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PACLITAXEL RATIOPHARM 6 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 1 vial x 17 ml

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Paclitaxel ratiopharm: 6 mg en 1ml de concentrado para solución para perfusión.Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.Un vial de 17 ml contiene 100 mg de paclitaxel.

Para excipientes ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA:Concentrado para solución para perfusión

Solución viscosa, límpida e incolora o ligeramente amarilla.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario:En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, encombinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado deovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado parael tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándarcon derivados del platino.

Carcinoma de mama:En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de aquellaspacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido lacombinación de antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvantecon paclitaxel debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamientoAC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mamametastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antraciclina enpacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación contrastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento conantraciclinas (ver 4.4. y 5.1.).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásicode mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar conderivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:

Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugíapotencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA:Paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposiavanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa conantraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 semuestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir unapremedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a Paclitaxel

20 mg oral*Dexametasona Para administración oral

Difenhidramina* 50 mg IV 30 a 60 min*

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 minRanitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK** o un antihistamínico equivalente , p.ej. clorfeniramina

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membranamicroporosa 0,22 m (Ver 6.6).

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiandootras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel ycisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis:175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada depaclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalode 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: la dosis recomendada de paclitaxeles de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utilizaen combinación con doxorrubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de ladoxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es 220 mg/m2 por vía intravenosadurante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 4.5 y 5.1).Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel esde 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzaral día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de lasdosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin®).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada depaclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino,con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cadapaciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilossea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a100.000/mm3 ( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten unaneutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatíaperiférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK)en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como pararecomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepáticamoderada o medianamente severa. (Ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepáticagrave no deben ser tratados con paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o aalgún excipiente, especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (Ver 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debeadministrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infeccionesconcurrentes, graves e incontroladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en lautilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirsereacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los mediosadecuados para tratarlas.

MINISTERIOLos pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos yantagonistas-H2. (Ver 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.(Ver 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensiónque requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1%de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estasreacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones dehipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato,iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Sedeberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuarcon el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factorestimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardiacacon paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativasde la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapiaadecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel.Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión ybradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Esrecomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora deperfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventoscardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma demama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo casode fallo cardiaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para eltratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a lamonitorización de la función cardiaca. Cuando las pacientes son candidatas para eltratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión dela función cardiaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardiaca debemonitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorizaciónayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y losmédicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclinaadministrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a lavaloración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la funcióncardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar detalladamentelos beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardiaco,incluyendo el potencial para producir daño cardiaco irreversible. Si se continua con laadministración del tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser másfrecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas deHerceptin® o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomasgraves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 %para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados deCPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel enperfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó unamayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración depaclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidadde paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas apacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administraen perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de lafunción hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientesdeben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de unamielosupresión grave (ver 4.2). La información disponible no es suficiente pararecomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticassuaves o moderadas (ver 5.2).No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteraciónhepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posiblesefectos sobre el SNC y otros efectos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves enestudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientesno tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en eldiagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante oinmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo deneumonitis intersticial.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producenestas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma deovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad depaclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando seadministró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcadamielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Lospacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo dealteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceresginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es laadministración de paclitaxel 24 horas después de la doxorrubicina, ya que la eliminación

MINISTERIOde la doxorrubicina y sus metabolitos activos pueden reducirse cuando doxorrubicina ypaclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromoP450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal rutametabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediadopor CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocidoinhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo queambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otrossustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado aladministrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e.eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina,fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) ni CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamentepaclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en elorganismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no enpresencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otrosinhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmenteprudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamentecon inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir lafertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igualque otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, estácontraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil queeviten quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel, y que informen a su médicode inmediato si esto sucediera.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicadodurante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debetenerse en cuenta que paclitaxel contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1).

4.8 Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación serefiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumoressólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como lapoblación SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especialbasado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversasentre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidadesobservadas se ha visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% delos pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció conepisodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3%de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas< 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb<5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia estánrelacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y gravecon 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando secombinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma deovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció unincremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puedepresentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamientocon paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron variosmeses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previasderivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación parael tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Menos del 1% de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción dehipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión queprecisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadorao urticaria generalizada). En un 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) sepresentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves,principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapiacon paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección: durante la administración intravenosa puedeaparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; enocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosiscutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puedeproducir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias dereacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración depaclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específicopara las reacciones por extravasación.

