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PACLITAXEL NORMON 6 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 17 ml

LABORATORIOS NORMON, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

PACLITAXEL EDIGEN 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.

Un vial de 5 ml contiene 30 mg de Paclitaxel.Un vial de 17 ml contiene 100 mg de Paclitaxel.Un vial de 50 ml contiene 300 mg de Paclitaxel.

Excipientes: 527 mg/ml de ricinoleato de macrogolglicerol purificado, 394,6 mg/ml etanol96%Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:

Concentrado para solución para perfusión.Solución estéril, viscosa, incolora o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario:En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, encombinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado deovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para eltratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar conderivados del platino.

Carcinoma de mama:En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de aquellaspacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido tratamientocon antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxeldebería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial localmente avanzado o con cáncer demama metastásico, tanto en combinación con una antraciclina en pacientes en los que laterapia con antraciclina es posible, o en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyostumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado porinmunohistoquímica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con una antraciclina(véanse apartados 4.4. y 5.1.).

Como agente único, Paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico demama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar conantraciclinas.Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma depulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugíapotencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: Paclitaxel está indicado para el tratamiento de lospacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales hafracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 semuestra un resumen de los estudios relevantes.

Posología y forma de administración

Forma de administración:El concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su uso (véase apartado6.6) y sólo debe administrarse por vía intravenosa.Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membranamicroporosa 0,22 m (véase apartado 6.6).

Previamente a la administración de Paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir unapremedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a PaclitaxelDexametasona 20 mg oral* Para administración oral 12 y 6 horasDifenhidramina** 50 mg IV 30 a 60 minutosCimetidina o 300 mg IV 30 a 60 minutosranitidina 50 mg IV

* 8 ­ 20 mg para pacientes SK** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfenaminaIV = intravenosa

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiandootras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel ycisplatino.De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m2de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m2 decisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24 horas,seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (véaseapartado 5.1.).

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada depaclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: la dosis recomendada de paclitaxel esde 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanasentre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza encombinación con doxorrubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de ladoxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m2 por vía intravenosadurante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (véanse apartados4.5 y 5.1).Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel esde 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (véase apartado 5.1.). La perfusión de paclitaxel puedecomenzar al día siguiente de la primera dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamentedespués de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fuebien tolerada (para una posología más detallada de trastuzumab, ver la Ficha Técnica detrastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada depaclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2,administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cadapaciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos seaa 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a 100.000/mm3 ( a75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten una neutropenia grave(recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberánrecibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos(véase apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática: los datos disponibles no son adecuados como pararecomendar una modificación de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepáticamoderada a grave (véanse apartados 4.4 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepáticagrave no deben ser tratados con Paclitaxel.

Contraindicaciones

Paclitaxel XX 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión está contraindicado enpacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a alguno de los excipientes,especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (véase apartado 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (véase apartado 4.6) y nodebe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (<1.000/mm3 para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infeccionesconcurrentes, graves y no controladas.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en lautilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirsereacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los mediosadecuados para tratarlas.Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos yantagonistas-H2 (véase apartado 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación(véase apartado 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensiónque requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% delos pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reaccionesprobablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidadgrave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamientosintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Sedeberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuarcon el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3 parapacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3 parapacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factorestimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca conpaclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de laconducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia adecuadamonitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel. Durante laadministración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia;generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es recomendablemonitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión depaclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves conuna frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de mama u ovario. En el estudioclínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso de fallo cardíaco relacionadocon paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para eltratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a lamonitorización de la función cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para eltratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de lafunción cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiogramay/o gammagrafía isotópica. La función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento(por ejemplo, cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientesque desarrollen disfunción cardíaca y los médicos tratarán de evaluar cuidadosamente ladosis acumulativa (mg/m2) de antraciclina administrada cuando decidan la frecuencia de suadministración en lo que respecta a la valoración de la función ventricular. Cuando laspruebas indiquen deterioro de la función cardíaca, aunque sea asintomática, los médicosdeberán tratar de evaluar detalladamente los beneficios clínicos de esta terapia frente alpotencial para producir daño cardíaco, incluyendo el potencial para producir daño cardíacoirreversible. Si se continua con la administración del tratamiento, la monitorización de lafunción cardíaca deberá ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datosver las Fichas Técnicas de trastuzumab o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomasgraves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 %para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados deCPNM así como en pacientes con carcinoma de ovario se observó que la administración depaclitaxel en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento,provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave tanto con la administración depaclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad depaclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientescon alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra enperfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la funciónhepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes deben sermonitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una mielosupresión grave(véase apartado 4.2). La información disponible no es suficiente para recomendarmodificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas de leves amoderadas (véase apartado 5.2).No se dispone de datos en pacientes con colestasis basal grave. Los pacientes con alteraciónhepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel contiene etanol 96% (404 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta losposibles efectos sobre el SNC y otros efectos.

