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PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 30 mg/5 ml

HOSPIRA PRODUCTOS FARMACeUTICOS Y HOSPITALARIOS, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.Un vial de 25 ml contiene 150 mg de paclitaxel.Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.

Para excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:Concentrado para solución para perfusión.Paclitaxel Hospira es una solución viscosa, transparente, incolora a ligeramente amarilla.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasCarcinoma de ovario:En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, encombinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado deovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado parael tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándarcon derivados del platino.

Carcinoma de mama:En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes concarcinoma de mama y ganglios positivos, después de haber recibido la combinación deantracicilina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxeldebería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mamametastásico o localmente avanzado, tanto en combinación con una antracicilina enpacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación contrastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento conantraciclinas (ver 4.4. y 5.1.).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásicode mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar conderivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugíapotencialmente curativa y/o radioterapia.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 semuestra un resumen de los estudios relevantes.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA : Paclitaxel está indicado para el tratamiento delos pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cualesha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

4.2 Posología y forma de administraciónPre-medicación: Para prevenir reacciones de hipersensibilidad graves, previamente a laadministración de Paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una premedicación concorticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis

Dexametasona 20 mg oral* ó IV**

Difenhidramina*** 50 mg IV 30 a 60 min

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 minRanitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK** intravenosa*** o un antihistamínico equivalente , p.ej. clorfeniramina 10 mg IV, administrado 30 a60 minutos antes que Paclitaxel

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membranamicroporosa 0,22 m (Ver 6.6).

Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorizar estrechamente el lugarde la infusión por la posible infiltración durante la administración.

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiandootras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel ycisplatino. De acuerdo con la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientesdosis: 175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosisde 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas ó 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusiónintravenosa de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3semanas entre ciclos (ver 5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada depaclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalode 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: La dosis recomendada de paclitaxeles de 175 mg/m2 administrado durante un periodo de 3 horas, con un intervalo de tressemanas entre ciclos, durante cuatro ciclos, y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utilizaen combinación con doxorubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de ladoxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m2 administrados por víaintravenosa durante un periodo de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos(ver secciones 4.5 y 5.1).

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel esde 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzaral día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de lasdosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de trastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: la dosis recomendada depaclitaxel es de 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalode 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Ajuste de la dosis: Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según latolerancia de cada paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilossea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a100.000/mm3 ( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten unaneutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatíaperiférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK)en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como pararecomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepáticamoderada o medianamente severa. (Ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepáticagrave no deben ser tratados con paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o aalgún excipiente, especialmente al aceite de ricino polietoxilado (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debeadministrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3para pacientes SK) o plaquetas < 100.000/mm3 (< 75.000/mm3 en pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infeccionesconcurrentes, graves e incontroladas.

MINISTERIO4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPaclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en lautilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirsereacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los mediosadecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos yantagonistas-H2. (Ver 4.2).Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensiónque requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1%de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estasreacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones dehipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato,iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.El ricinoleato de macrogolglicerol (aceite de ricino polietoxilado), un excipiente de estemedicamento, puede causar estas reacciones.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Sedeberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuarcon el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieronfactor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíacacon paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativasde la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapiaadecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel.Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión ybradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Esrecomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora deperfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventoscardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma demama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo casode fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina o trastuzumab para eltratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a lamonitorización de la función cardíaca. Cuando ls pacientes son candidatas para eltratamiento con paclitaxel en esta combinación deberán someterse a una revisión de lafunción cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardíaca debemonitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorizaciónayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. y losmédicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclinaadministrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a lavaloración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la funcióncardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar cuidadosamentelos beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardiaco,incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continúa con laadministración de tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser másfrecuente (p.ej cada 1-2 ciclos). Para más datos ver la Ficha Técnica de trastuzumab odoxorubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomasgraves es rara. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 % parapacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados deCPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel enperfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó unamayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración depaclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidadde paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas apacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administraen perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de lafunción hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientesdeben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de unamielosupresión grave (ver 4.2). La información disponible no es suficiente pararecomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticassuaves o moderadas (ver 5.2).No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteraciónhepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel Hospira contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta losposibles efectos sobre el SNC y otros efectos. La cantidad de alcohol de estemedicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves enestudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientesno tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en eldiagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante oinmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo deneumonitis intersticial.

Paclitaxel ha mostrado ser teratógeno, embriotóxico y mutágeno en varias experimentos.Por tanto, mujeres y hombres en edad reproductora deben adoptar medidasanticonceptivas, para ellos mismos y para sus parejas, durante y hasta al menos 6 mesesdespués del tratamiento (ver sección 4.6). Pacientes varones deben ser advertidos de laconservación de su esperma antes del tratamiento por la posibilidad de infertilidadirreversible debida al tratamiento con Paclitaxel.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producenestas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

Cisplatino: En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia delcarcinoma de ovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antesque cisplatino. Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil deseguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único.Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron unamarcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento depaclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incrementodel riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en loscánceres ginecológicos.

