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PANRETIN 0,1% 60G GEL

EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Panretin gel, 0,1%


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g contiene 1 mg de alitretinoína (al 0,1%)Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Gel.Gel amarillo transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Panretin gel está indicado para el tratamiento local de las lesiones cutáneas en los pacientes consarcoma de Kaposi (SK) relacionado con el SIDA cuando:

- las lesiones no están ulceradas ni son linfadenomatosas, y- no se requiere tratamiento del SK visceral, y- las lesiones no responden al tratamiento antirretroviral sistémico, y- no son adecuadas la radioterapia ni la quimioterapia

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Panretin se iniciará y mantendrá bajo la supervisión de un médico especialista conexperiencia en el tratamiento de los pacientes con SK.

VaronesLos pacientes se aplicarán Panretin gel sobre las lesiones cutáneas del SK en cantidad suficiente paracubrir cada lesión con una cantidad generosa.

Frecuencia de la aplicaciónLos pacientes se aplicarán inicialmente Panretin gel dos veces al día sobre las lesiones cutáneas delSK. La frecuencia de la aplicación se aumentará de forma escalonada hasta tres o cuatro veces al díasegún la tolerancia individual de cada lesión, dejando transcurrir no menos de dos semanas entre cadaaumento de dosis. La frecuencia de la aplicación se ajustará independientemente en cada lesión. Siaparece algún signo de toxicidad en la zona de la lesión, se reducirá la frecuencia de la aplicaciónsegún se describe más adelante. No hay datos sobre la eficacia de Panretin gel cuando se aplica conuna frecuencia menor de dos veces al día.

La irritación cutánea local se puede valorar según la escala de cinco puntos que se muestra en laTabla 1. Las normas para el ajuste del tratamiento necesario según la toxicidad cutánea relacionadacon el tratamiento se especifican en la Tabla 2.

Tabla 1: Valoración de la irritación cutánea local

GRADO SIGNOS CLÍNICOS DEFINITORIOS0 = Ninguna reacción Ninguno1 = Leve Coloración rosa a roja definida2 = Moderada Aumento del enrojecimiento, posible edema3 = Grave Muy roja, con edema, con o sin vesiculaciones4 = Muy grave Muy roja, inflamada y con edema, con o sin signos de formación de

Tabla 2: Normas de ajuste según la toxicidad limitante del tratamiento

IRRITACIÓN CUTÁNEA LOCAL(Valorada según la Tabla 1) AJUSTES DEL TRATAMIENTOGrado 0, 1 ó 2 No se requiere ninguna acción, excepto continuar con laGrado 3 Se deberá reducir la frecuencia del tratamiento para esa lesiónGrado 4 Igual que ante una irritación de grado 3. No obstante, el

Duración de la aplicaciónSe recomienda que Panretin gel se aplique sobre las lesiones durante un periodo inicial de 12 semanas.Se interrumpirá el tratamiento de las lesiones que no hayan demostrado un descenso del área o de laaltura en la semana 12.En el caso de lesiones en las que se haya reducido la altura o el área en la semana 12, las aplicacionescontinuarán siempre que se observe una mejoría continuada o al menos el mantenimiento de larespuesta, y que el producto continúe siendo tolerado.Se interrumpirá el tratamiento de cualquier lesión que se haya resuelto completamente según lavaloración clínica.

Los pacientes se lavarán las manos antes y después de las aplicaciones; no es necesario usar guantes.Se debe dejar secar el gel entre tres y cinco minutos antes de cubrir las lesiones con la ropa. Se evitaráel vendaje oclusivo.Se evitará la aplicación del gel sobre la piel normal que rodea las lesiones.El gel no se aplicará cerca de los ojos ni en las superficies mucosas u oculares. Se evitará ducharse,bañarse o nadar, al menos hasta tres horas después de cada aplicación.

Mujeres

No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto en mujeres, debido a la escasez de datosclínicos. El sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.

Niños y adolescentes

Panretin no está recomendado para uso en niños menores de 18 años de edad debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

No hay recomendaciones específicas para el uso en ancianos (mayores de 65 años de edad). Elsarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.Insuficiencia renal o hepática

No hay datos sobre el uso de Panretin gel en pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía. Losestudios farmacocinéticos indican que el rango y frecuencia de detección de las concentracionesplasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK después de la aplicacióndel fármaco fueron comparables al rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticascuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural que se encuentra en los sujetos no tratados(ver la sección 5.2). Desde un punto de vista teórico, no es necesario un ajuste de dosis en lospacientes con insuficiencia renal o hepatopatía, pero estos pacientes se deberán vigilar estrechamente yse reducirá la frecuencia del tratamiento, o se interrumpirá si se presentan reacciones adversas.