Paclitaxel contiene ricinoleato de macrogolglicerol, que puede causar reacciones alérgicasgraves (véase apartado 4.3)

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, yaque tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en estudiosde tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes notratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en eldiagnóstico diferencial de casos de diarrea grave o persistente que aparecen durante oinmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón, sintener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitisintersticial.

En pacientes con SK la mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, sonraros. Si se producen estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma deovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de paclitaxelse corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se administrópaclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y undescenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los pacientes tratados conpaclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de alteraciones renalescomparado al riesgo producido por la administración de cisplatino como agente único en loscánceres ginecológicos.

La eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos pueden ser reducidos cuandodoxorrubicina y paclitaxel se administran en un corto intervalo de tiempo entre ellos, para eltratamiento inicial del cáncer de mama metastásico paclitaxel debe administrarse 24 horasdespués de la doxorrubicina (véase apartado 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450,CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal rutametabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado porCYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocidoinhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambosfármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otrossustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado aladministrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) así como con CYP2C8 o CYP3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamentepaclitaxel y varios tipos de medicamentos, sugieren que el aclaramiento de paclitaxel en elorganismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no enpresencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otrosinhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmenteprudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente coninhibidores de la proteasa.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otrosmedicamentos.

Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase apartado 5.3) y sesospecha que paclitaxel causa serios defectos de nacimiento cuando se administra durante elembarazo.PACLITAXEL EDIGEN está contraindicado (véase apartado 4.3) durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y deben usar métodos anticonceptivosdurante el tratamiento, en caso de embarazo deben informar inmediatamente a su médico.

Uso durante la lactanciaSe desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado(véase apartado 4.3) durante la lactancia. La lactancia deberá interrumpirse durante laterapia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Paclitaxel no interfiere en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo,debe tenerse en cuenta que la formulación contiene alcohol (véanse apartados 4.4 y 6.1).

Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se refiere ala base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores sólidos y tratadoscon paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muyespecífica, al final de este apartado se presenta un capítulo especial basado en el estudioclínico con 107 pacientes.A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversasentre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidadesobservadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto adverso más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de lospacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció conepisodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% delos pacientes presentaron al menos en una ocasión, nadir < 50.000/mm3 en el recuento deplaquetas. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) entan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con losvalores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave con175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con 135mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) cuando secombinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma deovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguido de cisplatino, hay un incrementoaparente en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puedepresentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento conpaclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios mesesdespués de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas da laadministración de otras terapias anteriores, no constituye una contraindicación para eltratamiento con Paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

En dos de los pacientes (<1%) tratados con paclitaxel se presentó una reacción dehipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión queprecisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora ourticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) se presentaronreacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor yrash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Durante la administración intravenosa pueden aparecer reacciones en el lugar de lainyección ocasionando edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, laextravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/odescamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producirdecoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reaccionescutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en unlugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reaccionespor extravasación.

La tabla que se muestra a continuación incluye una lista de las reacciones adversas decualquier gravedad asociadas con la administración de paclitaxel, como agente único,administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica (812 pacientes tratadosen estudios clínicos) e informados en los datos de seguridad (*) post-comercialización depaclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100);rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara ( 1/10.000), no conocida (no puede ser estimadacon los datos disponibles)

infección (principalmenteInfecciones e infestaciones:Trastornos de la sangre y del muy frecuente: mielosupresión, neutropenia,sistema linfático:

sistema muy frecuente: reacciones de hipersensibilidadTrastornos delinmunológico:Trastornos del metabolismo y de la muy rara(*): anorexianutrición:

muy rara(*): estado de confusiónTrastornos psiquiátricos:

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmenteTrastornos del sistema nervioso:

muy rara (*): alteraciones visuales y/o del nervioTrastornos oculares:

