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PARAPRES 16 mg comprimidos, 28 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

PARAPRES® 16 mg Comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 16 mg de candesartán cilexetilo.Lista de excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

PARAPRES 16 mg Comprimidos: comprimidos de color rosa pálido con una cara convexamarcada con 16 y otra cara plana ranurada.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasHipertensión esencial.Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólicaventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo #40%) como tratamientoañadido a los inhibidores de la ECA o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (verapartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).4.2. Posología y forma de administración

Posología para hipertensiónLa dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez aldía. La dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día. Si tras 4 semanas de tratamientocon 16 mg una vez al día, la tensión arterial no está suficientemente controlada, la dosispuede aumentarse de nuevo hasta un máximo de 32 mg una vez al día (ver apartado 5.1Propiedades farmacodinámicas). Si con esta dosis no se consigue controlar la tensiónarterial, deberán considerarse tratamientos alternativos.El tratamiento deberá ajustarse en función de la respuesta de la tensión arterial. El efectoantihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas en que se ha iniciado eltratamiento.

Uso en ancianosNo es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.Uso en pacientes con reducción del volumen intravascularSe puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, talescomo pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (Ver también apartado4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en pacientes con función renal alteradaEn pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidosa hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a larespuesta. Se dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal decarácter muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). Ver apartado 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo.

Uso en pacientes con función hepática alteradaEn pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve amoderado se recomienda una dosis inicial de 2 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse

de acuerdo a la respuesta. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

Tratamiento concomitanteSe ha demostrado que la adición de un diurético tipo tiazida como la hidroclorotiazida ejerceun efecto antihipertensivo aditivo con Parapres.Uso en pacientes de raza negraEl efecto antihipertensivo de candesartán es menor en pacientes de raza negra que enpacientes de otras razas. Por tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario, con másfrecuencia que en pacientes de otras razas, aumentar la dosis de Parapres y de lostratamientos concomitantes para controlar la presión arterial (ver apartado 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas).Posología para insuficiencia cardíacaLa dosis inicial habitualmente recomendada de Parapres es 4 mg una vez al día. La titulaciónhasta la dosis máxima de 32 mg una vez al día o hasta la dosis máxima tolerada se realizadoblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver apartado 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).Poblaciones especiales de pacientesNo es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes conreducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve amoderada.Tratamiento concomitanteParapres puede administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca,incluyendo inhibidores de la ECA, beta-bloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinaciónde dichos medicamentos (ver también apartado 4.4 Advertencias y precauciones especialesde empleo y 5.1 Propiedades Farmacodinámicas).AdministraciónParapres se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en niños y adolescentesNo se ha establecido la seguridad y eficacia de Parapres en niños y adolescentes (menoresde 18 años).4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a cualquiera de los excipientes.Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renalAl igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona,cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes sensiblestratados con Parapres.Cuando Parapres sea administrado a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, serecomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y decreatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renalmuy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min.).En estos pacientes, Parapres debe sercuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial.La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicosde la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad y pacientescon función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de Parapres se recomiendarealizar de controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En losensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no se incluyeron pacientes con niveles decreatinina sérica >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECACuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, el riesgo dereacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia, puedeaumentar (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Los pacientes que estén recibiendodicho tratamiento deberán ser monitorizados regular y cuidadosamente.HemodiálisisDurante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de losreceptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación delsistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente ladosis de Parapres mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial enpacientes sometidos a hemodiálisis.

Estenosis de la arteria renalOtros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplolos medicamentos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), puedenincrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de laarteria renal bilateral o unilateral en casos de riñón único. Cabe esperar un efecto similarcon antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Trasplantados renalesNo se dispone de experiencia en la administración de Parapres a pacientes sometidos atrasplante renal reciente.

HipotensiónEn pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante eltratamiento con Parapres. Como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre elsistema renina-angiotensina-aldosterona, esto también puede producirse en pacienteshipertensos con una reducción del volumen intravascular (por ejemplo, en aquellospacientes que reciben altas dosis de diuréticos). Debe tenerse precaución al iniciar eltratamiento e intentar corregir la hipovolemia.Anestesia y cirugíaEn los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecerhipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir laadministración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes conestenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o concardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primarioGeneralmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden amedicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Parapres.

HiperpotasemiaEn base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Parapres y diuréticos ahorradores depotasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otrosmedicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como laheparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos.En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con Parapres puede producirsehiperpotasemia. Durante el tratamiento con Parapres en pacientes con insuficienciacardíaca se recomienda el control periódico de potasio sérico, especialmente cuando seadministra de forma concomitante con inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores depotasio como la espironolactona.