4.3 Contraindicaciones

Panretin gel está contraindicado en:

· Pacientes con hipersensibilidad a los retinoides en general, a la alitretinoína o a alguno de losexcipientes.· Embarazo y lactancia (ver la sección 4.6).· El tratamiento de las lesiones del SK muy próximas a otro tipo de lesiones cutáneas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los retinoides, como grupo, se han asociado con la fotosensibilidad. No hay publicaciones sobre lafotosensibilidad relacionada con el uso de Panretin gel en los ensayos clínicos. No obstante, lospacientes procurarán minimizar la exposición de las zonas tratadas a la luz solar u otras lucesultravioletas (UV) (como las lámparas de bronceado). (Ver la sección 5.3)

Se recomienda que la ingesta diaria de vitamina A en la dieta no supere la Ingesta DiariaRecomendada.

La alitretinoína puede provocar daños en el feto. Las mujeres en edad fértil deberán usar un métodofiable de anticoncepción durante el tratamiento con Panretin gel (ver la sección 4.6) y hasta un mesdespués de su interrupción.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Evitar el uso de otros productos tópicos sobre las lesiones del SK tratadas. Se puede utilizar aceite mineralentre las aplicaciones de Panretin gel para prevenir la excesiva sequedad o el prurito. No obstante, no seaplicará el aceite mineral al menos durante dos horas antes o después de la aplicación de Panretin gel.

No se recomienda que los pacientes apliquen Panretin gel junto con productos que contengan DEET(N,N-dietil-m-toluamida), un componente habitual de los productos repelentes de insectos. Losestudios de toxicología animal han demostrado que aumenta la toxicidad del DEET cuando éste seincluye como parte de la formulación.

El rango y frecuencia de la detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK que se aplican el fármaco sobre un máximo de 64 lesiones fueroncomparables con los valores respectivos en los pacientes no tratados. Por lo tanto, la posibilidad deinteracción con los fármacos sistémicos es baja.

En los estudios controlados con vehículo no se encontraron signos clínicos de interaccionesfarmacológicas con los fármacos antirretrovirales sistémicos, incluyendo los inhibidores de laproteasa, con los antibióticos macrólidos y los antifúngicos azólicos. Aunque no se dispone de datos,es posible que la administración simultánea de fármacos que inducen las isoenzimas CYP reduzca losniveles circulantes de alitretinoína, con un posible efecto negativo sobre la eficacia de Panretin gel.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoPanretin gel está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3), ya que la alitretinoína puede provocardaño fetal cuando se administra por vía sistémica a la mujer embarazada. En los conejos, se ha demostradoque la alitretinoína es teratogénica a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas en torno a 60veces la concentración plasmática mayor observada en los pacientes varones con SK después de laaplicación tópica del gel. No obstante, actualmente no se sabe hasta qué punto el tratamiento tópico conPanretin gel aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en las mujeres con SK porencima de los niveles que se producen normalmente; por lo tanto, la alitretinoína no se utilizará en lasmujeres embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción durante y al menos unmes después de interrumpir el tratamiento.

Uso durante la lactanciaNo se sabe si este fármaco se excreta por la leche humana. Según las concentraciones plasmáticas quese observan en las pacientes, es posible que las concentraciones del ácido 9-cis-retinoico supongan unbajo riesgo para el lactante. Sin embargo, debido a la posibilidad de reacciones adversas que sepodrían producir en los lactantes por el uso de Panretin gel, las madres interrumpirán la lactancia antesde utilizar el fármaco y no iniciarán la lactancia de nuevo mientras lo utilicen.

Se evitará que la piel del recién nacido entre en contacto con zonas de la piel en las cuales se haya aplicadoPanretin gel recientemente. Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no alimenten a sus hijosdando el pecho para evitar el riesgo de transmisión del virus.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Panretin gel es para uso cutáneo y no es probable que afecte a la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se asocian con el uso de Panretin gel en el SK relacionado con el SIDA seproducen casi exclusivamente en la zona de aplicación. La toxicidad cutánea habitualmente comienzacomo un eritema; si se continúa la aplicación de Panretin gel, el eritema aumentará y aparecerá edema.La toxicidad dérmica puede ser limitante del tratamiento, con un eritema, edema y vesiculacionesintensas. Cuando se aplicó Panretin gel, el 69,1% de los pacientes presentó reacciones adversas alfármaco en la zona de aplicación.Se describieron las siguientes reacciones adversas observadas en la zona de aplicación durante losensayos clínicos realizados en pacientes con un SK. La frecuencia de reacciones adversas se clasificócomo muy frecuente (1/10), frecuente (1/100, <1/10), poco frecuente (1/1.000, <1/100), rara(1/10.000, <1/1.000) y muy rara (<1/10.000). Se indican términos literales entre paréntesis.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: Linfadenopatía

