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PAMIDRONATO STADA 3 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 4 viales de 10 ml

LABORATORIO STADA, S.L.

FICHA TÉCNICA

CELLREDIA 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

1. Denominación del Medicamento.

Cellredia 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión.

2. Composición Cualitativa y Cuantitativa.

Cada ml de concentrado para solución para perfusión, contiene 3 mg de pamidronato disódicoequivalentes a 2,527 mg de ácido pamidrónico.

1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 15 mg de pamidronatodisódico.1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de pamidronatodisódico.1 vial con 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 60 mg de pamidronatodisódico.1 vial con 30 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 90 mg de pamidronatodisódico.

Para los excipientes ver sección 6.1.

3. Forma Farmacéutica.Concentrado para solución para perfusiónSolución clara e incolora, libre de partículas visibles.

4. Datos clínicos.4.1. Indicaciones Terapéuticas.

Tratamiento de los trastornos asociados a un incremento de la actividad osteoclástica:

- Hipercalcemia inducida por tumor.- Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.- Mieloma múltiple en estadio III.

4.2. Posología y Forma de Administración.

Cellredia 3 mg/ml es un concentrado para solución para perfusión y debe por tanto diluirsesiempre antes de su uso, en una solución para perfusión libre de calcio (0.9 % de cloruro sódico o5 % de glucosa). La solución obtenida debe administrarse mediante perfusión continua lenta (vertambién sección 4.4).

Para cualquier información referente a la compatibilidad con las soluciones para perfusión, ver lasección 6.6.

La velocidad de perfusión nunca debe ser superior a 60 mg/hora (1 mg/min) y la concentración depamidronato disódico en la solución para perfusión no debe ser superior a 90 mg/250 ml. Unadosis de 90 mg debe administrarse normalmente en 250 ml de solución para perfusión y durante 2horas. En pacientes con mieloma múltiple y en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor,se recomienda que la velocidad de perfusión no exceda los 90 mg en 500 ml durante 4 horas. Con

el fin de reducir al mínimo las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe serinsertada cuidadosamente en una vena relativamente larga.

Pamidronato disódico debe ser administrado bajo supervisión de un médico que cuente con losmedios necesarios para monitorizar los efectos clínicos y bioquímicos.

Niños y adolescentes (< 18 años):No hay experiencia clínica suficiente sobre el uso de pamidronato disódico en niños yadolescentes (< 18 años) (ver sección 4.4).

¡Usar sólo soluciones claras y preparadas recientemente!

Hipercalcemia inducida por tumor:Se recomienda que los pacientes sean rehidratados con una solución de cloruro sódico 0.9% p/vantes y/o durante el tratamiento (ver sección 4.4).

La dosis total de pamidronato disódico usada durante el curso de un tratamiento, depende de losniveles iniciales de calcio en el suero del paciente. Las siguientes pautas de administración se hanobtenido a partir de datos clínicos sobre valores no corregidos de calcio. Sin embargo, las dosisdentro de los rangos establecidos, son también aplicables a valores corregidos de calcio, proteínasséricas o albúmina en pacientes rehidratados.

Nivel inicial de calcio en plasma Dosis total Concentración de la Velocidad máxima(mmol/l) (mg %) (mg) mg/ml mg/h< 3.0 < 12.0 15-30 30/125 22,53.0-3.5 12.0-14.0 30-60 22,53.5-4.0 14.0-16.0 60-90 22,5> 4.0 >16.0 90 90/500 22,5

La dosis total de pamidronato disódico puede administrarse tanto en una única perfusión, como envarias perfusiones durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por ciclo de tratamiento es de90 mg tanto par el ciclo inicial como para los ciclos sucesivos.Dosis superiores no han mejorado la respuesta clínica.

Generalmente, se observa un descenso significativo del calcio sérico a las 24-48 horas después dela administración de pamidronato disódico y se normaliza a los 3 o 7 días. Si no se alcanzanniveles séricos de calcio normales dentro de este periodo de tiempo, se puede administrar unadosis adicional. La duración de la respuesta puede variar de un paciente a otro y el tratamientopuede repetirse siempre que reaparezca la hipercalcemia. La experiencia clínica sugiere que elpamidronato disódico puede ser menos eficaz a medida que aumenta el número de tratamientos.

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple:

MINISTERIOLa dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama:

La dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas. Si se desea, esta dosis también puedeadministrarse a intervalos de 3 semanas para coincidir con la quimioterapia. El tratamiento debecontinuar hasta obtener pruebas evidentes de una mejoría sustancial del estado general delpaciente.