Doxorubicina: El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mamametastásico es la administración de paclitaxel 24 horas después de la doxorubicina, yaque la eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuandodoxorubicina y paclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver sección5.2).

Principios activos metabilizados en el hígado: La administración concurrente dePaclitaxel con principios activos que se metabolizan en el hígado, tales comomedicamentos que inhiben el metabolismo de Paclitaxel, debe realizarse con precaución.El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromoP450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal rutametabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediadopor CYP2C8. Basados en los conocimientos actuales, no se preveen interaccionesclínicamente relevantes entre Paclitaxel y otros sustratos CYP2C8. La administraciónconcomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe laeliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden seradministrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.

Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otrossustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado aladministrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de CYP2C8 ó CYP3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamentepaclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en elorganismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no enpresencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otrosinhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmenteprudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamentecon inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

MINISTERIOEmbarazo:No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en pacientes embarazadas .Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductora (ver sección 5.3) y se sospechaque Paclitaxel puede causar graves defectos en el nacimiento cuando se administra en elembarazo.

. Al igual que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto,está contraindicado durante el embarazo.Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante laterapia con paclitaxel, y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera (versección 4.4) .

Lactancia:Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicadodurante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debetenerse en cuenta que Paclitaxel Hospira contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1).

4.8 Reacciones adversasA menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación serefiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumoressólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como lapoblación SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especialbasado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversasentre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidadesobservadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% delos pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció conepisodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3%de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas< 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb<5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia estánrelacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y gravecon 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando secombinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinomade ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció unincremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puedepresentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamientocon paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron variosmeses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previasderivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación parael tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Menos de un 1% de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción dehipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión queprecisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadorao urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) sepresentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves,principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapiacon paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección: Durante la administración intravenosa puedeaparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; enocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosiscutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puedeproducir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias dereacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración depaclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específicopara las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociadoscon la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de treshoras en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratados en estudiosclínicos y en los datos de seguridad (*) post-comercialización de Paclitaxel Hospira.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se definen utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100);rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

muy frecuente: infecciónInfecciones e infestaciones:

Trastornos sanguíneos y del sistemalinfático:

Raro: neutropenia febril

muy rara(*): leucemia mielógena aguda,Trastornos del sistema inmunológico:

muy rara(*): anorexiaTrastornos nutricionales y delmetabolismo:

muy rara(*): estado de confusiónTrastornos psiquiátricos

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmenteTrastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervioTrastornos oculares:Trastornos del oído y del laberinto:

frecuente: bradicardiaTrastornos cardíacos:

muy frecuente: hipotensiónTrastornos vasculares:

Trastornos respiratorios, torácicos ydel mediastino

muy rara(*): tos

muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea,Trastornos gastrointestinales:

muy rara(*): necrosis hepática, encefalopatíaTrastornos hepato-biliares:Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgiaTrastornos musculoesqueléticos, deltejido conectivo y de los huesos:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyecciónTrastornos generales y del lugar deadministración:

frecuente: elevación importante de AST (SGOT),Pruebas de laboratorio:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvanciaa continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,nauseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sinembargo, la frecuencia de estas reacciones adversas fue la habitual con el uso depaclitaxel como agente único, tal y como se detalla más arriba.

Tratamiento combinadoLa siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia deprimera línea en el carcinoma de ovario (Paclitaxel más cisplatino: más de 1050pacientes); dos estudios fase III en el tratamiento de primera línea de carcinoma de mamametastásico: , un estudio utilizó la combinación con doxorubicina(paclitaxel+doxorubicina: 267 pacientes), y en el otro estudio se administró lacombinación con trastuzumab (Paclitaxel más trastuzumab: 188 pacientes) y a dosestudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (Paclitaxel más cisplatino:más de 360 pacientes) (ver 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para laprimera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia ygravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que enaquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menosfrecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino encomparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

MINISTERIOEn la quimioterapia de primera linea de tratamiento de cáncer de mama metastático,cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después dela doxorubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica,artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad encomparación con los datos de la terapia standard FAC (5-FU 500mg/m2, doxorubicina50mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2).En cambio, las nauseas y los vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en elrégimen de paclitaxel (220 mg/m2/doxorubicina 50 mg/m2) comparados con el régimenstandard FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir lafrecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumabpara el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, lossiguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel otrastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre(47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en ellugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias puedendeberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves senotificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel comoagente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mamametastático, se observaron anomalías en la contractilidad cardiaca (20% de reducciónde la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10%del régimen standard FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardiaca congestiva en <1%en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC.La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientespreviamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidadaumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxelcomo fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica detrastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron altratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieronradioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), lafrecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientescon SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos,en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

