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PAMIDRONATO DISODICO COMBINO PHARM 60 mg polvo para solucion para perfusion, 1 vial

COMBINO PHARM, S.L.

FICHA TÉCNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 60 mg polvo para solución paraperfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 60 mg de Pamidronato Disódico (sal formada in situ).El vial reconstituido contiene 6 mg/ml.

Ver excipientes en el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.Polvo blanco o blanquecino para solución para perfusión.La solución en 10 ml de agua para inyección es clara y libre de partículas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividadosteoclástica:- Hipercalcemia inducida por tumor.- Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer demama o mieloma múltiple.- Enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

4.2. Posología y forma de administración

Tras la dilución de la solución reconstituida, solo para uso intravenoso.

Pamidronato Disódico no debe inyectarse nunca en forma de bolo (ver"Advertencias"). El vial de polvo debe ser reconstituido en 10 ml de Agua paraInyección estéril.

La solución reconstituida de Pamidronato Disódico debe ser diluida en unasolución para perfusión, libre de calcio (p.ej. Cloruro Sódico para perfusión al0.9% p/v) y administrarse en perfusión lenta. La velocidad de perfusión no debeexceder nunca 60 mg/hora (1 mg/min), y la concentración de PamidronatoDisódico en la solución para perfusión no debe exceder 90 mg/250 ml. Enpacientes con hipercalcemia inducida por tumor o mieloma múltiple, serecomienda que la velocidad de perfusión no exceda 20 mg/h. Para minimizar

las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe introducirse conprecaución en una vena relativamente larga.

Hasta que se tenga más experiencia, se recomienda el uso de pamidronato soloen adultos.

Adultos

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple.La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas. Ladosis puede ser administrada a intervalos de 3 semanas con el objetivo decoincidir con la quimioterapia.El tratamiento debe continuar hasta que haya evidencias de una reducciónsustancial del estado general del paciente.

Pauta de Solución para Velocidad deIndicaciónMetástasis ósea 90/250 45

Hipercalcemia inducida por tumor

Se deben rehidratar a los pacientes con solución de cloruro sódico 0.9% p/vantes o durante el tratamiento.

La dosis total de pamidronato durante un ciclo de tratamiento depende de losniveles iniciales de calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan delos datos clínicos de valores de calcio no corregidos. Sin embargo, estos rangosde dosis también son válidos para valores de calcio corregidos para proteínas oalbúmina séricas en pacientes rehidratados.

Calcio sérico inicial recomendada solución para perfusión perfusión máxima(mmol/l) (mg %) dosis (mg)Hasta 3.0 Hasta 12.0 15-30 30/125 22.53.0-3.5 12.0-14.0 30-60 22.53.5-4.0 14.0-16.0 60-90 22.5>4.0 > 16.0 90 90/500 22.5

MINISTERIOLa dosis total de Pamidronato Disódico puede ser administrada tanto comoperfusión única como en perfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. Ladosis máxima por cada período de tratamiento es de 90 mg tanto en el períodoinicial como en los sucesivos.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48horas después de la administración de pamidronato y la normalización sealcanza normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normalización de losniveles de calcio en este tiempo, se debe administrar una dosis adicional. Laduración de la respuesta puede variar entre pacientes y el tratamiento puederepetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. La experiencia clínicahasta el momento sugiere que pamidronato puede perder eficacia a medidaque aumenta el número de tratamientos.

Enfermedad ósea de Paget

La dosis total recomendada de Pamidronato Disódico para un período detratamiento es de 180 mg. Puede administrarse tanto en 6 unidades de dosis de30 mg una vez a la semana como en 3 unidades de dosis de 60 mg cada 2semanas.

Cada dosis de 30 o 60 mg debe ser diluida en 250 o 500 ml de perfusiónintravenosa B.P. (British Pharmacopea) de cloruro sódico 0.9 p/v,respectivamente, y la velocidad de perfusión no debe exceder 60 mg/hora (1mg/min).

La experiencia hasta la fecha sugiere que cualquier efecto no deseado leve otransitorio (ver sección 4.8. Reacciones Adversas) tienden a ocurrir tras la primeradosis. Por esta razón, si se utilizan unidades de dosis de 60 mg, se recomiendaque el tratamiento se inicie con una dosis adicional de 30 mg (dosis total 210mg).

Este régimen o niveles de dosis incrementadas según la severidad de laenfermedad, hasta un máximo de dosis total de 360 mg (en dosis divididas de 60mg), puede repetirse tras 6 meses hasta que la enfermedad remita o haya unarecaída.