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Parestesia (escozor, hormigueo)

Trastornos de piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: Alteraciones cutáneas (grietas, postillas, costras, excoriaciones, drenajes,supuraciones), exantema (eritema, enrojecimiento, escamas, irritación, dermatitis),prurito (picor, prurito),Frecuentes: Úlceras cutáneas, drenaje seroso, dermatitis exfoliativa (escamaciones,desprendimiento de la epidermis, descamaciones, exfoliaciones), cambios decoloración en la piel (decoloración marrón, hiperpigmentación circundante,palidez), piel secaPoco frecuentes: Celulitis, exantema vesiculobulloso, exantema maculopapular, reacción alérgica

Trastornos vascularesFrecuentes: Hemorragias (sangrado en las lesiones o a su alrededor), edema (edema, hinchazón,inflamación), edema periféricoPoco frecuentes: Flebitis, alteraciones vasculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Dolor (quemazón, dolor , sensación de dolor)Poco frecuentes: Infección, incluyendo infecciones bacterianas

La seguridad de Panretin gel se ha valorado en ensayos clínicos con más de 469 pacientes con un SKrelacionado con el SIDA, 439 de los cuales fueron tratados con una concentración de alitretinoína al0,1%.La incidencia de alteraciones cutáneas, ulceraciones cutáneas, dolor y exantema relacionadas con elfármaco parece ser mayor en los pacientes que se aplican Panretin gel cuatro veces al día que en losque se aplican el fármaco con menor frecuencia. No obstante, la incidencia de otras reaccionesadversas relacionadas con el fármaco igualmente frecuentes, como prurito, edemas, dermatitisexfoliativa y piel seca, no parece aumentar en función de la frecuencia de la aplicación.La incidencia de exantema leve a moderado (todos los acontecimientos, independientes de lacausalidad) fue menor en los pacientes tratados durante menos de 16 semanas que en los tratadosdurante 16 semanas o más (leve, 33% frente a 63%; moderado, 29% frente a 43%). La incidencia deexantemas cutáneos graves fue independiente de la duración del tratamiento (10% en ambos casos).La toxicidad cutánea local asociada con el tratamiento con Panretin gel se resolvió en general cuandose ajustó o interrumpió el tratamiento (ver en la sección 4.2 las normas para ajustar el tratamiento enfunción de la toxicidad).

Sólo se describieron dos reacciones adversas graves (sepsis y celulitis en el mismo paciente).

Las reacciones adversas observadas con Panretin gel son similares a las observadas con otrosretinoides tópicos. Es poco probable que se observen con el uso de Panretin gel los efectos secundariossistémicos indeseables asociados con los retinoides orales, ya que el rango y frecuencia de lasconcentraciones de niveles plasmáticos cuantificables del ácido 9-cis-retinoico después de laaplicación del fármaco fueron comparables con el rango y frecuencia de las concentracionesplasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural en los sujetos no tratados.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.Es improbable la toxicidad sistémica después de una sobredosis aguda tras la aplicación cutánea dePanretin gel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos antineoplásicos, código ATC: LO1XX22

6Aunque se piensa que la acción molecular de la alitretinoína está mediada por la interacción con losreceptores retinoides, se desconoce el mecanismo de acción exacto de este fármaco en el tratamientotópico de las lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA. La alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico), una hormona endógena natural relacionada con la vitamina A, se une a todos los subtiposde receptores intracelulares conocidos (RAR, RAR, RAR, RXR, RXR, RXR) activándolos.Una vez activados, estos receptores funcionan como factores de transcripción dependientes del ligandoque regulan la expresión de genes específicos. La regulación de la expresión de los genes por laalitretinoína controla el proceso de diferenciación celular en células tanto normales como neoplásicas.La eficacia de Panretin gel en el tratamiento de las lesiones del SK puede estar relacionada con lacapacidad demostrada de la alitretinoína para inhibir el crecimiento in vitro de las células del SK.

Es de esperar que Panretin gel tenga únicamente efectos terapéuticos locales y que no tenga papelalguno en la prevención o tratamiento del SK visceral.