Trastornos del oído y del laberinto

frecuente: bradicardiaTrastornos cardíacos:

muy frecuente: hipotensiónTrastornos vasculares:

Trastornos respiratorios, torácicos rara(*): disnea, derrame pleural, neumoníay mediastínicos:

muy frecuente: nausea, vómitos, diarrea,Trastornos gastrointestinales:

muy rara(*): necrosis hepática, encefalopatíaTrastornos hepatobiliares:

Trastornos de la piel y del tejido muy frecuente: alopeciasubcutáneo:

Trastornos musculoesqueléticos y muy frecuente: artralgia, mialgiadel tejido conectivo:

Trastornos generales y alteraciones frecuente: reacciones en el lugar de la inyecciónen el lugar de administración:

Exploraciones complementarias:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia acontinuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,náuseas/vómitos y diarrea que los pacientes que solamente recibieron tratamiento AC. Sinembargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel comoagente único, tal como se indicó más arriba.

Tratamiento combinadoLa siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de primeralínea en el carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dosestudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudioutilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes); y enel otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupoplaneado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios en fase III para eltratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (véaseapartado 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para laprimera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia ygravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes, que enaquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menosfrecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino encomparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico,cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después dela doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron neutropenia, anemia, neuropatía periférica,artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad encomparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2 , doxorrubicina50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ). Las náuseas y vómitos fueron menos frecuentes ymenos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / doxorrubicina (50 mg/m2)comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podríahaber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la ramade paclitaxel/doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumabpara el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, lossiguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel otrastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallocardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs23%), tos (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%),rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número yduración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel

MINISTERIOcomo agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similarpara paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mamametastásico, se observaron anomalías en la contracción cardíaca ( 20 % de reducción dela fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10 % delrégimen estándar FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardíaca congestiva en < 1% enambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC.La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamentetratados con antraciclinas dió como resultado un incremento de la frecuencia y de laseveridad de la disfunción cardíaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxelcomo fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a1%) y raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). Entodos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médicoapropiado.

Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieronradioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDAExceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (véase a continuación), lafrecuencia y gravedad de las reacciones adversas son generalmente similares entre lospacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumoressólidos, en base a los datos del estudio clínico con 107 pacientes.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático:El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado fue la mielosupresión. Laneutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo deltratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500células/mm3). Durante el periodo total de tratamiento la neutropenia grave se observó en el39% de los pacientes. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de lospacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los pacientes que fueronseguidos, desapareció dentro de los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron unaincidencia de neutropenia de grado 4 durante 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de lospacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos quefueron mortales (2,8%), relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (<50,000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución deplaquetas <75,000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de lospacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedandoestos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (Hb < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (Hb <8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de hematies.

Trastornos Hepatobiliares:Los pacientes (> 50 % se les administraba inhibidores de la proteasa) que presentaban unafunción hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la

MINISTERIOtasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estaspruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclixatel. Cabe esperar que las principalescomplicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la neurotoxicidadperiférica y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico/taxanos