Esquema Dosis Solución VelocidadTratamiento para perfusiónDosis Total 6 x 30 mg, 30/>250-500 15180 mg 1 x por semanaDosis Total Inicialmente 30 mg, 30 o 60/ 15210 mg seguidamente />250-500Repetición 3 x 60 mg, en intervalos 60/500 15cada 6 meses, de 2 semanasDosis total 180 mg

Insuficiencia renalPamidronato disódico no debe ser administrado a pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) excepto en caso de tumorinducido por hipercalcemia que amenace la vida del paciente cuando losbeneficios superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.2).

El ajuste de dosis no es necesario en la insuficiencia renal leve (aclaramiento decreatinina 61-90 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).En estos pacientes, la velocidad de perfusión no debe exceder los 90 mg/4h(aproximadamente 20-22 mg/h).

Igual que con otros bisfosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorizaciónde la función renal, por ejemplo, medidas de la creatinina sérica antes de cadadosis de pamidronato disódico. En pacientes que reciben pamidronato disódicopara metástasis óseas y que han mostrado evidencia de deterioro de la funciónrenal, el tratamiento con pamidronato disódico deberá ser aplazado hasta quela función renal vuelva a estar dentro del 10% del valor basal.

Insuficiencia hepáticaNo hay datos publicados para el uso de pamidronato disódico en pacientescon insuficiencia hepática. Por lo tanto no se pueden dar recomendacionespara el pamidronato disódico en estos pacientes (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes (< 18 años)

No existe experiencia clínica con pamidronato en niños o adolescentes.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a Pamidronato Disódico o otros bisfosfonatos, o acualquiera de los excipientes.La lactancia está contraindicada (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

AdvertenciasPamidronato no debe administrarse nunca como inyección en bolo.Debe siempre disolverse, diluirse y administrarse como perfusiónintravenosa lenta (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Pamidronato no debe administrarse con otros bisfosfonatos. Si se utilizan otrosagentes para reducir el calcio conjuntamente con el pamidronato disódico, sepuede producir una hipocalcemia significativa.

MINISTERIOSe han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemiainducida por tumor debido a cambios en los electrolitos asociados con estacondición y su tratamiento eficaz.

PrecaucionesDeben controlarse los electrolitos séricos, calcio y fosfato tras iniciar la terapiacon pamidronato. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopeniadeben recibir evaluaciones hematológicas regulares.

Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden serespecialmente propensos a desarrollar hipocalcemia debido alhipoparatiroidismo asociado.

Aunque pamidronato se excreta inalterado a través de los riñones, elmedicamento se ha utilizado sin aparente incremento en los efectos adversosen pacientes con niveles plasmáticos de creatinina significativamente elevados(incluidos los pacientes sometidos a una terapia sustitutiva de la función renalcon hemodiálisis y diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia conpamidronato disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatininasérica >440 micromol/l, o 5 mg/dl en pacientes con HIT [hipercalcemia inducidapor tumor], 180 micromol/l, 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple) eslimitada. Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan elriesgo en estos casos, pamidronato disódico debe usarse cuidadosamente y sedebe monitorizar la función renal.

También deber realizarse una monitorización del equilibro de líquidos(producción de orina, pesos diarios).

Como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepáticagrave, no se pueden dar recomendaciones específicas para este grupo depacientes.

Se dispone de muy poca experiencia en el uso de pamidronato en pacientesque reciben hemodiálisis.

Se debe realizar una evaluación periódica de los parámetros de laboratorioestándares (creatinina sérica y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de la funciónrenal clínica de los pacientes, especialmente de aquellos que recibenfrecuentemente perfusiones de pamidronato disódico durante un periodo detiempo prolongado, y aquellos con una enfermedad renal previa o unapredisposición a la insuficiencia renal (ejemplo, pacientes con mieloma múltipley/o hipercalcemia inducida por tumor). Si durante la terapia con pamidronatose da un deterioro de la función renal, se debe parar la perfusión. Se hacomunicado deterioro de la función renal (incluida la insuficiencia renal) tras eltratamiento a largo plazo con pamidronato disódico en pacientes con mielomamúltiple. Sin embargo no está probada la relación causal con pamidronatodisódico ya que también se observa una progresión de la enfermedadsubyacente y/o complicaciones concomitantes.