MINISTERIOHematología y alteraciones del sistema linfático:El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es unadepresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Duranteel primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropeniasevera (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento.Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días.El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de lospacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticosque fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (<50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución deplaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de lospacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxelquedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en <10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitarontransfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) quepresentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44%registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de laSGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principalescomplicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, laneurotoxicidad periférica y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agente citostáticoCódigo ATC: L01C D01.

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos apartir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo ladespolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámicanormal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funcionescelulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces

MINISTERIOde microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante lamitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad depaclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes aciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2).

En el ensayo del intergrupo (B-MS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes concarcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximode 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) oen comparación con el régimen control. En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas)seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente al tratamiento control que incluyó más de 400pacientes con carcinoma de ovario en estadíos III y IV, con enfermedad residual >1 cmdespués de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia. Aunque las dosdiferentes posologías paclitaxel no se han comparado una con otra directamente, enambos ensayos los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatinotuvieron significativamente un alto porcentaje de respuesta, un mayor tiempo a laprogresión y una mayor supervivencia comparada con la terapia estándar. Se observó unincremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión enlos pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión detres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con aquellos pacientes que recibieronciclofosfamida/cisplatino. El nivel de toxicidad grave fue comparable entre ambos grupos.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncerde mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante ono se les administró quimioterapia, tras recibir 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida(CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En losdatos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativadel 18% de riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las pacientes quehabían recibido solo tratamiento AC (p=0,0014), y una reducción significativa del 19% enel riesgo de muerte (p= 0,004) en relación a las pacientes que habían recibido solotratamiento AC.

Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en los todas las pacientes evaluadas. Enlas pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción delriesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 28% (IC 95%: 0,59-0,86). En el subgrupode pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo derecurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0,78-1,07).

Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapiaAC más allá de 4 ciclos. En base solo a este estudio, no puede excluirse que los efectosobservados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de laquimioterapia entre los dos grupos (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto,el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a laampliación de la terapia AC.

En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer demama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3.060 pacientes querecibieron o no 4 ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225mg/m2 seguidos de 4 ciclosde AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses,las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17% en elriesgo de recurrencia de la enfermedad comparado con las pacientes que recibierontratamiento AC solo (p=0,006); el tratamiento con paclitaxel se asoció con una reducciónen el riesgo de muerte del 7% (IC 95%: 0,78-1,12). Los análisis por subgrupos eranfavorables al grupo de paclitaxel. En este estudio, las pacientes con tumor receptorhormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de laenfermedad del 23% (IC: 95%:0,6-0,92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptorhormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10%(IC 95%:0,7-1,11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera linea de tratamiento en cáncer de mamametastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados yabiertos.

En el primer estudio (BMS CA139-278), la combinación de doxorubicina en bolus(50mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)(AT), fue comparada con el régimen standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante 8ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mamametastático, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o soloquimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultadosmostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes querecibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC ( 8,2 vs 6,2 meses; -p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorubicina vs FAC (23.0vs 18,3 meses; p=0,004). En el grupo de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48%respectivamente de quimioterapia continuada, la cual incluía la administración de taxanosen un 7% y 50% respectivamente.

El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en el grupo ATcomparada con el grupo FAC (68% vs 55%). Se observaron respuestas completas en el19% del grupo rama de pacientes tratadas con paclitaxel/doxorubicina frente al 8% de larama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia se hanconfirmado tras una revisión ciega independiente de un comité externo..

En el segundo estudio, la eficacia y seguridad de paclitaxel y trastuzumab en combinaciónfue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mamametastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas)del estudio HO648g. La eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel enpacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, noha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg ydespués 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tressemanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico consobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sidotratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas duranteal menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresiónde la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinaciónpaclitaxel /trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativaobservada con la combinación paclitaxel /trastuzumab fue la disfunción cardíaca (ver4.8.).

