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PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIoN PARA PERFUSIoN, 50 ml (300 mg)

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Paclitaxel : 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión.Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.Para excipientes: ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA:

Concentrado para solución para perfusión.Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión sepresenta como una solución viscosa, límpida, incolora o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasCarcinoma de ovario:En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, encombinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada oenfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado parael tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándarcon derivados del platino.

Carcinoma de mama:Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mamametastásico o avanzado en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumorestengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica yen las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásicode mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar conderivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:Paclitaxel en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugíapotencialmente curativa y/o radioterapia.

Los datos de eficacia que soportan esta indicación son limitados, en la sección 5.1 semuestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir unapremedicación con corticosteroides, antihistáminicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a paclitaxel

Dexametasona 20 mg oral 12 y 6 horas aproximadamente

Difenhidramina 50 mg IV 30 a 60 min

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 minRanitidina 50 mg IV

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membranamicroporosa 0,22 m (ver 6.6)

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: Aunque se están estudiandootras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel ycisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis depaclitaxel: 175 mg/m2 de paclitaxel administrado por vía intravenosa durante 3 horas,seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 depaclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada depaclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalode 3 semanas entre ciclos.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando se utiliza encombinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguientede la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes detrastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posologíamás detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin®).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada depaclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cadapaciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilossea a 1.500/mm3 y el de plaquetas a 100.000/mm3. Los pacientes que presenten unaneutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatíaperiférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% en los ciclos sucesivos(Ver 4.4).

MINISTERIO4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o aalgún excipiente, especialmente al aceite de ricino polioxietilado (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debeadministrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 y recuento deplaquetas <100.000/mm3 .

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en lautilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirsereacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los mediosadecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos yantagonistas-H2. (Ver 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensiónque requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1%de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estasreacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones dehipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato,iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Sedeberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuarcon el tratamientohasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 y una cifra de plaquetas100.000/mm3.

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíacadurante el tratamiento con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollanalteraciones significativas de la conducción durante la administración de paclitaxel, seadministrará la terapia adecuada monitorizando al paciente durante el tratamientoposterior con paclitaxel. Durante la administración de paclitaxel, se han descritohipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos yno requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales,especialmente durante la primera hora de perfusión de paclitaxel. En pacientes conCPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor queen los pacientes con carcinoma de mama u ovario.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con trastuzumab para el tratamiento inicialde cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la funcióncardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con paclitaxel en estacombinación, deberán someterse a una revisión de la función cardíaca de base que incluyahistorial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica.Además, la función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo,cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes quedesarrollen disfunción cardíaca. Las pacientes que presenten disfunción cardíacaasintómatica deberán someterse a monitorizaciones más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8semanas). Si las pacientes presentan una disminución continuada en la fracción deeyección ventricular izquierda pero permanecen asintómaticas, el médico deberá evaluarcuidadosamente el riesgo-beneficio. Para más datos ver la Ficha Técnica de Herceptin®.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomasgraves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% en losciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma deovario se observó que la administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas junto concisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia deneurotoxicidad grave en comparación con la administración de paclitaxel en monoterapiao de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administraen perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la funciónhepática. No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Cuando paclitaxel seadministra en infusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave dela función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión.

No se recomienda la administración de Paclitaxel en pacientes con alteración grave dela función hepática.

Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusióncontiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles efectossobre el SNC y otros efectos.La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar laacción de otros fármacos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves enestudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientesno tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción debería ser considerada en eldiagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante oinmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo deneumonitis intersticial.

Paclitaxel ha demostrado ser teratogénico, embriotóxico y mutagénico en algunosmodelos experimentales. Por lo tanto, los pacientes masculinos y femeninos en edad deprocrear y/o sus parejas deben utilizar medidas anticonceptivas durante y después de 6meses de terminado el tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.En la administración de Paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma deovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad depaclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando seadministró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcadamielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel.

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromoP450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal rutametabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediadopor CYP2C8. Según la información disponible hasta el momento, no se esperaninteracciones clínicamente relevantes entre paclitaxel y otros sustratos de CYP2C8. Laadministración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor deCYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacospueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otrossustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado aladministrar conjuntamente paclitaxel con sustratos o inhibidores conocidos de CYP3A4.

4.6 Embarazo y lactancia

Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir lafertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igualque otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, estácontraindicado durante el embarazo.

Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante laterapia con paclitaxel y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicadodurante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se ha investigado si paclitaxel interfiere sobre esta capacidad. Sin embargo, debetenerse en cuenta que Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado parasolución para perfusión contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1). La cantidad de alcohol en estemedicamento podría reducir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Mientras no se disponga de datos adicionales, generalmente la frecuencia y la gravedad delas reacciones adversas es similar entre los pacientes que reciben paclitaxel para eltratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM. Ninguna de lastoxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para laprimera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia ygravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que enaquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menosfrecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino encomparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumabpara el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, lossiguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel otrastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:insuficiencia cardíaca (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%),fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en ellugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias puedendeberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinaciónpaclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos gravesse notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel comoagente único.