MINISTERIOEs esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor quese instaure una rehidratación intravenosa para restaurar la eliminación de orina.Los pacientes se deben hidratar adecuadamente durante el tratamiento perose debe evitar la hiperhidratación. En pacientes con enfermedades cardiacas,especialmente en los ancianos, la sobrecarga salina adicional puede precipitarla insuficiencia cardiaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficienciacardiaca congestiva). La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuirtambién a este deterioro.

A los pacientes con enfermedad ósea de Paget, con riesgo de déficit de calcioo vitamina D, se les debe administrar suplementos orales para minimizar el riesgode hipocalcemia.

Se ha observado osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer querecibían regímenes de tratamiento con bisfosfonatos. Muchos de estospacientes recibían también quimioterapia y corticosteroides. La mayoría decasos se han asociado con procedimientos dentales como la extracción dental.Muchos presentaron signos de infección local incluida la osteomielitis. Enpacientes con factores de riesgo concomitantes (ej. cáncer, quimioterapia,corticosteroides, higiene bucal pobre), antes de la instauración de untratamiento con bifosfonatos se debe considerar el examen dental con laodontología apropiada. Mientras estén sometidos a tratamiento estos pacientesdeberán evitar procedimientos dentales invasivos mientras sea posible. Lospacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras estánsometidos a terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental podría exacerbar lacondición. No hay datos disponibles en pacientes que requieran procedimientosdentales, para sugerir si la discontinuación del tratamiento con el bisfosfonatoreduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar. El juicio clínico del médico queestá dando el tratamiento deberá valorar la relación beneficio/riesgo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se debe usar pamidronato disódico concomitantemente con otrosbisfosfonatos (ver también sección 4.4). El uso concomitante de otrosbisfosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos puede provocar unahipocalcemia con síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).Es necesaria precaución cuando pamidronato disódico se usa con otrosproductos medicinales potencialmente nefrotóxicos

Se ha administrado Pamidronato con agentes quimioterapéuticos sin darseninguna interacción. Se ha usado pamidronato en combinación con calcitoninaen pacientes con hipercalcemia grave dando lugar a un efecto sinérgico dereducción rápida del calcio sérico.

Debido a que pamidronato se une a los huesos, podría en teoría interferir con losexámenes por escintigrafía de los huesos.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:No se dispone de datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico enmujeres embarazadas. No hay evidencia inequívoca sobre la teratogenicidaden estudios con animales. Pamidronato puede suponer un riesgo para el feto oel niño recién nacido por su acción sobre la homeóstasis del calcio. Cuando seadministra durante el periodo total de gestación en animales, el pamidronatopuede causar desórdenes de la mineralización de los huesos especialmente delos huesos largos que resultan en una distorsión angular.Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por ello, pamidronato no seadministrará durante el embarazo excepto en casos graves de hipercalcemiacon riesgo de muerte de la enferma.

Uso durante la lactancia:Se desconoce si el pamidronato disódico se excreta en la lecha materna.Estudios en animales han demostrado la excreción de pamidronato disódico enla leche materna, y no se puede excluir el riesgo en niños lactantes.Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en mujeres tratadas conpamidronato disódico (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Pamidronato disódico ejerce una mínima o moderada influencia sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben seradvertidos que puede producirse, en raras ocasiones, somnolencia y/o mareotras la perfusión de pamidronato, en cuyo caso no deberá conducir, manejarmaquinaria peligrosa o llevar a cabo actividades que requieran un estadoespecial de alerta.MINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos Sanitarios4.8. Reacciones Adversas

Las reacciones adversas de pamidronato son, en general, leves y pasajeras. Losefectos adversos sintomáticos más frecuentes (>1/10) son síntomas similares a losde la gripe y fiebre moderada. Esta fiebre moderada (incremento en latemperatura corporal de 1-2ºC) normalmente ocurre dentro de las primeras 48horas como reacción auto limitante a la primera dosis y relacionada con ladosis, a menudo sin otros síntomas concomitantes, y normalmente no dura másde 24 horas. Las reacciones similares a la gripe normalmente ocurren solamentedespués de la primera perfusión de pamidronato. Se da frecuentemente(>1/100, <1/10) una inflamación local leve del tejido blando en el sitio de laperfusión, especialmente a la dosis más alta.

La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10,000).