Indicación Esquema de tratamiento Solución para perfusión Velocidad de perfusiónMetástasis ósea 90 mg/2h cada 4 semanas 90/ 250 45

Mieloma múltiple 90 mg/4h cada 4 semanas 90/ 500 22,5

Insuficiencia renal:

Cellredia 3 mg / ml no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina <30 ml/min) excepto en el caso de hipercalcemia inducida por tumor potencialmentefatal, cuando el beneficio supere el riesgo potencial (ver también sección 4.4 y 5.2).

El ajuste de la dosis no es necesario en los casos de insuficiencia renal leve (aclaramiento decreatinina 61-90 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60ml/min). En estos pacientes la velocidad de perfusión no debe exceder 90 mg/4 h(aproximadamente 20-22 mg / h).

Como con otros bifosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorización de la función renalmediante, por ejemplo, medidas de creatinina en suero antes de cada dosis de pamidronatodisódico. En pacientes tratados con pamidronato disódico a causa de la metástasis ósea, quemuestren evidencias de un deterioro de la función renal, el tratamiento con pamidronato disódicodebería suspenderse hasta que la función renal se recupere en un 10 % respecto al valor basal.

Insuficiencia hepática:No hay datos publicados sobre el uso de pamidronato disódico en pacientes con insuficienciahepática. Por tanto no se pueden dar recomendaciones específicas para pamidronato disódico endichos pacientes (ver sección 5.2).

4.3. Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida o sospechada a pamidronato disódico u otros bifosfonatos o acualquiera de los excipientes.Está contraindicado en la lactancia materna (ver también sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Advertencias:Cellredia 3 mg/ml es un solución para perfusión y por tanto, debe diluirse siempre antes deadministrarse en perfusión intravenosa lenta (ver sección 4.2).Cellredia 3 mg/ml sólo debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

El medicamento contiene 0,65 mmol de sodio para la dosis máxima (90 mg). Esto debe tenerse encuenta en pacientes sometidos a una dieta pobre en sodio.No administrar conjuntamente Cellredia 3 mg/ml y otros bifosfonatos. Si se utilizan otros agentesreductores de calcio junto con pamidronato disódico, puede producirse una hipocalcemiasignificativa.

Se han observado convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor,debido a los cambios electrolíticos asociados a esta situación y al tratamiento correspondiente.

Precauciones:Se deben monitorizar los niveles séricos de electrolitos, calcio y fosfato, después de iniciar eltratamiento con Cellredia 3 mg/ml. Los pacientes con anemia, leucocitopenia o trombocitopeniadeberán realizarse análisis hematológicos periódicos.Los pacientes que hayan sido sometidos a cirugía de tiroides pueden ser particularmentesusceptibles de desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo relacionado con dichacirugía.

Aunque pamidronato se excreta inalterado por vía renal, el medicamento se ha utilizado sin unaumento aparente de los efectos adversos en pacientes con niveles significativamente elevados decreatinina en plasma (incluyendo pacientes bajo terapia renal sustitutiva, tanto hemodiálisis comodiálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con pamidronato disódico es limitada enpacientes con insuficiencia renal grave (creatinina en suero > 440 micromol/l, 5 mg/dl enpacientes con HIT [hipercalcemia inducida por tumor], 180 micromol/l o 2 mg/dl en pacientes conmieloma múltiple).Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan el riesgo en tales casos,Cellredia 3 mg/ml podría utilizarse con precaución y con un control riguroso de la función renal.

El equilibrio de fluidos (producción de orina, peso diario) debe ser también monitorizadocuidadosamente. Existe una experiencia muy limitada sobre el uso de pamidronato disódico enpacientes sometidos a hemodiálisis.

No se pueden dar recomendaciones específicas en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesno existen datos clínicos disponibles.

Los pacientes deben someterse a revisiones periódicas de los estándar de laboratorio (creatininaen suero y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de los parámetros clínicos de la función renal,especialmente aquellos sometidos a frecuentes administraciones de pamidronato disódico duranteun periodo de tiempo prolongado, y aquellos en los que exista una enfermedad renal previa o unapredisposición a la insuficiencia renal (p.e. pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemiainducida por tumor). Si existe un deterioro de la función renal durante el tratamiento conpamidronato, la administración de éste debe ser interrumpida. El deterioro de la función renal(incluido fallo renal) se ha informado después de un tratamiento largo con pamidronato disódicoen pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo también hubo progresión de la enfermedad debase y/o otras complicaciones concomitantes, por lo que no se puede establecer una relacióncausal entre pamidronato y el deterioro de la función renal.