Dos ensayos controlados, multicéntricos, aleatorizados y doble ciego con grupos paralelos en fase IIIproporcionaron los datos de la eficacia de Panretin gel en el tratamiento de las lesiones índice cutáneasdel SK (Tabla 3). Se evaluaron las tasas de respuesta de los pacientes utilizando los criterios delGrupo de Ensayos Clínicos en el SIDA (ACTG) para la respuesta de las lesiones en el SK. El Estudio1 incluyó una fase abierta en la cual los propios pacientes se decidían a incluirse. El Estudio 2 fueseguido por un estudio abierto (Estudio 2a), que incluyó solamente aquellos pacientes que decidieroncontinuar desde el Estudio 2.

Tabla 3: Mejor respuesta según los criterios del ACTG para la fase controlada con vehículo

Estudio 1 (TID, QID)1 Estudio 2 (BD)2Respuesta clínica 0,7 0,0 1,6 0,0completa (RCC) %Respuesta parcial (RP) % 34,3 17,9 35,5 6,9Enfermedad estable % 50,0 59,0 43,5 58,3Enfermedad progresiva % 14,9 23,1 19,4 34,7Respuesta global % 35,1 17,9 37,1 6,91. La pauta de dosis que se especificó en el protocolo fue la aplicación tres veces al día (TID), aumentando acuatro veces al día (QID) después de dos semanas, con ajustes a la baja en caso de toxicidad2. La pauta de dosis que se especificó en el protocolo era solamente la aplicación dos veces al día (BD), conajustes a la baja en caso de toxicidad

En la fase de estudio abierto del Estudio 1 (N = 184), la tasa de respuesta global aumentó al 66,7%. Enel Estudio 2a (N = 99) la tasa de respuesta global aumentó hasta el 56,1%.

En el Estudio 1, de los 110 pacientes que respondieron, 36 (33%) recidivaron estando todos ellosmenos 4, todavía en tratamiento activo.

Las tasas de respuesta se analizaron tanto por cada paciente como unidad de análisis como utilizandocada lesión. Las tasas de respuesta de cada lesión en los pacientes tratados con Panretin gel en losestudios en Fase III se incluyen en la Tabla 4.

Tabla 4: Lesión índice/indicadora 1 de respuesta en los pacientes durante las primeras 12 semanas deestudio en la fase inicial en ciego

Pacientes con un número dado de respuestas en las lesiones índice/indicadorasNúmero de Panretin Vehículo Panretin Vehículolesiones que (N=134) (N=134) (N=62) (N=72)responden 2, 3 N %4 N %4 N %4 N %4Al menos una 73 (54,5%) 42 (31,3%) 33 (53,2%) 21 (29,2%)Al menos cuatro 27 (20,1%) 8 (6,0%) 8 (12,9%) 2 (2,8%)1. Estudio 1, 6 lesiones índice; Estudio 2, hasta 8 lesiones índice2. Cada lesión índice se valoró individualmente para respuesta3. Las lesiones que respondieron durante las primeras 12 semanas del estudio, la fase inicial en ciego,confirmada al menos durante cuatro semanas del estudio (la confirmación de la respuesta se puedeproducir después de las 12 semanas en algunas lesiones en el Estudio 1).4. Los porcentajes se calculan como el número de pacientes con lesiones que respondieron dividido por elnúmero de pacientes en la fase inicial en ciego.

En un ensayo, el 29% de las lesiones que habían alcanzado una respuesta parcial (RP) pero que nohabían alcanzado una respuesta clínica completa (RCC) en las primeras 12 semanas de tratamiento,desarrolló una RCC cuando se continuó el tratamiento más de 12 semanas. El tiempo proyectado paralas lesiones que se encontraban en respuesta parcial (RP) para alcanzar más tarde una respuesta clínicacompleta (RCC) fue de 168 días. Se recomendó que se debería aplicar Panretin gel durante un periodoinicial del tratamiento hasta 12 semanas. En las lesiones que han respondido al tratamiento duranteeste tiempo, la aplicación puede continuar siempre que la respuesta mejore o se mantenga y elproducto continúe siendo bien tolerado. Si se produce la respuesta completa de una lesión, no serealizará una nueva aplicación de Panretin gel en la lesión correspondiente.

No hay datos sobre la eficacia de Panretin gel cuando se aplica sobre las lesiones complicadas (p. ej.,en presencia de un linfoedema).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico se valoraron durante los ensayos clínicos enpacientes con lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA después de la aplicación diariamúltiple repetida de Panretin gel hasta 60 semanas. Se siguió a un subgrupo de estos pacientesdurante el tratamiento de un máximo de 64 lesiones (rango 4-64, mediana 11,5 lesiones) durante unmáximo de 44 semanas (rango 2-44, mediana 15 semanas). En este último grupo, el rango y frecuenciade detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en lospacientes con SK después de la aplicación del fármaco fueron comparables al rango y frecuencia dedetección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante naturalen los sujetos no tratados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