Estimación de frecuencias:Muy frecuente (>1/10)Frecuente (>1/100, <1/10)Poco frecuente (>1/1,000, <1/100)Rara (>1/10,000, <1/1,000)Muy rara (<1/10,000), incluyendo casos aislados.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:Frecuentes: linfopenia.Poco frecuentes: anemia, leucopenia.Muy raros: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:Poco frecuentes: hipersensibilidad incluidas reacciones anafilácticas,broncoespasmo, disnea, edema angioneurótico.Muy raros, incluyendo casos aislados: shock anafiláctico, reactivación del herpessimplex y herpes zoster.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición:Muy frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia.Frecuentes: hipomagnesemia.Poco frecuentes: hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.Muy raros, incluyendo casos aislados: hipernatremia con estado de confusión.

Alteraciones del sistema nervioso:Frecuentes: dolor de cabeza.Poco frecuentes: agitación, estado de confusión, mareo, insomnio, somnolencia,letargia.Muy raros, incluyendo casos aislados: convulsiones, alucinaciones visuales,hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania, calambres musculares).

Alteraciones oculares:Poco frecuentes: uveitis (iritis, iridociclitis), escleritis, episcleritis, conjuntivitis.Muy raras, incluyendo casos aislados: xantopsia, inflamación orbital.

Alteraciones cardiacas / alteraciones vasculares:Poco frecuentes: hipertensión.Muy raros, incluyendo casos aislados: hipotensión, agravamiento de laenfermedad cardiaca (insuficiencia del ventrículo izquierdo / insuficienciacardiaca congestiva) con disnea, edema pulmonar debido al exceso de fluidos.

Alteraciones gastrointestinales:Frecuentes: nauseas, vómitos.Poco frecuentes: dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia.Muy raros, incluyendo casos aislados: gastritis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuente: rash, prurito.

Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conectivo:Frecuentes: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia.Poco frecuentes: calambres del músculo.Raros: osteonecrosis especialmente del maxilar.

Alteraciones renales y urinarias:Raros: glomeruloesclerosis segmentaria focalizada incluida la variantecolapsante, síndrome nefrótico, alteración del túbulo renal, glomerulonefropatía,nefritis tubulointersticial.Muy raros, incluyendo casos aislados: función renal agravada en pacientes conmieloma múltiple, hematuria, insuficiencia renal aguda, función renal agravadaen pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:Muy frecuentes: fiebre y síntomas similares a la gripe acompañados malestar,rigidez, fatiga y rubefacción.Frecuentes: reacciones del lugar de la perfusión, como dolor, rash, inflamación,induración, flebitis, tromboflebitis, dolor corporal general.

Pruebas de laboratorio:Muy raros, incluyendo casos aislados: el test de función hepática anormal,incremento de la creatinina sanguínea, incremento de la urea sanguínea.

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con laenfermedad subyacente.

Post-comercialización: se han detectado casos raros de osteonecrosis(principalmente del maxilar) en pacientes con tratamientos con bisfosfonatos.Muchos tuvieron signos de infección local incluida osteomielitis. La mayoría delos informes hacen referencia a pacientes con cáncer después de extraccionesdentales u otro tipo de cirugía dental. La osteonecrosis del maxilar tiene factoresde riesgo múltiples bien documentados incluido un diagnóstico de cáncer,terapias concomitantes (ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) ycondiciones co-mórbidas (ej. anemia, coagulopatías, infección, enfermedadoral pre-existente). Aunque no se pueda determinar la causalidad, es prudenteevitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser prolongada (versección 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

4.9. Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberánser cuidadosamente monitorizados. En el caso de hipocalcemia clínicamentesignificativa con parestesia, tétanos e hipotensión, se puede revertir con unaperfusión de gluconato de calcio. No se espera que haya una hipocalcemiaaguda con pamidronato, ya que los niveles de calcio plasmáticos disminuyenprogresivamente durante varios días después del tratamiento. No hayinformación disponible sobre la sobredosis de pamidronato disódico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructuraósea y la mineralización.Bisfosfonatos.ATC: M05 BA 03

Pamidronato Disódico es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación ydisolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción óseaosteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos parcialmente, a la unióndel fármaco a la sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos alhueso y su subsiguiente transformación en osteoclastos madurosresorbentes. Sin embargo, el efecto antiresorción local y directo delbisfosfonato unido a hueso parece ser el principal modo de acción in vitroe in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe laosteolisis inducida por tumor cuando se administra antes o al efectuar lainoculación o el trasplante con células tumorales. Los cambiosbioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de pamidronato en lahipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por unadisminución en el fosfato y calcio séricos y secundariamente porreducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Unadosis de 90 mg consigue la normocalcemia en más del 90% de lospacientes. La normalización del nivel de calcio plasmático puedetambién normalizar el nivel de hormona paratiroidea plasmática enpacientes rehidratados adecuadamente.Los niveles séricos de la proteína relacionada con la hormonaparatiroidea (PTHrP) se encuentran inversamente correlacionados con larespuesta a pamidronato. Los medicamentos que inhiben la resorcióntubular de calcio o la secreción de PTHrP pueden ayudar en pacientesque no responden a pamidronato.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluidoextracelular y una reducción de la tasa de filtración glomerular. Alcontrolar la hipercalcemia, pamidronato mejora la tasa de filtraciónglomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica en lamayoría de los pacientes.

