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PACLITAXEL TEVA 6 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, vial de 16,7 ml (100 mg)

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel Teva 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de Paclitaxel.Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.Un vial de 25 ml contiene 150 mg de paclitaxel.Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.Para excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Solución viscosa transparente, incolora o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario:En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, encombinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado deovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado parael tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándarcon derivados del platino.

Carcinoma de mama:En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de aquellaspacientes con carcinoma de mama y ganglios positivos, después de haber recibido lacombinación de antracicilina y ciclofosfamida, tratamiento (AC). El tratamientoadyuvante con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a la continuación deltratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mamametastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antracicilina enpacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación contrastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento conantraciclinas (ver secciones 4.4. y 5.1).

Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásicode mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar conderivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinomade pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugíapotencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA:Paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposiavanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa conantraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 semuestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Previamente a la administración de Paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir unapremedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco Dosis Administración previa a Paclitaxel

20 mg oral* Para administración oral 12 y 6Dexametasona

Difenhidramina* 50 mg IV 30 a 60 min*

Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 minRanitidina 50 mg IV

* 8-20 mg para pacientes SK** o un antihistamínico equivalente; p, ej.: clorfeniramina.Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie de una membrana microporosa0,22 m (Ver sección 6.6).

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario:aunque se están estudiando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen decombinación de paclitaxel y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, serecomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m2 de paclitaxel por vía intravenosa durante 3horas, seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 depaclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (ver sección 5.1)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario:la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama:La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/ m2 administrado durante un periodo de3 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos, y acontinuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama:cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/ m2), debeadministrarse 24 horas después de la doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel esde 220 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un periodo de tres horas, con unintervalo de tres semanas entre ciclos (ver secciones 4.5 y 5.1).Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel esde 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con unintervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1). La perfusión de paclitaxel puede comenzaral día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de lasdosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada(para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de trastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama:la dosis recomendada de paclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado:la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA:la dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m2, administrada en una perfusiónintravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cadapaciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilossea a 1.500/mm3 ( a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas a100.000/mm3 ( a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten unaneutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatíaperiférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK)en los ciclos sucesivos (Ver sección 4.4).

Pacientes con alteración hepática:los datos disponibles no son adecuados como para recomendar una modificación de ladosis en los pacientes con alteración hepática moderada o medianamente severa. (Versecciones 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratadoscon paclitaxel.

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o aalgún excipiente, especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (Ver sección 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver sección 4.6) y nodebe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (<1.000/mm3 para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infeccionesconcurrentes, graves e incontroladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en lautilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirsereacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los mediosadecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos yantagonistas-H2. (Ver sección 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.(Ver sección 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensiónque requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1%de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estasreacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones dehipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato,iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Sedeberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuarcon el tratamientohasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 ( 1.000/ mm3 para pacientes SK) yel de plaquetas hasta recuperar 100.000/mm3 ( 75.000/ mm3 para pacientes SK). En elestudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la coloniade granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardiaca conpaclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de laconducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia adecuadamonitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel. Durante laadministración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia;generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Esrecomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora deperfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventoscardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma demama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo casode fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina o trastuzumab para eltratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a lamonitorización de la función cardiaca. Cuando las pacientes son candidatas para eltratamiento con paclitaxel con estas combinaciones, deberán someterse a una revisión dela función cardiaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG,ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardiaca debemonitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorizaciónayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y losmédicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclinaadministrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a lavaloración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la funcióncardiaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar cuidadosamentelos beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardiaco,incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continúa con laadministración de tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser másfrecuente (p.ej cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas de trastuzumab odoxorubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomasgraves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 %para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados deCPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel enperfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó unamayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración depaclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad,especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidadde paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas apacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administraen perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de lafunción hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientesdeben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de unamielosupresión grave (ver sección 4.2). La información disponible no es suficiente pararecomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticassuaves o moderadas (ver sección 5.2). No se dispone de datos en pacientes con colestasisgrave. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel Teva contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta losposibles efectos sobre el SNC y otros efectos.