Código ATC: L01C D01

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partirde los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización.Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la redmicrotubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas.Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulosdurante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad depaclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y aleatorizados (frentes aciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control.En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 cicloscon paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente altratamiento control que incluyó alrededor de 400 pacientes con carcinoma de ovario enestadios III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o conmetástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se hancomparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados conpaclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje derespuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con laterapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, perodisminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los quese administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con aquellospacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3.121 pacientes con cáncerde mama con ganglios positivos fueron tratados con paclitaxel en tratamiento adyuvante ono se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina yciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69meses. En los datos globales, los pacientes tratados con paclitaxel tuvieron una reducciónsignificativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a lospacientes que habían recibido sólo tratamiento AC (p= 0,0014), y una reducciónsignificativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0,0044) en relación a los pacientes quehabían recibido solo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio entodos los pacientes evaluados. En los pacientes con receptor hormonal negativo/tumoresdesconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28% (IC95%:0,59-0,86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, lareducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0,78-1,07). Sinembargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia AC másallá de 4 ciclos. En base solo a este estudio no puede excluirse que los efectos observadospodrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la quimioterapia entre lasdos ramas (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto, el tratamiento adyuvantecon paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a la ampliación de la terapia AC.En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de mamay ganglios positivos, con un diseño similar, se aleatorizaron 3.060 pacientes que recibierono no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m2 seguidos de cuatro ciclos deAC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses, lospacientes tratados con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17% en el riesgode recurrencia de la enfermedad en relación con los pacientes que solo recibieron AC (p=0,006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con una reducción en el riesgo de muertedel 7% (IC 95%:0,78-1,12). Los análisis por subgrupos eran favorables a la rama depaclitaxel. En este estudio los pacientes con tumor receptor hormonal positivoexperimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la enfermedad del 23% (IC95%:0,6-0,92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor hormonal negativo lareducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10% (IC 95%:0,7-1,11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mamametastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, aleatorizados y abiertos.En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)(AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina 50mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ), ambos administrados cada tres semanas durante ochociclos. En este estudio aleatorizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mamametastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo quimioterapiasin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados mostraron unadiferencia significativa en el tiempo de progresión para los pacientes que recibieron ATcomparado con aquellos que habían recibido FAC (8,2 vs 6,2 meses; p=0,029). Lasupervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina frente a FAC (23,0 vs 18,3meses; p=0,004). En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48%respectivamente de quimioterapia continuada la cual incluía la administración de taxanos enun 7% y 50%, respectivamente. El índice de respuesta total también fue significativamentemayor en la rama AT comparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completasfueron observadas en el 19% de la rama de los pacientes tratados conpaclitaxel/doxorrubicina frente el 8% de la rama de los pacientes tratados con FAC. Todoslos resultados de eficacia han sido posteriormente confirmados tras una revisión ciegaindependiente.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y trastuzumab encombinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer demama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante conantraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de trastuzumab en combinación conpaclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante conantraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y Paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cadatres semanas, se comparó con Paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico consobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sidotratados previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas duranteal menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresiónde la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinaciónpaclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses),porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa observada con lacombinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardíaca (véase apartado 4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, lacombinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en dosensayos en fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudiosaleatorizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m2, y en elotro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 como referente (incluyendo367 pacientes en el grupo control). Los resultados primarios en ambos estudios fueronsimilares. En cuanto a los resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre elrégimen con paclitaxel y los de referencia (la mediana de los tiempos de supervivencia es de8,1 y 9,5 meses en los regímenes con paclitaxel, y de 8,6 y 9,9 meses en los de referencia).De forma similar, para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferenciasignificativa entre los tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa derespuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para losregímenes que incluyen paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidenciade inferioridad de los regimenes que contienen paclitaxel en cuanto a la neuropatíaperiférica (p<0,008).

En el tratamiento de Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA, la eficacia y la seguridad depaclitaxel fueron analizadas en un estudio único no comparativo con 107 pacientes quepresentaban un sarcoma de Kaposi avanzado y que habían recibido previamente untratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo principal de este estudio era evaluar larecesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a losliposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia deeficacia. La tasa global de éxito (recesión total o parcial) fue de un 57% (intervalo deconfianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientesresistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la mitad de las recesiones eran visiblesdespués de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes resistentes a los liposomas deantraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre los pacientes que nunca habíantomado inhibidores de la proteasa (55.6 %) y los que habían tomado al menos 2 meses antesdel tratamiento con paclitaxel (60,9%). La mediana de tiempo tras el cual hubo progresiónen la población de referencia fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La supervivencia medianapara el paclitaxel no pudo determinarse pero la duración era de 617 días para el 95% de lapoblación estudiada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica desus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en perfusionescontinuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal osciló de 3,0 a52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo con un modelo nocompartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal total pareciódisminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen medio dedistribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2, indicando lapresencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular. Con la perfusiónde 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no lineal. El incremento del30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento de los valores de Cmax yAUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusióndurante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 -2,860ng/h/ml) y la AUC media fue 5,619 ng/h/ml (rango 2,609 - 9,428 ng/h/ml). El aclaramientofue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2 (rango 121-638). Elpromedio de la semivida de eliminación terminal fue de 23,7 horas (rango 12-33).

