aumento de la fosfatasaDurante el uso de Oxcarbazepina, se puede desarrollar muy raramente, hiponatremia

clínicamente significativa (sodio <125 mmol/l). Generalmente, ocurre durante los 3primeros meses del tratamiento con Oxcarbazepina, aunque ha habido pacientes que hantenido por primera vez un valor de sodio sérico <125 mmol/l tras más de un año del iniciodel tratamiento (ver Sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo".)4.9. SobredosisSe han descrito casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue deaproximadamente 24.000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con tratamientosintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos,hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo. No existe antídoto específico. Se debeadministrar un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda. Se debe considerar laeliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbónactivado.5. Propiedades farmacológicas

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, derivados de carboxamidaCódigo ATC: N03A F 02

Efectos farmacodinámicosOxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolitoMHD (ver Sección 5.2: "Propiedades farmacocinéticas"). El mecanismo de acción deoxcarbazepina y de MHD se debe principalmente al bloqueo de los canales de sodiovoltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronaleshiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de lapropagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio ymodulación de los canales de calcio activados por alto voltaje pueden también contribuira los efectos anticonvulsivantes. No se hallaron interacciones significativas con receptoresmoduladores ni con neurotransmisores cerebrales.En animales, oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, son anticonvulsivantespotentes y eficaces. En roedores, protegen frente a las crisis tonicoclónicas generalizadasy, en menor grado, de las crisis clónicas; también eliminan o reducen la frecuencia decrisis epilépticas parciales que se repiten de forma crónica en los monos Rhesus conimplantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, atenuación de la actividadanticonvulsivante) en las crisis tonicoclónicas cuando los ratones y las ratas fuerontratados diariamente con oxcarbazepina o MHD durante 5 días ó 4 semanas,respectivamente.5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de Oxcarbazepina, ésta se absorbe completamente y esampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD).Después de la administración de una dosis única de 600 mg de Oxcarbazepina a hombresvoluntarios sanos en ayunas, el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 mol/l, con untmáx mediano correspondiente de 4,5 horas.En un estudio de balance de masas en humanos, sólo el 2 % de la radioactividad total enplasma se atribuyó a oxcarbazepina inalterada, aproximadamente un 70 % a MHD y elresto a metabolitos secundarios menores que fueron eliminados rápidamente.Los alimentos no afectan a la velocidad y grado de absorción de oxcarbazepina; por tanto,Oxcarbazepina puede tomarse con o sin alimentos.

MINISTERIODistribuciónEl volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros.Aproximadamente el 40 % de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente aalbúmina. La unión no depende de la concentración sérica en el rango terapéuticamenterelevante. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la 1-glicoproteína ácida.Tanto la oxcarbazepina como el MHD atraviesan la placenta. Las concentraciones en elplasma materno y neonatal fueron similares en un caso.

BiotransformaciónLos enzimas citosólicos del hígado transforman rápidamente la oxcarbazepina en MHD,responsable principal del efecto farmacológico de Oxcarbazepina. MHD es metabolizadoadicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4 % de ladosis) son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado,DHD).

EliminaciónOxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitosexcretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece en orinacon menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4 % de la dosisadministrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta enorina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras queel DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % de la dosis y los conjugados de laoxcarbazepina el 13 % de la dosis.La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente de 1,3 a2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de9,3 ± 1,8 h.

Proporcionalidad de dosisEn pacientes en los que se administra Oxcarbazepina dos veces al día, las concentracionesplasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 ó 3 días. En estadoestacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rangoposológico de 300 a 2400 mg/día.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepáticaLa farmacocinética y el metabolismo de oxcarbazepina y MHD se evaluaron envoluntarios sanos y en individuos con alteración hepática tras la administración de unadosis oral única de 900 mg. La alteración hepática leve a moderada no afectó a lafarmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Oxcarbazepina no se ha estudiado enpacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración renalExiste una correlación lineal entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal deMHD. Cuando Oxcarbazepina se administra en una dosis única de 300 mg, en pacientescon alteración renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.) la semivida de eliminaciónde MHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento deAUC al doble comparado con adultos con función renal normal (10 horas).