A continuación se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedadasociados con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado enperfusión de tres horas en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratadosen estudios clínicos y en los datos de seguridad (*) post-comercialización de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando elsiguiente convenio:

MINISTERIOMuy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100);rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

muy frecuente: infección.Infecciones e infestaciones:Trastornos sanguíneos y del sistemalinfático:Trastornos del sistema inmunológico:Trastornos nutricionales y delmetabolismo:

Trastornos psiquiátricos

muy frecuente: neurotoxicidad (principalmenteTrastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervioTrastornos oculares:Trastornos del oído y del laberinto:

frecuente: bradicardia.Trastornos cardiacos:

muy frecuente: hipotensión.Trastornos vasculares:

rara(*): disnea, derrame pleural, neumoníaTrastornos respiratorios, torácicos ydel mediastino

muy frecuente: náusea, vómitos, diarrea,Trastornos gastrointestinales:Trastornos hepato-biliares:

muy frecuente: alopecia.Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgia.Trastornos musculoesqueléticos, deltejido conectivo y de los huesos:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyecciónTrastornos generales y del lugar deadministración:

frecuente: elevación importante de AST (SGOT),Pruebas de laboratorio:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvanciaa continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que sólo recibieron tratamiento AC. Sinembargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel comoagente único, tal como se indicó anteriormente.

Tratamiento combinadoLa siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia deprimera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050pacientes); dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mamametastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel +doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación contrastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes)y dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino:más de 360 pacientes) (ver 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para laprimera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia ygravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que enaquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menosfrecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino encomparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico,cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas despuésde la doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatíaperiférica, artralgia/mialgia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y mayor gravedad encomparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2 , doxorrubicina50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ). En cambio, náuseas y vómitos fueron menosfrecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / (doxorrubicina 50mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroidespodría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos enla rama de paclitaxel /doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumabpara el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, lossiguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel otrastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:fallo cardiaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre(47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en ellugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias puedendeberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinaciónpaclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos gravesse notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel comoagente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mamametastásico, se observaron anomalías en la contracción cardiaca ( 20 % de reducciónde la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes contra 10 % delrégimen estándar FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardiaca congestiva en < 1% enambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC. La administraciónde trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados conantraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfuncióncardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único(NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque

MINISTERIOraramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos,excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han comunicado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieronradioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDAExceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), lafrecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientescon SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos,en base a los datos del estudio clínico realizado con 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático:El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es unadepresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Duranteel primer ciclo del tratamiento, un 20 % de los pacientes experimentaron una neutropeniasevera (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento.Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días.El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de lospacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticosque fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (<50,000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución deplaquetas <75,000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de lospacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxelquedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en <10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos lo pacientes necesitarontransfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:De la totalidad de pacientes (a más del 50 % se les administraba inhibidores de proteasas)que presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44%registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de laSGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principalescomplicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, laneurotoxicidad periférica y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: agente citostático, Código ATC: L01C D01.

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje demicrotúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendola despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámicanormal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funcionescelulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o hacesde microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante lamitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad depaclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frente aciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c,III, o IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En elsegundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos conpaclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente altratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadiosIII y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o conmetástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se hancomparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados conpaclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje derespuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con laterapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, perodisminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en losque se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación conaquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncerde mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvanteo no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina yciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69meses. En los datos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducciónsignificativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a laspacientes que habían recibido solo tratamiento AC (p= 0.0014), y una reducciónsignificativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0.0044) en relación a las pacientes quehabían recibido sólo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio entodas las pacientes evaluadas. En las pacientes con receptor hormonal negativo/tumoresdesconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28% (IC95%:0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo,la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0.78-1.07).Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapiaAC más allá de cuatro ciclos. En base sólo a este estudio no puede excluirse que losefectos observados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de laquimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto,el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a laampliación de la terapia AC.En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer demama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3060 pacientes querecibieron o no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m2 seguidos decuatro ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fuede 64 meses, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con las pacientes que sólorecibieron AC solo (p= 0.006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con unareducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0.78-1.12). Los análisis por subgruposeran favorables a la rama de paclitaxel. En este estudio las pacientes con tumor receptorhormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de laenfermedad del 23% (IC 95%:0.6-0.92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptorhormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10%(IC 95%:0.7-1.11).