MINISTERIOEn el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, lacombinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado endos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueronestudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a losresultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxely los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en losregímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, parala supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre lostratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyenpaclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de losmismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la inocuidad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único nocomparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y quehabían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivomayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 seconsideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve depoblación de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total oparcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclosde tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de lamitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientesresistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entrelos pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habíantomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana detiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse perola duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásicade sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 enperfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminalosciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdocon un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporaltotal pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumenmedio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética nolineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumentode los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. Nohubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos detratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó launión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se hanestimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de unaclaramiento no renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliarpueden ser el mecanismo principal de eliminación de paclitaxel. Paclitaxel se metabolizaprincipalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración depaclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en lasheces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados estácatalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se haestudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre distribución depaclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de unpaciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusiónde 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusióndurante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 -2,860 ng/ml) y la AUC media fue 5,619 ng.h/ml (rango 2,609 - 9,428 ng.h/ml). Elaclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2(rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23.7 horas(rango 12-33).

En ensayos clínicos en los que se administraron concomitantemente paclitaxel ydoxorubicina, aumentaron la distribución y la eliminación tanto de doxorubicina como desus metabolitos. Cuando se administró paclitaxel inmediatamente después dedoxorubicina, la exposición plasmática total a doxorubicina fue un 30% mayor quecuando se espacian ambos fármacos durante un intervalo de 24 horas.Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la FichaTécnica de cisplatino, doxorubicina o trastuzumab, con el fin de obtener informaciónsobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a sumecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmentecarcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos demamífero in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientesAceite de ricino polietoxilado (ricinoleato de macrogolglicerol) purificadoEtanol 49,7% v/vAcido cítrico anhidro.

6.2 IncompatibilidadesEl aceite de ricino polietoxilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro depolivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con laconcentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación yadministración de Paclitaxel Hospira diluido deben utilizarse equipos que no contenganplástico PVC.

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial:2 años.

Tras la apertura del vial, antes de la dilución:Después de múltiples inserciones y retiradas de la agujas, se ha demostrado la estabilidadfísica y química de la soluciones preparadas para perfusión durante 28 días a 25ºC,protegidas de la luz.

Desde del punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase, el concentrado parasolución para perfusión, se mantiene estable hasta un máximo de 28 días a temperaturasinferiores a 25ºC. Será responsabilidad del usuario el almacenamiento bajo otrascondiciones.

Después de la dilución:Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas paraperfusión durante 72 h horas a 25ºC, conservada en condiciones normales de luz. . Lasolución diluida no se debe congelar.Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe ser empleadainmediatamente. Si no es así, las condiciones de conservación y uso antes de su empleoserán responsabilidad del usuario y no debería exceder de 24 horas de 2 a 8ºC, a menosque la reconstitución/dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas yvalidadas.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónEn su envase de venta: No conservar a temperaturas superiores a 25ºC. Conservar en suenvase original, para protegerlo de la luz.La congelación no altera la calidad del producto. El producto refrigerado puede precipitar,pero volverá a disolverse cuando alcance la temperatura ambiente con ligera o sinagitación. Si la solución permanece turbia o si se aprecia un precipitado insoluble, el vialdebe desecharse.

Después del primer uso o tras la dilución, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteViales de vidrio tipo I que contienen 30 mg, 100 mg , 150 mg ó 300 mg de paclitaxel enuna solución de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ó 50 ml respectivamente, con tapón elastomérico.

Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminaciónManipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, paclitaxel debemanipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsiapor personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección.Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso decontacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópicase han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contactocon las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras lainhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelveagitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a lacalidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,debe desecharse el vial.

No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que puedenprovocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de laesterilidad.Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, PaclitaxelHospira debe diluirse hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml utilizando técnicasasépticas. La dilución debe realizarse empleando:· solución de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml),· solución dextrosa al 5% (50 mg/ml)· una mezcla de dextrosa 5% (50 mg/ml) y solución de cloruro sódico al 0,9% (9mg/ml)· solución Ringer para inyección con dextrosa 5% (50 mg/ml),

Una vez diluida, la solución preparada es para un único uso.

Para la conservación de las soluciones preparadas para la perfusión, ver sección 6.3.La solución de perfusión una vez preparada debe de ser inspeccionada visualmente conrelación a partículas y coloración.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que seatribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel debeadministrarse con un aparato de perfusión adecuado provisto de una membranamicroporosa filtrante, con poros 0,22 m. No se han observado pérdidas de potenciarelevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IVprovistos de filtro en serie .

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de paclitaxel,generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se haestablecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturaciónde la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, paclitaxel debeadministrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarsela excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarseprofusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad elaspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debeinterrumpirse.Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviacióndel plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio,polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con unequipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado untubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importanciaporque la cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Eliminación: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y losque hubieran podido estar en contacto con paclitaxel, deben cumplir las disposicioneslocales referentes al manejo de los productos citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HOSPIRA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y HOSPITALARIOS, S.L.Francisca Delgado, 11, 2ª planta28100-Madrid

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN66.311

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACIONAgosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTOAbril 2006

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