NiñosEn ensayos clínicos en pacientes pediátricos se evaluó la farmacocinética de laOxcarbazepina tras la administración de una dosis diaria única en un rango de 10 a 60mg/kg. Se ha observado una reducción del aclaramiento de MHD ajustado al peso amedida que la edad y el peso aumentan, acercándose al de los adultos. El valor delaclaramiento medio ajustado al peso en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 40%mayor que en los adultos. Como consecuencia, se prevé que la exposición de MHD enestos niños será dos tercios de la de los adultos tratados con una dosis similar ajustada alpeso. Al aumentar el peso, en aquellos pacientes de 13 años o mayores, el aclaramiento deMHD ajustado al peso se prevé que llegue al de los adultos.

AncianosTras la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) deOxcarbazepina a voluntarios de edad avanzada (de 60 a 82 años), las concentracionesplasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron de un 30 a un 60 % mayoresque en voluntarios más jóvenes (de 18 a 32 años). La comparación del aclaramiento decreatinina en voluntarios jóvenes y en voluntarios ancianos, indicó que la diferencia eradebida a un menor aclaramiento de creatinina relacionado con la edad. No son necesariasrecomendaciones posológicas especiales ya que las dosis terapéuticas se ajustan de formaindividual.

SexoNo se han observado diferencias farmacocinéticas en niños, adultos o ancianosrelacionadas con el sexo.5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos revelaron que no existen riesgos especiales en humanos en base alos estudios de toxicidad a dosis repetidas y los estudios de seguridad farmacológica, yde genotoxicidad efectuados con oxcarbazepina y con el metabolito farmacológicamenteactivo, el monohidroxiderivado (MHD).Se observó evidencia de nefrotoxicidad en estudios de toxicidad a dosis repetidas en rataspero no en estudios en ratones o perros. La relevancia clínica de estos hallazgos en ratastodavía es desconocida ya que no existen informes de tales cambios en pacientes.Los tests inmunoestimulatorios en ratones mostraron que MHD (y en menor grado,oxcarbazepina) puede inducir hipersensibilidad retardada.Los ensayos en animales revelaron efectos tales como aumentos en la incidencia deembriomortalidad y un cierto retraso en el crecimiento pre y postnatal a niveles de dosistóxicos para la madre. Se produjo un aumento en malformaciones fetales en rata en unode los ocho estudios de embriotoxicidad, realizados con oxcarbazepina o con sumetabolito farmacológicamente activo (MHD), a una dosis que también mostró toxicidadmaterna (ver Sección 4.6 "Embarazo y lactancia").

MINISTERIOEn los estudios de carcinogénesis, se observó inducción de tumores hepáticos (ratas yratones), testiculares y de células granulosas del tracto genital femenino (ratas) en losanimales tratados. La aparición de tumores hepáticos fue muy probablemente unaconsecuencia de la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto inductor queaunque no puede excluirse es débil o está ausente en los pacientes tratados conOxcarbazepina. Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por un aumento enla concentración de hormona luteinizante. Debido a la ausencia de tal aumento enhumanos, estos tumores son considerados como carentes de relevancia clínica. En elestudio de carcinogenicidad con MHD en ratas, se observó un aumento relacionado conla dosis en la incidencia de tumores en las células granulosas del tracto genital femenino(cérvix y vagina). Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a losniveles de exposición esperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollanestos tumores no ha sido aclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estostumores.6. Datos farmacéuticos

6.1. Excipientes

Núcleo del comprimido:CrospovidonaHipromelosaCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraEstearato de magnesioRecubrimiento del comprimido:Óxido de hierro negro (E 172)HipromelosaLactosa monohidratoMacrogol 4000;Óxido de hierro rojo (E 172)Dióxido de titanio (E171)Óxido de hierro amarillo (E 172)6.2. Incompatibilidades

No procede.6.3. Período de validez

30 meses.6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster transparente de PVC-PVdC/ aluminioEnvases con 10, 20, 30, 50, 100, 200 comprimidos.Frasco de comprimidos de polipropileno con tapa de polietileno y fuelle de polietilenoopcional.Envases con 100, 200, 500 comprimidos.Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial7. Titular de la autorización de comercialización

Merck Genéricos, S.L.Polígono Merck, 08100, Mollet del Vallés (Barcelona)

8. Número de autorización de comercialización

9. Fecha de la primera autorización de comercialización /renovación de la autorización de comercialización Abril 2007

10. Fecha de revisión del texto

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