A menos que se indique lo contrario, los efectos indeseables que se describen acontinuación están relacionados con la administración de paclitaxel, como agente único,administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% delos pacientes presentaron neutropenia grave (<500 células/mm3), pero no se asoció conepisodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante7 días.

El 24% de los pacientes presentaron un episodio infeccioso. En los ensayos clínicos deFase III, se presentaron 2 infecciones mortales, con la pauta de dosis e perfusiónrecomendadas.

Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de lospacientes presentaron, al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas <50.000/mm3.

Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5 mmol/l) en tan sóloun 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valoresbasales de hemoglobina.

Al margen de los estudios de Fase III, muy raramente se han notificado leucemiamieloide aguda y síndrome mielodisplásico.

La mielosupresión es menos frecuente y menos grave con una pauta de perfusión de 3horas que con una pauta de 24 horas. El régimen de paclitaxel/cisplatino de 24 horasrecomendado en primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario causó unamielosupresión más severa que paclitaxel como agente único o paclitaxel seguido decisplatino en dosis única con la pauta de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas.

Dos pacientes (<1%) presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa,potencialmente mortal, (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema,distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora, o urticaria generalizada). El34% de los pacientes (17% del total de ciclos) presentaron reacciones de hipersensibilidadleve. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción cutánea, no precisarontratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Un 22% y un 5% de los pacientes presentaron hipotensión y bradicardia,respectivamente. Estas alteraciones fueron generalmente leves y no precisarontratamiento.

Durante los ensayos clínicos, el 17% de los pacientes presentaron anomalías del ECG.En la mayoría de los casos, no pudo establecerse una relación clara entre paclitaxel y lasalteraciones del ECG, que no tuvieron relevancia clínica o fue mínima.

Durante la terapia con paclitaxel un paciente (<1%) presentó hipertensión. Además, 2pacientes (<1%) presentaron eventos trombóticos graves (trombosis de extremidadessuperiores y tromboflebitis). Cada uno de ellos (<1%) presentó los siguientes eventoscardiovasculares significativos: hipotensión asociada con shock séptico, cardiomiopatíay taquicardia asociada con fiebre. En los ensayos clínicos iniciales, llevados a cabo condosis y pautas de administración diferentes, el 2% de los pacientes presentaron episodioscardiovasculares graves, posiblemente relacionados con paclitaxel, que incluyerontaquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo, bloqueo AV ysíncope. Estos episodios ocurren de manera más frecuente en pacientes con CPNM (Ver4.4).

Raramente se han comunicado casos de infarto de miocardio. Se ha comunicadoinsuficiencia cardíaca congestiva, generalmente en pacientes que habían recibido otrasquimioterapias previas, principalmente conteniendo antraciclinas.

La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientespreviamente tratados con antraciclinas dió como resultado una frecuencia y severidadaumentadas de disfunción cardíaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxelcomo fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a1%) y raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab).Todos los pacientes, excepto estos casos excepcionales, respondieron al tratamientomédico apropiado.

La Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica, fue más frecuente y gravecon 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando secombinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y pacientes con carcinoma deovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció unincremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puedepresentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamientocon paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron variosmeses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previasderivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación parael tratamiento con paclitaxel. Entre los pacientes tratados con paclitaxel, al margen deestos ensayos randomizados, se han descrito convulsiones de gran mal, encefalopatía,neuropatía motora con afectación leve de extremidades distales, neuropatía autonómicaoriginando íleo paralítico e hipotensión ortostática. También se han descrito alteracionesvisuales y/o del nervio óptico (escotomas centelleantes), especialmente en pacientes quehabían recibido dosis superiores a las recomendadas. Estas reacciones fuerongeneralmente reversibles. La ototoxicidad (pérdida auditiva, tinnitus) es una reacción muypoco frecuente que puede estar relacionada con la presencia de neuropatía asociada apaclitaxel, o con las condiciones preexistentes.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% fue grave.

En casi todos los pacientes se observó alopecia.

Se han detectado alteraciones leves y transitorias de las uñas y la piel. Al margen delos estudios de Fase III, en raras ocasiones se han notificado casos de anomalías cutáneasrelacionadas con la radioterapia previa.

Las reacciones adversas gastrointestinales fueron generalmente de leves a moderadas:un 43%, 28% y 18% de los pacientes presentaron náuseas/vómitos, diarrea y mucositis,respectivamente. Otros efectos gastrointestinales ajenos a estos ensayos aleatorizadosincluyeron obstrucción/perforación intestinal y colitis (trombosis mesentérica con colitisisquémica). Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa (Ver 4.4)

Se observaron elevaciones importantes (> 5 x valor normal) de AST (SGOT), fosfatasaalcalina o bilirrubina en el 5%, 4% y <1% de los pacientes, respectivamente. Se handescrito necrosis hepática y encefalopatía hepática en pacientes tratados con paclitaxel almargen de los estudios de Fase III.

Durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edemalocalizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producircelulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a vecesrelacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. Enraras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de unaextravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por elmomento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica y eritema multiforme sonefectos indeseables manifestados en muy raras ocasiones y existen factores concomitantesque han contribuido al desarrollo de los mismos.

Muy raramente se han observado casos de dermatitis exfoliativa durante el uso depaclitaxel.

En pacientes que reciben concomitantemente radioterapia se ha descrito neumonitis porradiación.

4.9 Sobredosificación

No se conoce antídoto para la sobredosificación por paclitaxel . Cabe esperar que lasprincipales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, laneurotoxicidad periférica y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico / Código ATC: agente citostático, L01C D01.

MINISTERIOPaclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje demicrotúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendola despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámicanormal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funcionescelulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o hacesde microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante lamitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad depaclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes aciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En elsegundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos conpaclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) ó frente altratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadiosIII y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o conmetástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se hancomparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados conpaclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un mayor porcentajede respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada conla terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, perodisminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en losque se administró en perfusión de tres horas paclitaxel /cisplatino en comparación conaquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico, la eficacia y seguridadde paclitaxel y Herceptin® en combinación fue evaluado en un análisis planificado desubgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamentetratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin®en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamentetratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación detrastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó con paclitaxel comofármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientescon cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado porinmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxelse administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab seadministró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. El estudio mostró unbeneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempohasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) yduración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. Latoxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue ladisfunción cardíaca (ver 4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, la combinación depaclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en dos ensayos enFase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudiosrandomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m2, y enel otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo 367pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultadosde mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel y los dereferencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes conpaclitaxel y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencialibre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos.Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultadosde calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen paclitaxel encuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los mismos encuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásicade sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 eninfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminalosciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdocon un modelo no compartimentado, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporaltotal pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumenmedio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética nolineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumentode los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. Nohubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos detratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó launión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se hanestimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de unaclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliarpueden ser el mecanismo principal de posición de paclitaxel. Paclitaxel se metabolizaprincipalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración depaclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en lasheces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados estácatalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se haestudiado formalmente el efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre distribución depaclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de unpaciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusiónde 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras medicamentos, por favor consulte laFicha Técnica de cisplatino o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el usode estos medicamentos.

MINISTERIO5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de Paclitaxel . No obstante, debido a sumecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmentecarcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos demamífero in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Etanol (ver 4.4)Aceite de ricino polioxietilado purificado por cromatografía.

6.2 Incompatibilidades

El aceite de ricino polioxietilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro depolivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con laconcentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación yadministración de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para soluciónpara perfusión diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.

6.3 Período de validez

Vial (sin abrir): 2 años.

Una vez que la aguja se ha introducido en el vial y se ha extraído parte de la solución, laestabilidad físico-química del vial abierto es de 28 días a no más de 25ºC.Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase podrá ser reutilizadohasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no másde 25ºC, en condiciones asépticas. Otras condiciones de conservación y tiempos de usoserán responsabilidad del usuario.

Soluciones diluidas: las soluciones preparadas para perfusión son estables física yquimicamente durante 27 horas a 25ºC.Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidaddirecta del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 25ºC.Conservar en su envase original protegido de la luz.La congelación no altera la calidad del producto.Soluciones diluídas: ver 6.6

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio Tipo I (con tapón elastómero de goma butílica).El tamaño de los viales es: 5 ml, 16,7 ml ó 50 ml.Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.Puede que no todos los tamaños de envase estén disponibles comercialmente.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe manipularse conprecaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personalexperimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Debentomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contactocon la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se handescrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto conlas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras lainhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelveagitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a lacalidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,debe desecharse el vial.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial podrá ser reutilizado hastaun máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de25ºC, en condiciones asépticas.

No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que puedenprovocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de laesterilidad.Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, PaclitaxelBristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe diluirseutilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de clorurode sodio al 0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y soluciónsalina 0,9% o solución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentraciónfinal de 0,3 a 1,2 mg/ml

Las soluciones preparadas para perfusión permanecen estables durante 27 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidaddirecta del usuario. Las soluciones diluidas no deben refrigerarse. Después de la dilución,la solución para perfusión debe usarse de una sola vez.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que seatribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse conun aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, conporos 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberaciónsimulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las infusiones de Paclitaxel ,generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se haestablecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturaciónde la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel Bristol-MyersSquibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse tan prontocomo sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación,vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes deutilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solucióny, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviacióndel plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,las soluciones diluidas de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado parasolución para perfusión deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), obolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno.La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto desalida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque lacantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los quehubieran podido estar en contacto con Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/mlConcentrado para solución para perfusión, deben cumplir las disposiciones localesreferentes al manejo de los productos citotóxicos.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL

DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TitularBRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.C/Almansa, 10128040-MADRID

8. Nº DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

10. FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO

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