Es esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, que se produzca larehidratación intravenosa del paciente para reestablecer la eliminación de orina. Los pacientesdeben ser hidratados adecuadamente durante todo el tratamiento aunque debe evitarse también lasobrehidratación. En pacientes con enfermedades cardíacas, especialmente en ancianos, el aporteadicional de sales puede provocar el fallo cardíaco (fallo del ventrículo izquierdo o fallo cardíacocongestivo). La fiebre o los síntomas gripales pueden contribuir también a este deterioro.

MINISTERIOLa seguridad y eficacia de pamidronato disódico en niños y adolescentes (< 18 años) no se haestablecido.

Osteonecrosis del maxilarLa osteonecrosis del maxilar se ha observado en pacientes con cáncer que reciben regímenes detratamiento que incluyen pamidronato. La osteonecrosis del maxilar presenta múltiples factores deriesgo bien documentados, incluyendo el cáncer, las terapias concomitantes (p.ej. quimioterapia,radioterapia, corticoesteroides) y condiciones comórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección,enfermedad oral preexistente).La mayor parte de los casos notificados se han asociado a procedimientos dentales como laextracción dental. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia ocorticoesteroides y presentaban signos de infección local, incluyendo la osteomelitis.Previo al tratamiento con pamidronato, debe considerarse un examen dental acompañado de unasesoramiento adecuado.A ser posible, durante el tratamiento, estos pacientes deben evitar someterse a procedimientosdentales invasivos. En pacientes que desarrollan osteonecrosis del maxilar durante la terapia conpamidronato, la cirugía puede exacerbar la situación. En pacientes que deben someterse aprocedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamientocon pamidronato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar.El juicio clínico del médico debe servir para establecer el plan de actuación para cada paciente,basándose en una evaluación individual de la relación beneficio/riesgo.

4.5. Interacciones con Otros Medicamentos y otras Formas de Interacción.

Pamidronato disódico se ha administrado conjuntamente con otros medicamentos anticancerososcomunes, sin aparecer interacciones significativas.

Cellredia 3 mg/ml no debe administrarse al mismo tiempo que otros bifosfonatos (ver sección4.4).

El uso conjunto de otros bifosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos y calcitonina, puedeprovocar hipocalcemia y los consiguientes síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania,hipotensión).

En pacientes con hipercalcemia grave, pamidronato disódico se ha administrado exitosamente concalcitonina y mitramicina, para acelerar y potenciar el efecto reductor de los niveles de calcio.

Se debe tener especial precaución cuando pamidronato disódico se usa junto con otrosmedicamentos potencialmente nefrotóxicos.

4.6. Embarazo y Lactancia.

Uso en el embarazo:No existen datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico en mujeres embarazadas.Tampoco se dispone de pruebas inequívocas de teratogenicidad en animales. Pamidronato puedeser perjudicial para el feto y el recién nacido debido a su acción farmacológica sobre lahomeostasis del calcio.

Cuando se administra durante todo el periodo de gestación a animales, pamidronato puede causartrastornos en la mineralización de los huesos, especialmente de los huesos largos provocando unadistorsión angular.El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, pamidronato disódico no debeutilizarse durante el embarazo excepto en casos de hipercalcemia con riesgo para la vida.

Uso en lactancia:No se conoce si Cellredia 3 mg/ml se excreta a través de la leche materna en humanos. Losestudios en animales han evidenciado la excreción de pamidronato disódico en la leche y elconsiguiente riesgo para el lactante.Por lo tanto la alimentación con leche materna está contraindicada en mujeres tratadas conpamidronato disódico (ver también sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la Capacidad para Conducir y el Uso de Máquinas.

Pamidronato disódico tiene una influencia mínima o moderada sobre la capacidad para conduciry el uso de máquinas.Los pacientes deben ser advertidos de que en casos raros puede aparecer somnolencia y/o vértigotras la perfusión de pamidronato disódico, en cuyo caso no deben conducir, manejar maquinariapotencialmente peligrosa o realizar cualquier otra actividad que pueda resultar peligrosa ante unadisminución del estado de alerta.