Paclitaxel Teva contiene ricinoleato de macrogol glicerol, el cual puede producirreacciones alérgicas graves.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel,ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves enestudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientesno tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el

MINISTERIOdiagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante oinmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón,sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo deneumonitis intersticial.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producenestas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma deovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino.Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad depaclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando seadministró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcadamielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Lospacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo dealteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceresginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es laadministración de paclitaxel 24 horas después de la doxorubicina, ya que la eliminaciónde la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuando doxorubicina ypaclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo (ver sección 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromoP450, CYP2C8 y CYP3A4 (ver sección 5.2). Estudios clínicos han demostrado que laprincipal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. La administración concomitante conketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación depaclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administradosconjuntamente sin realizar ajustes de dosis. Los datos disponibles sobre otras posiblesinteracciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Porlo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentosde inhibición conocida (p.e. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo) o inductores (p.e.rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) ni CYP2C8 oCYP3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamentepaclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en elorganismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no enpresencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otrosinhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmenteprudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamentecon inhibidores de proteasas.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso en embarazo:Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir lafertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igualque otros medicamentos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, estácontraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil queeviten quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel, y que informen a su médicode inmediato si esto sucediera.

Uso en periodo de lactancia:Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicadodurante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Paclitaxel no tiene influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Sinembargo, debe tenerse en cuenta que la formulación contiene alcohol. (Ver secciones 4.4y 6.1).

4.8 Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación serefiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumoressólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como lapoblación SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especialbasado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversasentre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario,carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidadesobservadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% delos pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció conepisodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3%de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas< 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb<5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia estánrelacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y gravecon 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando secombinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinomade ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguido de cisplatino, apareció unincremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puedepresentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel.En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamientocon paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron variosmeses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previasderivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación parael tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

En 2 (<1%) de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción dehipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión queprecisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadorao urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) sepresentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves,principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapiacon paclitaxel.

Reacciones en el lugar de la inyección durante la administración intravenosa puedeaparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; enocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosiscutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puedeproducir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias dereacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración depaclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específicopara las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociadoscon la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de treshoras en enfermedad metastásica (812 pacientes tratados en estudios clínicos) ynotificados en los datos de seguridad post-comercialización (ver *).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando elsiguiente convenio:Muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100);rara ( 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

muy frecuente: infección (principalmenteInfecciones e infestaciones:Trastornos sanguíneos y del sistemalinfático:Trastornos del sistema inmunológico:

muy rara(*): anorexia.Trastornos nutricionales y delmetabolismo:

muy rara(*): estado de confusión.Trastornos psiquiátricosTrastornos del sistema nervioso:

muy rara(*): alteraciones visuales y/o del nervioTrastornos oculares:Trastornos del oído y del laberinto:

frecuente: bradicardia.Trastornos cardíacos:

muy frecuente: hipotensión.Trastornos vasculares:

rara(*): disnea, derrame pleural, neumoníaTrastornos respiratorios, torácicos ydel mediastino

muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea,Trastornos gastrointestinales:Trastornos hepato-biliares:

muy frecuente: alopecia.Trastornos de la piel y el tejidosubcutáneo:

muy frecuente: artralgia, mialgia.Trastornos musculoesqueléticos, deltejido conectivo y de los huesos:

frecuente: reacciones en el lugar de la inyecciónTrastornos generales y del lugar deadministración:

Pruebas de laboratorio:

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvanciaa continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial,reacciones de hipersensibilidad artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre,nauseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sinembargo, la frecuencia de estas reacciones adversas fue la habitual con el uso depaclitaxel como agente único, tal y como se detalla más arriba.

Tratamiento combinadoLa siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia deprimera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes),dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: unestudio utilizó la combinación con doxorubicina (paclitaxel+doxorubicina: 267pacientes), y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisisde subgrupo planeado, paclitaxel+ trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios en fase IIIpara el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes)(ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para laprimera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia ygravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que enaquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menosfrecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino encomparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera linea de tratamiento de cáncer de mama metastático,cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después dela doxurubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica,artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad encomparación con los datos de la terapia standard FAC (5-FU 500mg/m2, doxorubicina50mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2).En cambio, las nauseas y los vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en elrégimen de paclitaxel (220 mg/m2/doxorubicina 50 mg/m2) comparados con el régimenstandard FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir lafrecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumabpara el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, lossiguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel otrastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único:fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre(47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18%vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%),insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en ellugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias puedendeberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves senotificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel comoagente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mamametastático, se observaron anomalías en la contractilidad cardiaca (20% de reducciónde la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10%del régimen standard FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardiaca congestiva en <1%en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC.La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientespreviamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidadaumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxelcomo fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica detrastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron altratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieronradioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDAExceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), lafrecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientescon SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos,en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático:El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es unadepresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Duranteel primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropeniasevera (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento.Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de lospacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticosque fueron mortales (2,8%), relacionados con el medicamento durante la administraciónde paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (<50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución deplaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de lospacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxelquedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en <10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitarontransfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) quepresentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44%registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de laAST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de loscasos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. Cabe esperar que las principalescomplicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, laneurotoxicidad periférica y la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplasicos/ taxanosCódigo ATC: L01C D01.