ToxicologíaSe administraron a ratas tres dosis de alitretinoína (0,01%, 0,05% ó 0,5%) en una formulación de geltópico en un estudio de toxicología cutánea de 28 días. Los efectos observados en la zona deaplicación incluyeron el eritema, el engrosamiento epidérmico, la escamación y el aflojamiento delestrato córneo. Las evaluaciones de anatomía patológica incluyeron un aumento significativo en elrecuento absoluto de leucocitos polimorfonucleares, el recuento de monocitos, el porcentaje demonocitos y el descenso del recuento diferencial de linfocitos en el día 29 de las ratas tratadas conalitretinoína gel al 0,5%. Las evaluaciones de química clínica demostraron un aumento significativobiológicamente relevante en el nivel medio de NUS y los valores de fosfatasa alcalina en las hembrasdespués de 28 días de tratamiento. Los niveles de LDL séricas aumentaron tanto en los grupos demachos como de hembras en el día 29. No se encontraron diferencias hematológicas o en la químicasérica biológicamente relevantes después de un periodo de 14 días. Los aumentos observados en lasdiferencias medias de la relación entre el peso del corazón y el peso corporal final se atribuyeronprincipalmente a las diferencias en los pesos corporales terminales. Después del tratamiento conalitretinoína gel al 0,5%, las concentraciones plasmáticas medias en las ratas hembra se situarongeneralmente por debajo del límite inferior de cuantificación (5 nMol) y las concentracionesplasmáticas medias en las ratas macho se situaron en torno a los 200 nMol. Por el contrario a estosresultados obtenidos en las ratas, las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en lospacientes con SK que se aplicaban Panretin gel nunca superaron los 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Estenivel oscila en torno a 1/100 la concentración media medida en las ratas macho.

GenotoxicidadSe estudió el potencial genotóxico de la alitretinoína utilizando el test de Ames, la valoración in vivode micronúcleos de ratón, la prueba de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos y el testCHO de mutación celular. El fármaco no resultó genotóxico.

Carcinogénesis, mutagénesis, y alteraciones de la fertilidadNo se han realizado estudios para determinar el potencial carcinogénico de la alitretinoína. Noobstante, se ha evaluado su potencial mutagénico y la alitretinoína dio resultados negativos en el testde Ames, en la valoración in vivo de micronúcleos en el ratón, la prueba de aberracionescromosómicas en los linfocitos humanos y en el test CHO de mutación celular.

TeratogénesisEn un estudio de rango de dosis oral en los conejos, la alitretinoína indujo malformacionesmacroscópicas a una dosis 35 veces la dosis tópica en el hombre. Esta dosis en los conejos dio lugar aconcentraciones plasmáticas más de 60 veces mayores que la concentración plasmática observada enlos pacientes con SK después de la aplicación tópica de Panretin gel. No se observaronmalformaciones macroscópicas después de la administración oral a los conejos de dosis 12 veces ladosis tópica en el hombre (dando lugar a concentraciones plasmáticas 60 veces la concentraciónplasmática mayor observada en los pacientes con SK después de la aplicación tópica del gel). Sinembargo, se observó una tasa aumentada de esternebras fusionadas.

FototoxicidadSe valoró el potencial de fototoxicidad de la alitretinoína según sus propiedades químicas y los datosderivados de una batería de pruebas in vitro. Los resultados sugieren que la alitretinoína absorbe la luzen el espectro UV y está sujeta a la fotodegradación a otros isómeros (predominantemente, ácidotrans-retinoico). Se demostró que la alitretinoína tiene un potencial débil de ser fotoirritante basado enla histidina y en la unión a fotoproteínas. En las valoraciones in vitro basadas en células, laalitretinoína mostró un débil potencial fototóxico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

EtanolMacrogol 400HidroxipropilcelulosaButilhidroxitolueno

6.2 Incompatibilidades

Se evitará el uso de otros productos tópicos en las lesiones tratadas del SK. Panretin gel no se utilizarájunto con productos que contengan DEET.