4.8. Reacciones adversas.

Las reacciones adversas de pamidronato disódico son normalmente leves y transitorias. Lasreacciones adversas mas frecuentes (> 1/10) son los síntomas gripales y fiebre moderada. Estafiebre leve (incremento de la temperatura corporal de 1-2ºC) normalmente se produce en lasprimeras 48 horas después de la primera dosis, es dependiente de la dosis, remite por si sola y nova acompañada de otros síntomas concomitantes. Normalmente no dura más de 24 horas.Aparecen frecuentemente síntomas gripales agudos tras la primera perfusión de pamidronato. Sonfrecuentes (>1/100, <1/10) las inflamaciones locales de tejidos blandos en el lugar de la perfusión,especialmente con las dosis más altas. La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10.000).

La osteonecrosis primaria que afecta a las mandíbulas ha sido comunicada raramente (Versección 4.4 Advertencia y precauciones especiales de empleo).

Frecuencia estimada:Muy frecuentes (>1/10)Frecuentes (>1/100, <1/10)Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)Raras (>1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados.

Trastornos de la sangre Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)y sistema linfático Anemia, leucocitopeniaTrastornos del sistema Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)inmunológico Hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas, broncoespasmo,Trastornos delmetabolismo y lanutriciónTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos cardíacos / Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aisladosTrastornos vasculares Hipotensión, agravamiento de la cardiopatía (fallo ventrículo izquierdo/ falloTrastornos Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)gastrointestinales Dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsiaTrastornos de la piel y Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)tejido subcutáneo enrojecimiento, pruritoTrastornos Frecuente: (>1/100, <1/10)musculoesqueléticos y Dolor óseo transitorio, artralgia, mialgiadel tejido conectivo Poco frecuente: (>1/1.000, <1/100)Trastornos renales y glomerulonefropatía, nefritis túbulointersticialurinarios Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aisladosTrastornos generales y Muy frecuentes (>1/10)en el lugar de la Fiebre y síntomas gripales algunas veces acompañados de malestar, rigidez,administración fatiga y sofocosExploraciones Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aisladoscomplementarias análisis de la función hepática anormal, aumento de la creatinina en sangre,

Muchas de las reacciones adversas mencionadas arriba pueden ser debidas a la propiaenfermedad.

4.9. Sobredosificación.

Los pacientes que han recibido dosis mayores que la dosis recomendada deben se monitorizadoscuidadosamente. En el caso de que aparezca hipocalcemia clínica significativa con parestesia,tetania e hipotensión, pueden remitir con una perfusión de gluconato cálcico. No es de esperar laaparición de hipocalcemia aguda tras la administración de pamidronato, ya que se ha observadoque los niveles plasmáticos de calcio descienden progresivamente tras varios días de tratamiento.No se dispone de información acerca de la sobredosificación con pamidronato disódico.

5. Propiedades Farmacológicas.5.1. Propiedades Farmacodinámicas.

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura ósea y a la mineralización,Bifosfonatos ATC: M05 BA 03

Pamidronato disódico, principio activo de Cellredia 3 mg/ml, es un potente inhibidor de laresorción osteoclástica de los huesos. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibela formación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción osteoclástica delhueso in vivo puede deberse, al menos en parte, a la unión del principio activo a los mineralesóseos.

Pamidronato suprime el acceso de los precursores de los osteoclastos al interior del hueso y, portanto, la consiguiente maduración de los osteoclastos absorbidos.Sin embargo el efecto antiresortivo local y directo de la unión hueso-bifosfonato, parece ser elmecanismo principal de acción tanto in vitro como in vivo.Estudios experimentales han demostrado que pamidronato inhibe la osteolisis inducida por tumor,cuando se administra antes o al mismo tiempo que la inoculación o el trasplante con célulastumorales. Los cambios bioquímicos reflejan que el efecto inhibidor de pamidronato disódicosobre la hipercalcemia inducida por tumor, se caracteriza por una disminución del calcio y elfosfato séricos y secundariamente por una disminución de la excreción urinaria de calcio, fosfatoe hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg permite conseguir una calcemia normal en el 90% de lospacientes.

La normalización de los niveles plasmáticos de calcio puede a su vez normalizar los nivelesplasmáticos de la hormona paratiroidea en pacientes adecuadamente rehidratados. Los nivelesséricos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) se relacionaninversamente con la respuesta a pamidronato. Los medicamentos que inhiben la reabsorcióntubular de calcio o la secreción de PTHrP pueden resultar útiles en pacientes que no responden apamidronato.