GeneralEn pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantementede la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes coninsuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendoestenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan estesistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente, insuficienciarenal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas dereceptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, undescenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica oenfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidentevascular cerebral.Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa,insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica.Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínicaincluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales(etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril.Candesartán es eliminado solamente en baja proporción por el metabolismo hepático(CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no muestran que exista un efecto sobreel CYP2C9 ni CYP3A4, aunque todavía se desconoce el efecto sobre los restantesisoenzimas del citocromo P450.La administración de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas, que puedanser prescritos como antihipertensivos o para otras indicaciones, puede aumentar el efectoantihipertensivo de candesartán.En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, lossuplementos de potasio, los sustitutos de la sal que contengan potasio u otrosmedicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como laheparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico.Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidaddurante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similarpuede producirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II, recomendándoseun cuidadoso control de los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores dela angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de laCOX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efectoantihipertensivo.Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas delos receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo deempeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y unaumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de lafunción renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente enpacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará lanecesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante yposteriormente, de forma periódica.La biodisponibilidad del candesartán no se afecta con la comida.

MINISTERIO4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoSe dispone de información muy limitada acerca del uso de Parapres en mujeresembarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre elriesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En sereshumanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgopara el feto se ve incrementado si se administra Parapres durante el segundo y tercertrimestre del embarazo. Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistemarenina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficienciarenal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimientointrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre delembarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales ycontracturas de las extremidades.En estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observado lesionesrenales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efecto se cree debidoa la acción farmacológica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.De acuerdo a lo expuesto anteriormente, Parapres no deberá administrarse durante elembarazo. En el caso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento conParapres, éste deberá interrumpirse (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

Uso en lactanciaNo se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo, elcandesartán se excreta en la leche en ratas en período de lactación. Debido al potencial deefectos adversos en el lactante, Parapres no deberá administrarse durante la lactanciamaterna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasEl efecto de candesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sidoestudiado, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable quecandesartán afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberátenerse presente que durante el tratamiento puede producirse desvanecimiento ocansancio.4.8. Reacciones adversasTratamiento de la hipertensiónLos acontecimientos adversos ocurridos durante los ensayos clínicos controlados fueronleves y transitorios y comparables a los ocurridos durante el tratamiento con placebo. Laincidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad.Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueronsimilares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientesreacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo en base a unaincidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor quela incidencia observada con placebo:Trastornos del sistema nervioso:Mareo/vértigo, cefaleaInfecciones e infestaciones:Infección respiratoria.

Resultados analíticos:En general, no se ha observado que Parapres produzca alteraciones clínicamenteimportantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que otros inhibidoresdel sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos dehemoglobina. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos desodio. Algunos acontecimientos adversos como incrementos en S-ALAT (S-GPT), se hannotificado de forma ligeramente más frecuente con Parapres que con placebo (1,3% frentea 0,5%). Normalmente no es necesaria la monitorización rutinaria de los parámetros delaboratorio en pacientes que están tomando Parapres. Sin embargo, en pacientes coninsuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasiosérico y de creatinina.

Tratamiento de la insuficiencia cardíacaEl perfil de acontecimientos adversos de Parapres en pacientes con insuficiencia cardíacaes consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa deensayos clínicos CHARM, en el que se comparó Parapres en dosis de hasta 32 mg(n=3.803) con placebo (n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1%del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Lasreacciones adversas frecuentemente observadas (1/100, <1/10) fueron:Trastornos vasculares:HipotensiónTrastornos del metabolismo y de la nutrición:HiperpotasemiaTrastornos renales y urinarios:Insuficiencia renalResultados analíticos:Aumento de la concentración de creatinina, urea y potasio. Se recomienda el controlperiódico de los niveles séricos de creatinina sérica y potasio (ver apartado 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).Post-comercializaciónDurante su comercialización, se han notificado muy raramente (<1/10.000) las siguientesreacciones adversas:Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Hiperpotasemia, hiponatremia.Trastornos del sistema nervioso:Mareo, cefalea.Trastornos gastrointestinales:Náuseas.Trastornos hepatobiliares:Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitisTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Angioedema, erupción cutánea, urticaria, pruritoTrastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:Dolor de espalda, artralgia, mialgia.Trastornos renales y urinarios:Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles. (ver apartado 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo)4.9. Sobredosis

SíntomasConsiderando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es hipotensiónsintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis de hasta 672 mg decandesartán cilexetilo, la recuperación del paciente no resultó problemática.