6.3 Periodo de validez

2 añosTras su apertura, el período de caducidad es de 90 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°CConservar en el envase original protegido de la luzMantener el envase perfectamente cerradoDespués de abrir el tubo para su aplicación, se deberá volver a tapar y cerrar perfectamente paraproporcionar un cierre hermético. Los tubos abiertos de Panretin gel no se conservarán a temperaturasuperior a los 25ºC y se protegerán de la luz y el calor (p.ej., de la luz solar directa).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Panretin gel se presenta en un tubo multiusos de aluminio recubierto de epoxi de 60 g.Cada envase de cartón contiene un tubo de gel.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Panretin gel contiene alcohol. Mantener lejos de una llama desprotejida.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/149/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11 de octubre de 2000Fecha de la última renovación: 11 de octubre de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DEFABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓNDE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotesAlmac Pharma Services LimitedAlmac House20 Seagoe Industrial EstateCraigavonBT63 5QDReino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13A. ETIQUETADO

14INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DEL EMBALAJE EXTERIOR Y TEXTO DEL ETIQUETADO DEL ENVASE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Panretin gel 0,1%alitretinoína


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g contiene 1 mg de alitretinoína (al 0,1%)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene también etanol, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Gel amarillo transparente, 60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Para uso cutáneo.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

No se aplicará en los ojos o mucosasContiene alcohol, mantener lejos del fuego vivoPeriodo de validez tras su apertura, el período de caducidad es de 90 días.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C,Conservar en el envase original para protegerlo de la luzMantener el tubo perfectamente cerrado.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Tomar precauciones al eliminar el tubo.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/149/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACION EN BRAILLE

B. PROSPECTO

17

Panretin gel, 0,1%

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, va que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos sintomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Panretin y para qué se utiliza2. Antes de usar Panretin3. Cómo usar Panretin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Panretin6. Información adicional

1. QUÉ ES PANRETIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Panretin pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como retinoides, que están relacionadoscon la vitamina A.

Panretin se utiliza en los pacientes con un sarcoma de Kaposi (SK) relacionado con el SIDA y para eltratamiento de las lesiones del SK: que sólo afecten a la piel, que no hayan respondido al tratamientoVIH, en las que la piel o la lesión no esté rota, cuando la piel circundante no esté inflamada o cuandoel médico piense que los demás tratamientos no son adecuados para usted. No trata el SK en el interiordel cuerpo.


2. ANTES DE USAR PANRETIN

No use Panretin- Si es alérgico a la alitretinoína o medicamentos similares.- Si es alérgico a cualquier otro ingrediente de Panretin.- Si usted está embarazada- Si está lactando- En lesiones del SK cercanas a otro tipo de lesiones cutáneas.

Tenga especial cuidado con Panretin- No aplique el gel en las partes sensibles de su cuerpo, o cerca de ellas, como los ojos, losorificios nasales, la boca, los labios, la vagina, la punta del pene, el recto o el ano.- No aplique el gel sobre la piel sana que rodea la lesión del SK. Panretin puede provocar unairritación o enrojecimiento no deseado sobre la piel sana.- No use repelentes de insectos que contengan DEET (N,N-dietil-m-toluamida) u otros productosque contengan DEET cuando se utilice Panretin.- Evite la exposición prolongada de la zona tratada a la luz solar u otra luz ultravioleta (UV)(como las lámparas de bronceado).- Se puede usar aceite mineral entre las aplicaciones de Panretin para prevenir la excesivasequedad o el picor. No obstante, el aceite mineral no se aplicará al menos durante dos horasantes o después de la aplicación de Panretin.

- Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción mientras utilizanPanretin, y durante un mes más después de finalizar el tratamiento.

Uso de otros medicamentosEvite el uso de otros productos que pueda utilizar en la piel, como repelentes de insectos, sobre laslesiones tratadas del SK

Por favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Panretin con los alimentos y bebidasSe recomienda no ingerir más vitamina A en la dieta que la cantidad que su médico le sugiera.

EmbarazoNO USE Panretin si está embarazada o piensa quedarse embarazada. Su médico puede darle másinformación. Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras utilice Panretin, y durante unmes después de terminar el tratamiento.

LactanciaNo alimente dando el pecho a su bebé mientras esté utilizando Panretin. Se deberá tener cuidado parano dejar que la piel de su bebé entre en contacto con áreas de su piel tratadas recientemente conPanretin.

Conducción y uso de máquinas:Es poco probable que Panretin afecte a su capacidad para conducir o utilizar máquinas.


3. CÓMO USAR PANRETIN

Para abrir por primera vez, usar la porción en punta del tapón para perforar el sello metálico deseguridad.

Panretin gel contiene alcohol. Mantener lejos de una llama viva.

Cómo se aplica Panretin: sólo para uso cutáneo (sobre la piel)

Aplicar Panretin dos veces al día para empezar, una vez por la mañana y otra por la tarde.Posteriormente, su médico decidirá la frecuencia con que se deberá aplicar el gel, según la respuestade su SK y los efectos secundarios que se presenten.