La hipercalcemia puede dar lugar a una depleción del volumen del líquido extracelular y a unareducción de la velocidad de filtrado glomerular (FGR). Mediante el control de la hipercalcemia,pamidronato disódico aumenta la FGR y disminuye los niveles altos de creatinina en suero en lamayoría de los pacientes.Cuando se usa junto con terapia antineoplásica sistémica, pamidronato reduce las complicacionesesqueléticas de fracturas no vertebrales, las complicaciones óseas por radioterapia y/o cirugía yaumenta el tiempo para el primer accidente esquelético.Pamidronato también puede reducir el dolor óseo en alrededor del 50% de mujeres con cáncer demama avanzado y evidencia clínica de metástasis ósea. En mujeres con un escáner óseo anómalopero placas radiográficas normales el dolor debería ser la variable principal que oriente eltratamiento..

Pamidronato ha demostrado reducir el dolor, disminuir el número de fracturas patológicas y lanecesidad de radioterapia, corrigiendo la hipercalcemia y mejorando la Calidad de Vida de lospacientes con mieloma múltiple avanzado. Un meta-análisis realizado con bifosfonatos en mas de1100 pacientes con mieloma múltiple, mostró que el NNT (número de pacientes que necesitantratamiento) para prevenir una fractura vertebral fue de 10 y el NNT para prevenir el dolor fue de11, observándose los mejores resultados con pamidronato y con clodronato.

5.2. Propiedades Farmacocinéticas.

Características generales:Pamidronato tiene una afinidad fuerte por los tejidos calcificados, por lo que la eliminación totalde pamidronato del organismo no se produce dentro el tiempo que duran los estudiosexperimentales. Los tejidos calcificados son por tanto considerados como un lugar de"eliminación aparente".

Absorción:Pamidronato disódico se administra mediante perfusión intravenosa. Por definición la absorciónes completa al final de la perfusión.

Distribución:Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente al inicio de la perfusión ydescienden rápidamente cuando la perfusión se interrumpe. La semivida plasmática es dealrededor de 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado de equilibrio se consiguen portanto, con infusiones de más de 2-3 horas de duración. El pico de concentración plasmática depamidronato es de aproximadamente 10 nmol/ml y se consigue después de la perfusiónintravenosa de 60 mg administrados en 1 hora.

Un porcentaje de la dosis (aproximadamente 50%), es retenido en el organismo después de laadministración de diferentes dosis (30-90 mg) de pamidronato disódico, independientemente deltiempo de perfusión (4 o 24 horas).Por tanto la acumulación de pamidronato en huesos no está limitada por la capacidad de éstos sinoque depende únicamente de la dosis acumulada total administrada. El porcentaje de pamidronatocirculante unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuandolas concentraciones de calcio son patológicamente elevadas.

Eliminación:Pamidronato no parece ser eliminado por biotransformación, Después de una perfusiónintravenosa, alrededor del 20-55% de la dosis se recupera en orina al cabo de las 72 horas enforma de pamidronato inalterado. Dentro del tiempo que duran los estudios experimentales, lafracción remanente de la dosis se retiene en el organismo. A partir de la eliminación urinaria depamidronato, se pueden detectar dos fases de eliminación, con semivida aparente deaproximadamente 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total y el aclaramiento renal son de88-254 ml/min y 38-60 ml/min respectivamente. El aclaramiento plasmático aparente es deaproximadamente 180 ml/min. El aclaramiento renal aparente es de alrededor de 54 ml/min y semanifiesta una tendencia a la correlación entre el aclaramiento renal y el aclaramiento decreatinina.

Características en pacientes:Los aclaramientos hepático y metabólico de pamidronato son insignificantes. Por tanto, no es deesperar que el deterioro de la función hepática influya en la farmacocinética de pamidronatodisódico, aunque no se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave,por lo que no se pueden dar recomendaciones específicas para esta población de pacientes.Cellredia 3 mg/ml manifiesta una escasa tendencia a la interacción con otros medicamentos, tantoa nivel metabólico como a nivel de la unión a proteínas plasmáticas (ver arriba).Un estudio farmacocinético llevado a cabo en pacientes con cáncer, no mostró diferencias en elAUC plasmático de pamidronato entre pacientes con función renal normal y pacientes coninsuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min), el AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces superior al depacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >90 ml/min).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.

Se ha demostrado en ratas preñadas, que pamidronato atraviesa la barrera placentaria y seacumula en los huesos del feto de manera similar a la observada en animales adultos. Se hademostrado que pamidronato disódico aumenta la duración de la gestación y del parto en ratas,dando lugar a un aumento de la mortalidad de las crías cuando se administran por vía oral dosisdiarias de 60 mg/kg (equivalentes aproximadamente a 1.2 mg/kg administrados vía intravenosa) ysuperiores (0.7 veces la dosis recomendada más alta en humanos para perfusión intravenosa).