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos apartir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo ladespolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámicanormal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funcionescelulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o hacesde microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante lamitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad depaclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frente aciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del Intergrupo (BMS CA139-209) más de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, óIV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En elsegundo ensayo (GOG-111/B-MS CA 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos conpaclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o frente altratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadíosIII y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o conmetástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías paclitaxel no se hancomparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados conpaclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje derespuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con laterapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, perodisminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en losque se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación conaquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncerde mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante ono se les administró quimioterapia, tras recibir 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida(CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En losdatos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativadel 18% de riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las pacientes quehabían recibido solo tratamiento AC (p=0,0014), y una reducción significativa del 19% enel riesgo de muerte (p= 0,004) en relación a las pacientes que habían recibido solotratamiento AC.

MINISTERIOLos análisis retrospectivos mostraron beneficio en los todas las pacientes evaluadas. Enlas pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción delriesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 28% (IC 95%: 0,59-0,86). En el subgrupode pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo derecurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0,78-1,07).Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapiaAC más allá de 4 ciclos. En base solo a este estudio, no puede excluirse que los efectosobservados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de laquimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto,el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a laampliación de la terapia AC.En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer demama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3.060 pacientes querecibieron o no 4 ciclos de paclitaxel a dosis mayores, igual a 225mg/m2 seguidos de 4ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). La mediana del seguimiento fue de 64meses, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17%en el riesgo de recurrencia de la enfermedad comparado con las pacientes que recibierontratamiento AC solo (p=0,006); el tratamiento con paclitaxel se asoció con una reducciónen el riesgo de muerte del 7% (IC 95%: 0,78-1,12). Los análisis por subgrupos eranfavorables a la rama de paclitaxel. En este estudio, las pacientes con tumor receptorhormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de laenfermedad del 23% (IC: 95%:0,6-0,92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptorhormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10%(IC 95%:0,7-1,11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera linea de tratamiento en cáncer de mamametastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados yabiertos.En el primer estudio (BMS CA139-278), la combinación de doxorubicina en bolus(50mg/m2) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas)(AT), fue comparada con el régimen standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante 8ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mamametastático, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o soloquimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultadosmostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes querecibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC ( 8,2 vs 6,2 meses; -p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorubicina vs FAC (23.0vs 18,3 meses; p=0,004). En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48%respectivamente de quimioterapia continuada, la cual incluía la administración de taxanosen un 7% y 50% respectivamente.El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama ATcomparada con la rama FAC (68% vs 55%). Se observaron respuestas completas en el19% de la rama de pacientes tratadas con paclitaxel/doxorubicina frente al 8% de la ramade las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia se han confirmado trasuna revisión ciega independiente.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y trastuzumab encombinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncerde mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante conantraciclinas) del estudio HO648g.

MINISTERIOLa eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes que no habíanrecibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. Lacombinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) ypaclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó conpaclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente conantraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos,mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad.El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación paclitaxel /trastuzumaben términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje derespuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si secompara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa observada con la combinaciónpaclitaxel /trastuzumab fue la disfunción cardiaca (ver sección 4.8).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, lacombinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado endos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueronestudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino100 mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2(incluyendo 367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuantoa los resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen conpaclitaxel y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses enlos regímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar,para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entrelos tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica.Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyenpaclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de losmismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la seguridad de paclitaxel fueron investigadas en un estudio no comparativocon 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA avanzado yque habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivoprincipal de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 seconsideraron como resistentes a los de antraciclina liposomal. Este subgrupo sirve depoblación de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total oparcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclosde tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de lamitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientesresistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de respuesta eran comparables, entrelos pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habíantomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana detiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse perola duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásicade sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 enperfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminalosciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdocon un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporaltotal pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumenmedio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2,indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular.Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética nolineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumentode los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma deperfusión durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax media fue 1,530 ng/ml(rango 761 -2,860 ng/ml) y la AUC media fue 5,619 ng.h/ml (rango 2,609 - 9,428ng.h/ml). El aclaramiento fue 20.6 l/h/m2 (rango 11-38) y el volumen de distribución fue291 l/m2 (rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de23.7 horas (rango 12-33).

La variabilidad intraindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. Nohubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos detratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos.La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó launión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente caracterizada.Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se hanestimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de unaclaramiento no renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliarpueden ser el mecanismo principal de disposición de paclitaxel. Paclitaxel se metabolizaprincipalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración depaclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en lasheces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados estácatalizada por CYP2C8, CYP3A4 y ambos, CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente.No se ha estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobredisposición de paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetrosfarmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel135 mg/m2 en perfusión de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para lospacientes no dializados.