Aplique Panretin sobre las lesiones del SK usando un dedo limpio. Coloque un recubrimientogeneroso de gel sobre toda la superficie de cada lesión que quiera tratar. No es necesario frotar el gelen la lesión. Debe evitar la aplicación del gel sobre la piel sana que rodea la lesión. El tiempo que sepierda en aplicar cuidadosamente el gel sólo en la zona de la lesión del SK servirá para disminuircualquier irritación o enrojecimiento que se pueda presentar. La aplicación correcta dejará parte delgel visible sobre la superficie de la lesión cuando haya terminado.

- Inmediatamente después de la aplicación, límpiese los dedos que haya utilizado para aplicar elgel y limpie cualquier zona de piel sana que haya tocado el producto con un pañuelo desechable.Lávese las manos usando agua y jabón y pase un paño sobre la piel sana que haya tocado el gel.- Deje que el gel se seque durante tres a cinco minutos antes de cubrir una zona tratada con ropasuelta. No cubra las lesiones con ninguna venda u otro material.- Se recomienda un jabón suave para el baño o la ducha.- Si estima que la acción de Panretin es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico.

Evitar ducharse, bañarse o nadar al menos durante las tres horas siguientes a cualquier aplicación.

19Evitar arañar las zonas tratadas.

Evitar cubrir las lesiones de SK tratadas con el gel con cualquier vendaje o material que no sea unaropa suelta.

Su médico le indicará la duración del tratamiento.

· No debe desanimarse si no aprecia una mejoría inmediata.· Puede tardar hasta 12 semanas en apreciarse una mejoría.· No interrumpa el tratamiento ante el primer signo de mejoría.· Puede que necesite reducir el número de aplicaciones diarias, o incluso dejar de usar Panretindurante un tiempo, si aparecen efectos secundarios sobre la piel. Es importante que consulte a sumédico, quien le dirá qué debe hacer.

Si usa más Panretin del que debieraNo hay experiencia con la sobredosis de Panretin en los pacientes.

Si olvidó usar PanretinNo use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Aplique la siguiente dosis a la horahabitual.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Panretin puede tener efectos adversos aunque no todas laspersonas los sufran. Los efectos adversos serán más frecuentes en la zona en que se aplica Panretin, yhabitualmente comienzan con un enrojecimiento. Si se continúa la aplicación de Panretin, puedenaumentar el enrojecimiento y la irritación, apareciendo una hinchazón en la zona de aplicación. Si susefectos secundarios son demasiado incómodos, con un intenso enrojecimiento e irritación, eritema,hinchazón o dolor, deberá pedir consejo a su médico sobre el ajuste de la dosis de su tratamiento. Lamayoría de los pacientes pueden continuar utilizando Panretin alterando el número de veces al día enque se aplica. En ocasiones, es necesario interrumpir el tratamiento, y su médico le aconsejará sobre loque debe hacer.

Se han observado los siguientes efectos secundarios en la piel donde se ha aplicado Panretin:

Muy frecuentes (los cuales pueden presentarse en más de uno de cada 10 pacientes tratados):Eritema, escamación, irritación enrojecimientoAgrietamiento, costras, postillas, drenajes y supuracionesDolor, quemazón, sensación de dolor.Picores

Frecuentes (los cuales pueden presentarse en menos de uno de cada 10 pero en más de uno de cada 100pacientes tratados):Escamas, desprendimiento de la epidermis, piel secaHinchazón, inflamaciónEscozor, parestesiasHemorragiasDecoloración de la pielÚlceras cutáneas

Infrecuentes (los cuales pueden presentarse en menos de uno de cada 100 pero en más de uno de cada1.000 pacientes tratados):InfecciónReacción alérgicaGanglios linfáticos inflamadosPiel pálida

Si sus reacciones adversas son demasiado molestas, pida consejo a su médico lo antes posible.

Si aprecia efectos secundarios no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE PANRETIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el extremo del tubo. Una vez abierto,usar dentro de los 90 días.

· No conservar a temperatura superior a 25°C· Conservar en el envase original para protegerlo de la luz· La abertura del tubo de Panretin gel está cubierta por un sello metálico de seguridad. Si este sellose ha pinchado o no está visible cuando abra el tubo por primera vez, NO LO USE y devuelva elproducto a la farmacia.· Usar siempre el tapón para cerrar el tubo perfectamente después de cada uso.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües nia la basura. Pregunte a su farmacéutico cómodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Panretin

- El principio activo contenido en Panretin gel al 0,1% es la alitretinoína (1 mg/g)- Los demás componentes son etanol, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno.

Aspecto del producto y contenido del envase

Panretin es un gel amarillo transparente. Se presenta en un tubo multiusos de aluminio recubierto deepoxi de 60 g.Cada envase de cartón contiene un tubo de gel.