Cuando se administra además de la terapia antineoplásica sistémica,pamidronato reduce las complicaciones esqueléticas de las fracturas novertebrales, las complicaciones de la radioterapia y de la cirugía ósea yaumenta el tiempo hasta el primer acontecimiento esquelético.Pamidronato puede reducir también el dolor óseo en aproximadamenteel 50% de las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseasclínicamente evidente. En mujeres con exploraciones anormales de loshuesos pero radiografías claras normales el dolor debe ser la principalguía que oriente el tratamiento.

Se ha demostrado que pamidronato reduce el dolor, el número de fracturaspatológicas y la necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora lacalidad de vida en pacientes con mieloma múltiple avanzado.

Un meta-análisis de bisfosfonatos en >1100 pacientes con mieloma múltiplemostró que el NNT (número de pacientes que necesitaron ser tratados) paraprevenir una fractura vertebral era 10 y el NNT para prevenir que un pacienteexperimentara dolor era 11, y los mejores efectos se observaron conpamidronato y clodronato.

La enfermedad ósea de Paget, que se caracteriza por áreas locales deresorción ósea aumentada y de formación ósea con cambios cualitativos deremodelación ósea, responde bien al tratamiento con pamidronato. La remisiónclínica y bioquímica de la enfermedad ha sido demostrada por escintigrafíaósea, disminuciones en hidroxiprolina urinaria y fosfatasa alcalina sérica y poruna mejoría sintomática.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características Generales:El pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y laeliminación total del pamidronato del organismo no se observa dentro del plazode duración de los estudios experimentales. Los tejidos calcificados sonconsiderados por ello como lugares de "eliminación aparente".

Absorción:El pamidronato disódico se administra por perfusión intravenosa. Por definición,la absorción es completa al final de la perfusión.Distribución:Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente trasel inicio de la perfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. Lasemivida plasmática aparente es de aprox. 0.8 horas. Las concentracionesaparentes en estado estacionario se alcanzan, por tanto, con perfusiones demás de 2-3 horas de duración. Concentraciones plasmáticas máximas depamidronato de aprox. 10 nmol/mL se alcanzan tras una perfusión intravenosade 60 mg administrados durante 1 hora.

En el organismo se retiene un porcentaje similar (aproximadamente un 50%) dela dosis de pamidronato disódico tras la administración de diferentes dosis (30-90mg) independientemente del tiempo de infusión (4 o 24 horas). Por tanto, laacumulación de pamidronato en el hueso no está limitada por la capacidad,sino que depende sólo de la dosis total acumulativa administrada.

El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas esrelativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones decalcio son patológicamente elevadas.

Eliminación:Pamidronato no se elimina por biotransformación. Tras una perfusión intravenosade pamidronato, aprox. un 20-55% de la dosis se recupera inalterado en orina enel plazo de 72 horas. Durante el plazo de duración de los estudiosexperimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en el organismo.La eliminación urinaria de pamidronato, es biexponencial, con semividasaparentes de aprox. 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total aparenteha resultado ser 88-254 ml/min y 38-60 ml/min, respectivamente. El aclaramientoplasmático total aparente es de aprox. 180 mL/min y el aclaramiento renalaparente es de aprox. 54 mL/min. Existe una tendencia del aclaramiento renalde pamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientesLos aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes.Por lo tanto se espera que la insuficiencia en la función hepática no tengoinfluencia sobre la farmacocinética del pamidronato disódico, aunque como nohay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave nose pueden dar recomendaciones para este grupo de pacientes. Pamidronatodisódico manifiesta un potencial muy bajo de interacciones fármaco-fármaco,tanto a nivel metabólico como a nivel de unión a proteínas (ver sección 5.2).

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no mostródiferencias en la AUC plasmática de pamidronato entre pacientes con funciónnormal renal y pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientescon insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUCde pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que la de pacientes confunción renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 mL/min).