La variabilidad intraindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No huboevidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos detratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la uniónde paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel no ha sido totalmente establecida en humanos. Losvalores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han estimadoentre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un aclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el mecanismoprincipal de distribución de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza principalmente por lasenzimas del citocromo P450. Después de la administración de paclitaxel radiomarcado, unamedia del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. Laformación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha estudiado formalmente el efecto de la alteraciónhepática o renal sobre distribución de paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Losparámetros farmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis al que se administróPaclitaxel 135 mg/m2 en perfusión de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para lospacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administradosconcomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos seprolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue 30 % mas elevada cuandopaclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuando había unintervalo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la FichaTécnica de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información sobreel uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Paclitaxel ha mostrado ser embriotóxico y fototóxico en conejos, y reductor de la fertilidaden ratas.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a sumecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmentecarcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos demamífero in vivo e in vitro.

MINISTERIO


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Etanol (394,6 mg/ml)Ricinoleato de macrogolglicerol purificadoNitrógeno

6.2 Incompatibilidades

El ricinoleato de macrogolglicerol puede dar lugar a la lixiviación de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato] de los envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC), a niveles que seincrementan con el tiempo y concentración. Por tanto, en la preparación, conservación yadministración de las soluciones diluidas de PACLITAXEL EDIGEN deben utilizarseequipos que no contengan plástico PVC.

Este medicamento no se puede combinar con otros medicamentos excepto los mencionadosen el apartado 6.6.

6.3 Período de validez

Período de validez antes de abrir2 años

Período de validez después de su aperturaEl medicamento debe ser diluido inmediatamente después de su apertura.

Período de validez después de la dilución:Se ha demostrado la estabilidad química y física en las siguientes condiciones: Durante 24horas a 25ºC expuesto a la luz, en solución reconstituida con glucosa 5% o cloruro sódico0.9%.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si nose usa de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a su uso sonresponsabilidad del usuario, a menos que la dilución se haya realizado en condicionesasépticas validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.Para condiciones de almacenamiento del producto diluido: ver apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales transparentes de vidrio tipo I con tapones de bromobutilo, cápsula de aluminio ycubierta de polipropileno.

Tamaño de los envases: 1 vial con 5 ml, 17 ml y 50 ml de concentrado para solución paraperfusión.

No todos los tamaños de envase serán comercializados.6.6 Precauciones especiales de eliminación de medicamento usado o de los materialesderivados del medicamento o de la manipulación del mismo.

DILUIR ANTES DE USAR.Este medicamento es de un solo uso (véase apartado 6.3). Desechar la solución noutilizada.

Las mujeres embarazadas no deben manipular ni administrar este medicamento.

Manipulación:Como sucede con todos los fármacos citostáticos, PACLITAXEL EDIGEN se debemanipular con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia porpersonal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Debentomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contactocon la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se handescrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con lasmembranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito trasla inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran o congelan puede formarse un precipitado que seredisuelve agitándolo ligeramente o sin agitar cuando se alcanza la temperatura ambiente.Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda unprecipitado insoluble, debe desecharse el vial.

No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que puedenprovocar el colapso del tapón, lo que produciría pérdida de la integridad de la esterilidad.Preparación para la administración intravenosa:Antes de proceder a la perfusión, PACLITAXEL EDIGEN debe diluirse utilizando técnicasasépticas. La dilución debe realizarse empleando solución para perfusión de cloruro desodio al 0,9%, o solución de glucosa 5% o una mezcla de glucosa 5% y solución salina al0,9% o solución Ringer para perfusión con glucosa 5%, hasta una concentración final de 0,3a 1,2 mg/ml.

Sólo debería usarse soluciones límpidas prácticamente libres de partículas.

Para la estabilidad física, química y microbiológica de las soluciones diluidas véase elapartado 6.3.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que seatribuye al vehículo de la formulación y que no se elimina por filtración. PACLITAXELEDIGEN debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación simulada dela solución a través de equipos para perfusión intravenosa provistos de filtro.

Se han notificado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de PACLITAXELEDIGEN, generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no seha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturaciónde la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, PACLITAXEL EDIGENdebe administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y debenevitarse la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión debenlavarse abundantemente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse conregularidad el aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusióndebe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación delplástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos, lassoluciones diluidas de PACLITAXEL EDIGEN deberán conservarse en envases que nosean de PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) yadministrarse con un equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros quetienen incorporado un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej. IVEX-2®), no tienemayor importancia porque la cantidad de DEHP que pueda lixiviarse no es significativa.

Eliminación:La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdocon las exigencias locales para los productos citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios EDIGEN, S.A.C/ Chile 8, 2ª planta, oficina 20328290 Las Matas (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNJulio 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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