Titular de la autorización de comercializaciónEisai Ltd.3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

Responsible del la fabricaciónAlmac Pharma Services LimitedAlmac House20 Seagoe Industrial EstateCraigavonBT63 5QDReino Unido

21Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgCephalon BV Cephalon BVDe Waterlaat 3 De Waterlaat 3NL - 5571 MZ Bergeijk NL - 5571 MZ BergeijkNEDERLAND/PAYS-BAS/NIEDERLANDE PAYS-BAS/NIEDERLANDETél/Tel : +31 (0)497 551 050 Tél/Tel : +31 (0)497 551 050

MagyarországCephalon Sp. zo.o. Cephalon Sp. zo.o.Prima Court Prima CourtUl. Nowogrodzka 68 Ul. Nowogrodzka 68PL - 02- 014 Warszawa PL - 02- 014 WarszawaTe.: +48(0)22 50 40 890 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ceská republika MaltaCephalon Sp. zo.o. Eisai Ltd.Prima Court 3 ShortlandsUl. Nowogrodzka 68 LondonPL - 02- 014 Warszawa W6 8EEPOLSKA RENJU UNITTel: +48(0) 22 50 40 890 Tel: +44 (0)20 8600 1400

Danmark NederlandCephalon Pharma Aps Cephalon BVSluseholmen 2-4 De Waterlaat 3DK ­ SV 2450 København NL - 5571 MZ BergeijkTlf: +45 3694 4868 Tel : +31 (0)497 551 050

Deutschland NorgeCephalon Pharma GmbH Cephalon Pharma ApsFraunhoferstr. 9a Sluseholmen 2-4D - 82152 Martinsreid DK ­ SV 2450 KøbenhavnTel: +49 (0)89 89 55 70 20 DANMARK

Eesti ÖsterreichCephalon Sp. zo.o. Cephalon Pharma GmbHPrima Court Fraunhoferstr. 9aUl. Nowogrodzka 68 D - 82152 MartinsreidPL - 02- 014 Warszawa DEUTSCHLANDPOOLA Tel: +49 (0)89 89 55 70 20Tel: +48(0) 22 50 40 890

PolskaFerrer-Galenica A.E. Cephalon Sp. zo.o.A 2 Prima CourtGR - 104 37 Ul. Nowogrodzka 68: +30 210 52 81 700 PL - 02- 014 Warszawa

España PortugalFERRER FARMA S.A. Ferrer Azevedos, S.A.Gran Vía Carlos III, 94 Edificio AzevedosE - 08028 Barcelona Estrada Nacional 117-2,Tel: +34 93 600 37 00 P - 2724-503 AMADORA

France RomâniaCephalon France Cephalon Sp. zo.o.20 rue Charles Martigny Prima CourtF ­ 94704 MAISONS-ALFORT Cedex Ul. Nowogrodzka 68Tél: +33 (0)1 49 81 81 00 PL - 02- 014 Warszawa

Ireland SlovenijaCephalon Pharma (Ireland) Ltd Cephalon Sp. zo.o.Unit E, Prima CourtGlencormack Business Park Ul. Nowogrodzka 68Kilmacanogue PL - 02- 014 WarszawaIRL- County Wicklow POLJSKATel: +353 (0)1 201 4000 Tel: +48(0) 22 50 40 890

Ísland Slovenská republikaCephalon Pharma Aps Cephalon Sp. zo.o.Sluseholmen 2-4 Prima CourtDK ­ SV 2450 Kaupmannahöfn Ul. Nowogrodzka 68DANMÖRK PL - 02- 014 WarszawaSími: +45 3694 4868 POSKO

Italia Suomi/FinlandSIGMA-TAU Cephalon Pharma ApsIndustrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Sluseholmen 2-4Viale Shakespeare, 47 DK ­ SV 2450 KøbenhavnI ­ 00144 Roma TANSKATel: +39 06 91391 Puh/Tel: +45 3694 4868

SverigeEisai Ltd. Cephalon Pharma Aps3 Shortlands Sluseholmen 2-4London DK ­ SV 2450 KöpenhamnW6 8EE DANMARKII Tel: +45 3694 4868: +44 (0)20 8600 1400

Latvija United KingdomCephalon Sp. zo.o. Cephalon LtdPrima Court Abel Smith HouseUl. Nowogrodzka 68 Gunnels Wood RoadPL - 02- 014 Warszawa StevenagePOLIJA HertfordshireTel: +48(0)22 50 40 890 SG1 2BT-UK

23LietuvaCephalon Sp. zo.o.Prima CourtUl. Nowogrodzka 68PL - 02- 014 WarszawaLENKIJATel: +48(0)22 50 40 890

Este prospecto fue aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

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