En ensayos clínicos en los que se administraron concomitantemente paclitaxel ydoxorubicina, aumentaron la distribución y la eliminación tanto de doxorubicina como desus metabolitos. Cuando se administró paclitaxel inmediatamente después dedoxorubicina, la exposición plasmática total a doxorubicina fue un 30% mayor quecuando se espacian ambos fármacos durante un intervalo de 24 horas.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la FichaTécnica de cisplatino o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el uso deestos medicamentos.

MINISTERIO5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a sumecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmentecarcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos demamífero in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Etanol anhidro (396 mg/ml).Ácido cítrico anhidro (E330).Ricinoleato de macrogolglicerol.

6.2 Incompatibilidades

El ricinoleato de macrogolglicerol puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro depolivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con laconcentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación yadministración de Paclitaxel Teva diluido deben utilizarse equipos que no contenganplástico PVC.

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial2 años

Tras la apertura del vial, antes de la diluciónSe ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas paraperfusión durante 28 días por debajo de 25ºC, después de múltiples extracciones.

Desde del punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase, el concentrado parasolución para perfusión se mantiene estable hasta un máximo de 28 días a por debajo25ºC.Será responsabilidad del usuario el almacenamiento bajo otras condiciones.

Después de la diluciónSe ha demostrado que la solución preparada para perfusión es estable física yquímicamente para su uso durante 27 horas a 25ºC, cuando se diluye en una mezcla de9 mg/ml (al 0,9%) de solución para perfusión de cloruro sódico y solución de glucosapara perfusión 50 mg/ml (al 5%) o solución de Ringer para perfusión con 50 mg/ml (al5%) de glucosa.

Se ha demostrado la estabilidad química y física para el uso de la solución preparada parala perfusión durante 14 días a 5ºC y a 25ºC cuando se diluye en 50 mg/ml (5%) desolución de glucosa para perfusión y en 9 mg/ml (0,9%) de solución de cloruro sódicopara perfusión.

Se ha demostrado la estabilidad microbiológica para el uso de la solución preparada parala perfusión durante 27 horas a 25ºC. Será responsabilidad del usuario el almacenamientobajo otras condiciones.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.Soluciones diluidas: ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I incoloros, con tapón de bromobutilo con cubierta de teflón, con unsello de aluminio y tapón de plástico snap.Viales de 5 ml, 16,7 ml, y 50 ml.

Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase en todos los estadosmiembros.6.6 Instrucciones de uso/manipulación

ManipulaciónComo sucede con todos los fármacos citostáticos, paclitaxel debe manipularse conprecaución. Las mujeres embarazadas no deben manipular agentes citotóxicos (vertambién sección 4.6). Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia porpersonal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección.Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso decontacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópicase han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contactocon las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras lainhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.Si los viales cerrados se refrigeran o se congelan puede formarse un precipitado que seredisuelve agitándolo ligeramente o sin agitarlo cuando se alcanza la temperaturaambiente. Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o siqueda un precipitado insoluble, debe desecharse el vial.

Después de múltiples inserciones y retiradas de las agujas, los viales mantienen laestabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a 25ºC. El almacenamiento bajootras condiciones y tiempos son responsabilidad del usuario.

No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que puedenprovocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de laesterilidad.Preparación para la administración IntravenosaAntes de proceder a la perfusión, Paclitaxel Teva debe diluirse utilizando técnicasasépticas empleando solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml), osolución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (al 5%) o una mezcla de solución paraperfusión de glucosa 50 mg/ml (al 5%) y solución para perfusión de cloruro sódico9 mg/ml (al 0,9%), o solución para perfusión de Ringer con glucosa 50 mg/ml (al 5%),hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml.

Para la estabilidad microbiológica, física y química durante el uso de las solucionesdiluidas, ver sección 6.3.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que seatribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel debeadministrarse con un filtro en serie provisto de una membrana microporosa filtrante, conporos 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberaciónsimulada de la solución a través de equipos para perfusión IV de filtro en serie.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de paclitaxel,generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se haestablecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturaciónde la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, paclitaxel debeadministrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarsela excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarseprofusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad elaspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debeinterrumpirse.

MINISTERIOPara minimizar la exposición del paciente al DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato] que puedeformarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión odemás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse enenvases no-PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) yadministrarse con un equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros quetienen incorporado un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC, no tiene mayorimportancia porque la cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Eliminación de residuos: Todos los elementos utilizados en la preparación yadministración, y los que hubieran podido estar en contacto con paclitaxel, deben cumplirlas disposiciones locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA GENÉRICOS ESPAÑOLA, S.L.C/ GUZMÁN EL BUENO, 13328003- MADRID

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.997

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Septiembre 2005

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Julio 2007

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