MINISTERIO5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, pamidronato ha demostrado cruzar la barrera placentaria yacumularse en el hueso fetal de manera similar a la observada en animalesadultos. Pamidronato ha demostrado incrementar el tiempo de gestación y departo en ratas, resultando en un incremento de la mortalidad de las críascuando se administra oralmente a dosis de 60 mg/kg o superiores (0.7 veces ladosis humana recomendada más elevada para una perfusión intravenosaúnica). No hubo evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios conadministración intravenosa de pamidronato a ratas preñadas, aunque dosisaltas (12 y 15 mg/kg/día) fueron asociadas con toxicidad materna yanormalidades del desarrollo fetal (edema fetal y huesos acortados) y dosis de 6mg/kg y superiores, con osificación reducida. Dosis de pamidronato intravenosasinferiores (1-6 mg/kg/día) interfirieron (trastornos pre-parto y fetotoxicidad) con elparto normal en la rata, y esto se puede asociar con una hipocalcemiamaterna. Solamente se han investigado bajas dosis intravenosas en conejaspreñadas, por la toxicidad materna, y la dosis usada más elevada (1,5mg/kg/día) se asoció a una velocidad de resorción incrementada y osificaciónreducida, pero no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos)directos sobre los órganos con gran riego sanguíneo, como estómago, pulmonesy riñones. En estudios en animales con administración intravenosa, las lesionesdel túbulo renal fueron los efectos indeseados marcados y consistentes deltratamiento.

Hay una falta de datos de toxicología a largo plazo en estudios en animales,con administración intravenosa.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de administración oraldiaria a ratas, hubo una relación dosis respuesta positiva para elfeocromocitoma benigno en animales macho. Aunque esta condición seobservó también en animales hembra, la incidencia no fue estadísticamentesignificativa. Cuando se realizaron los cálculos de dosis en función de la escasabiodisponibilidad del pamidronato en ratas, se observó que la dosis diaria masbaja asociada al feocromocitoma, fue similar a la dosis clínica propuesta enhumanos.

Pamidronato administrado oralmente a diario no fue carcinogénico en unestudio de 80 semanas o de 104 semanas en ratones.

Pamidronato no mostró ninguna actividad genotóxica en una batería deensayos de mutaciones génicas y daño cromosómico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Manitol (E4210) y ácido fosfórico (E-338).

6.2. Incompatibilidades

El pamidronato puede formar complejos con cationes divalentes y no deberáañadirse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto losmencionados en la sección 6.6.Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en solucionesnutricionales lipofílicas, como por ejemplo el aceite de semilla de soja.

6.3. Período de validez

Antes de su reconstitución: 2 años.

Tras su reconstitución:Bajo un punto de vista microbiológico, el producto se debe administrarinmediatamente.Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempo de almacenamientoprevios a su uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmentesuperiores a 24 horas a 2-8ºC, a no ser que la reconstitución/dilución se realiceen condiciones asépticas controladas y validadas. Cualquier producto noutilizado debe ser rechazado.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30ºC.

El vial reconstituido con Agua para Inyección estéril es estable durante 24 horasa 2-8ºC.Las soluciones reconstituidas que han sido diluidas con los diluyentesrecomendados para perfusión intravenosa debe utilizarse en 24 horas tras lareconstitución inicial si se almacenan a 2-8ºC. Las porciones no utilizadas debenser rechazadas.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo II transparente de 10 ml con tapón elastómero estándar.

Envase con 1 vial con 60 mg de Pamidronato Disódico.Envase con 2 viales con 60 mg de Pamidronato Disódico.Envase con 4 viales con 60 mg de Pamidronato Disódico.Envase con 10 viales con 60 mg de Pamidronato Disódico.

Puede que no todos los formatos estén comercializados.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 60 mg polvo para soluciónpara perfusión EFG es para uso individual solamente. La solución diluidapara perfusión debe ser inspeccionada visualmente y solamente sedeben usar las soluciones claras prácticamente libres de partículas.

El polvo liofilizado de los viales se debe disolver primero en 10 ml de Aguapara Inyección estéril. El pH del a solución reconstituida es 6.0-7.4. Lasolución reconstituida debe disolverse posteriormente con una soluciónpara perfusión libre de calcio (solución para perfusión intravenosa deCloruro Sódico 0.9% p/v) antes de la administración. El polvo debe restartotalmente disuelto antes de iniciar la dilución.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM, S.L., c/ Fructuós Gelabert 6 - 8, 08970 Sant Joan Despí,Barcelona, España.


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.526

MINISTERIO9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Enero .2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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