MINISTERIOLa eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mamametastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados yabiertos.En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)(AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina 50mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante ochociclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mamametastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o soloquimioterapia sin antraciclinas , cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultadosmostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes querecibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC (8.2 vs 6.2 meses;p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina vs FAC(23.0 vs 18.3 meses; p=0.004).En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente dequimioterapia continuada la cuál incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%,respectivamente.El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama ATcomparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completas fueron observadas enel 19% de la rama de las pacientes tratadas con paclitaxel/doxorrubicina vs el 8% de larama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia han sidoconfirmados tras una revisión ciega e independiente de un comité externo.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y Herceptin® encombinación, fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncerde mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante conantraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin® en combinación conpaclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante conantraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas,cada tres semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) enperfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásicocon sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habíansido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanasdurante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hastaprogresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para lacombinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frentea 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel solo. La toxicidad más significativaobservada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardiaca (ver4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, lacombinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado endos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueronestudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a losresultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxely los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en losregímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, parala supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre lostratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyenpaclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de losmismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la inocuidad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único nocomparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y quehabían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivomayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 seconsideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve depoblación de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total oparcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclosde tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de lamitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientesresistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entrelos pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habíantomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana detiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse perola duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásicade sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 enperfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminalosciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdocon un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporaltotal pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumenmedio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética nolineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumentode los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusióndurante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 -2,860 ng/ml) y el AUC medio fue 5,619 ng.hr/ml (rango 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). Elaclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m2(rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23.7 horas(rango 12-33).

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. Nohubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos detratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó launión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

MINISTERIOLa disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida.Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se hanestimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de unaclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliarpueden ser el mecanismo principal de distribución de paclitaxel. Paclitaxel se metabolizaprincipalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración depaclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en lasheces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados estácatalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se haestudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre distribución depaclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de unpaciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusiónde 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administradosconcomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos seprolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue 30 % más elevadacuando paclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuandohabía un intervalo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la FichaTécnica de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener informaciónsobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a sumecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmentecarcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos demamífero in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesEtanol (ver 4.4)Ricinoleato de macrogolglicerol.

6.2 IncompatibilidadesEl ricinoleato de macrogolglicerol puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro depolivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con laconcentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación yadministración de paclitaxel diluido deben utilizarse equipos que no contengan plásticoPVC.

6.3 Período de validezVial (sin abrir): 2 años.

Después de la apertura y antes de la diluciónUna vez que la aguja se ha introducido en el vial y se ha extraído parte de la solución, laestabilidad físico-química del vial abierto es de 28 días a no más de 25ºC.

MINISTERIODesde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase podrá ser reutilizadohasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se conserva a no más de25ºC, en condiciones asépticas. Otras condiciones de conservación y tiempos de uso seránresponsabilidad del usuario.

Después de la diluciónSe ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas paraperfusión a 5ºC y 25 ºC durante 7 días, cuando se diluyen en una solución de dextrosa al5% y durante 14 días cuando se diluye en solución de cloruro de sodio al 0.9%.Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Sino se usa de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a su usoson responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superior a 24 horas a 25ºC,a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas ycontroladas.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC.Conservar en el envase original.La congelación no altera la calidad del producto.Soluciones diluidas: ver 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteViales de vidrio Tipo I (con tapón elastómero de goma butílica y cápsula de aluminio concubierta de polipropileno).El tamaño de los viales es: 5 ml ó 17 ml.Los viales están disponibles en envases individuales de cartón.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

DILUIR ANTES DE USAR.

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel ratiopharm 6mg/ml concentrado para solución para perfusión debe manipularse con precaución.

Las mujeres embarazadas no deben manipular ni administrar este medicamento.

Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado yen un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben tomarse precaucionespara evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavaráel área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo,sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las mucosas, éstasdeben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea,dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelveagitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a lacalidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble,debe desecharse el vial.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial podrá ser reutilizado hastaun máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de25ºC, en condiciones asépticas.No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que puedenprovocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de laesterilidad.

Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxelratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse utilizandotécnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de cloruro de sodio al0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y solución salina 0,9% osolución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentración final de 0,3 a1,2 mg/ml.

Las soluciones preparadas para perfusión permanecen estables durante 24 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato.Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidaddirecta del usuario. Las soluciones diluidas no deben refrigerarse. Después de la dilución,la solución para perfusión debe usarse de una sola vez.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que seatribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxelratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe administrarse con unaparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, con poros0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberaciónsimulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las infusiones de Paclitaxel,generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se haestablecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturaciónde la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel ratiopharm 6mg/ml concentrado para solución para perfusión debe administrarse tan pronto como seaposible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración osacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes de utilizarse.Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en casode observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviacióndel plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos,las soluciones diluidas de Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado para solución paraperfusión deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), o bolsasplásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. Lautilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto desalida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque lacantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los quehubieran podido estar en contacto con Paclitaxel ratiopharm 6 mg/ml concentrado parasolución para perfusión, deben cumplir las disposiciones locales referentes al manejo delos productos citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.Avda. de Burgos nº 16-D, 5ª planta28036 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN : 67285

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN: Noviembre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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