TratamientoSi se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomáticoy monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con laspiernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumenplasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidasantes mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse medicamentossimpaticomiméticos.Candesartán no se elimina por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo fármaco-terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II (candesartán), código ATCC09C A06.La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistemarenina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión,insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en lapatogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de laangiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulaciónde la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, estánmediados por el receptor de tipo 1 (AT1).Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierterápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante laabsorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de losreceptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se unefuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II ydegrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquininao sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidoresde la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo.El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicosconsiderados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de losreceptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de losniveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y undescenso de la concentración plasmática de aldosterona.HipertensiónEn la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de lapresión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de laresistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco.No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis oun efecto rebote después del cese del tratamiento.Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio delefecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con untratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis sealcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamientoa largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidadinterindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior al medio.Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de lapresión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle duranteel intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad decandesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial(sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez aldía y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en lareducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Las reaccionesadversas más frecuentes fueron infección respiratoria (candesartán 6,6%, losartán 8,9%),cefalea (candesartán 5,8%, losartán 5,6%) y mareo (candesartán 4,4%, losartán 1,9%).Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en lapresión sanguínea es aditiva. La administración concomitante de candesartán cilexetilo conhidroclorotiazida o amlodipino se tolera bien.Candesartán posee la misma eficacia independientemente de la edad y el sexo.Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan unefecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente setrata de una población baja en renina) que en pacientes de otras razas. Este también es elcaso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensióndiastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fuesignificativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas(14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta lavelocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y lafracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante tres meses. en pacienteshipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivocon candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relaciónalbúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente, noexisten datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética. Nose han observado acontecimientos adversos en la glucosa sanguínea o en el perfil lipídicoen pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II, tras un tratamiento de 12 semanascon una dosis de 8 mg ó 16 mg de candesartán cilexetilo.Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día,sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínicoaleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 añosde edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada, a losque se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años ("Study on COgnition andPrognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo oplacebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterialdisminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en lavariable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictusno fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en elgrupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).Insuficiencia cardíacaEl tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización porinsuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólicaventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos "Candesartan inHeart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity" (CHARM).Este programa de ensayos multinacional, controlado con placebo, doble-ciego enpacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA,constaba de tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes confracción de eyección ventricular izquierda (FEVI 40%) no tratados con un inhibidor de laECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) enpacientes con FEVI 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado(n=3.023) en pacientes con FEVI >40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICCóptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado apartir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máximatolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados concandesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primerahospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación conplacebo (harzard ratio (HR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto corresponde a unareducción del riesgo relativo del 23%. Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todoel estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o lahospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todaslas causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente concandesartán (IR 0,80, IC 95% 0,70-0,92, p=0,001). Tanto la mortalidad como la morbilidad(hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron alefecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo unamejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primerahospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación conplacebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Esto se corresponde a una reducción delriesgo relativo del 15%. Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudiopara prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización porinsuficiencia cardíaca. El criterio de valoración conjunto de mortalidad por todas las causaso primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (IR0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentesde estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. Eltratamiento con candesartán cilexetilo produjo a una mejora de la clase funcional de laNYHA (p=0,020).En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en lavariable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, (HR0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en lahospitalización por ICC. En este estudio no se observó efecto sobre la mortalidad.Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tresestudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo,también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido (IR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y de los tres estudios(IR 0,91, IC 0,83-1,00, p= 0,055).Los efectos beneficiosos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y lahospitalización por ICC fueron constantes independientemente de la edad, sexo ymedicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibíanbeta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo un beneficio tantosi los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas porlas guías terapéuticas.En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI 40%),candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilarpulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensinaII y reduce la concentración de aldosterona.5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activocandesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. Labiodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución orales aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absolutaestimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media(Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Lasconcentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientesen el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinéticarelacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo(AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.

MINISTERIOEl candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). Elvolumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg.

Metabolismo y eliminación

El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeñaproporción se elimina por metabolismo hepático. La vida media terminal del candesartánes de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular ypor secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcadoradiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina comocandesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56%de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolitoinactivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) seproduce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50%y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y laincidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de Parapres enpacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma deadministración).En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartánaumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%,respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renalnormal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal severa eranaproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán eraaproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal severa. El AUC decandesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes coninsuficiencia renal grave.En pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo unincremento de un 23% en la AUC del candesartán (ver apartado 4.2 Posología y forma deadministración).5.3. Datos preclínicos sobre seguridadNo hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosisclínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas decandesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas,perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros de eritrocitos(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartán indujo efectos renales (como nefritisintersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentracionesplasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor,causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujohiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se considerancausados por la acción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas decandesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerularesrenales parece carecer de importancia.En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (Ver apartado 4.6Embarazo y lactancia).Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán noejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico. No huboevidencias de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesCarmelosa de calcioHidroxipropilcelulosaÓxido de hierro rojo E172Lactosa monohidratoEstearato de magnesioAlmidón de maízMacrogol.6.2. IncompatibilidadesNo aplicable.6.3. Período de validez3 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar por encima de los 30°C.6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envase calendario. Cada envase contiene 28 comprimidos en blister de polipropileno (PP)termoformado recubierto con una lámina de aluminio. Envase clínico de 500 comprimidos.6.6. Instrucciones de uso y manipulaciónNo existen requerimientos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 ­ Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARAPRES 16 mg Comprimidos: 62.008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNPARAPRES 16 mg Comprimidos: Julio 1998/Abril de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2007

Mod. F.T.13.0 (01/02/06)

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