No existen pruebas inequívocas de teratogenicidad, en estudios realizados en ratas preñadas con laadministración de pamidronato disódico por vía intravenosa, aunque dosis altas (12 a 15mg/kg/día) se relacionan con una toxicidad maternal y la aparición de anomalías en el desarrollofetales (edema fetal y huesos acortados) y dosis de 6 mg/kg y superiores, con una reducción de laosificación. Dosis más bajas de pamidronato disódico administrado vía intravenosa (1-6mg/kg/día) alteran el proceso normal de parto en ratas (sufrimiento fetal y fetotoxicidad). Estosefectos: anomalías en el desarrollo fetal, prolongación del parto y reducción de del porcentaje desupervivencia de las crías, son probablemente debidos a una disminución de los niveles séricos decalcio maternos.

Sólo se han estudiado dosis intravenosas bajas en conejas preñadas, debido a la toxicidadmaternal, aunque la dosis más alta utilizada (1.5 mg/kg/día) se asoció a un incremento en lavelocidad de resorción ósea y una disminución en la osificación. Sin embargo no se hanencontrado pruebas de teratogenicidad.

La toxicidad de pamidronato se caracteriza por efectos tóxicos (citotoxicidad) directos sobre losórganos que reciben un importante aporte de sangre: el estómago, pulmones y riñones. Enestudios en animales realizados tras la administración de pamidronato vía intravenosa, las lesionesde los túbulos renales fueron las principales consecuencias del tratamiento.

Carcinogénesis y Mutagénesis:

Pamidronato disódico administrado diariamente por vía oral no resultó carcinogenético en unestudio realizado en ratones durante 80 ó 104 semanas.Pamidronato disódico no mostró actividad genotóxica en una batería estándar de ensayos demutaciones y daños cromosómicos.

6. Propiedades Farmacéuticas.

6.1. Lista de Excipientes.

Hidróxido sódico (para el ajuste de pH).Acido clorhídrico (para el ajuste de pH).Agua para inyección.

6.2. Incompatibilidades.

Pamidronato forma complejos con cationes divalentes, por lo que no debe añadirse a solucionesintravenosas que contengan calcio.El medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto los mencionados en la sección6.6.Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones nutricionales lipófilas talescomo soluciones de aceite de soja.

6.3. Caducidad

Vial no abierto: 36 meses.

Caducidad después de la dilución en una solución de glucosa al 5% ó en una solución de clorurosódico al 0.9%:Se ha demostrado estabilidad física y química durante 96 horas a 25°C en condiciones de uso.Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usainmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previas a su uso sonresponsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas entre 2 y 8°C, siempreque la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Condiciones Especiales de Almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

6.5. Naturaleza y Contenido del Envase.

Viales de vidrio incoloros de 5 ml, 10 ml, 20 ml y 30 ml (Ph. Eur., Tipo 1) y tapones de goma debromobutilo (Ph. Eur., Tipo 1).

1, 4 o 10 viales conteniendo 5 ml de concentrado para solución para perfusión.1, 4 o 10 viales conteniendo 10 ml de concentrado para solución para perfusión.1, 4 o 10 viales conteniendo 20 ml de concentrado para solución para perfusión.1, 4 o 10 viales conteniendo 30 ml de concentrado para solución para perfusión.

No se comercializan todos los tamaños de envase.

6.6. Instrucciones de Uso y Manejo.

MINISTERIOAntes de la administración, debe diluirse en una solución de glucosa al 5% o de cloruro sódico al0.9%.La concentración de pamidronato disódico en la solución para perfusión no debe ser superior a 90mg/250ml.No usar la solución si presenta partículas en suspensión.Debe rechazarse cualquier porción del contenido que sobre después de la administración.Cellredia 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión es de un único uso.La solución diluida para perfusión debe ser revisada visualmente y solo deben utilizarsesoluciones claras y prácticamente libres de partículas.

7. Titular de la Autorización de Comercialización.

LABORATORIOS STADA, S.L.Frederic Mompou, 508960 Sant Just Desvern

8. Número de Autorización de comercialización.

9. Fecha de Primera Autorización/Renovación de la Autorización: Febrero 2006

10. Fecha de Revisión del Texto.

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