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PARAPRES PLUS 16/12,5 mg comprimidos , 300 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PARAPRES PLUS 16 mg / 12,5 mg Comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de PARAPRES PLUS contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y12,5 mg de hidroclorotiazida.Cada comprimido contiene 68,8 mg de lactosa monohidrato.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Los comprimidos de PARAPRES PLUS son de color rosa pálido, de forma oval yplana, ranurados y grabados con 16/C en ambas caras.Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasHipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazidano es suficiente.4.2 Posología y forma de administraciónDosisLa dosis recomendada de PARAPRES PLUS es de un comprimido una vez al día.La dosis de candesartán cilexetilo debe ser ajustada antes de pasar al tratamientocon PARAPRES PLUS.Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituirla monoterapia por PARAPRES PLUS.El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras cuatrosemanas desde el inicio del tratamiento.Forma de administraciónPARAPRES PLUS se tomará una vez al día con o sin comida.Uso en ancianosNo es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.Uso en pacientes con reducción del volumen intravascularSe recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo dehipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumenintravascular. En estos pacientes puede considerarse adecuada una dosis inicial de4 mg de candesartán cilexetilo.

Uso en pacientes con función renal alteradaEn este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de tiazidas. Serecomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes coninsuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2 ASC antesde pasar al tratamiento con PARAPRES PLUS. La dosis inicial recomendada decandesartán cilexetilo es de 4 mg en pacientes con insuficiencia renal leve amoderada.PARAPRES PLUS no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renalgrave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).Uso en pacientes con función hepática alteradaSe recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes coninsuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento conPARAPRES PLUS. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 2mg en estos pacientes.PARAPRES PLUS no debe ser administrado en pacientes con insuficienciahepática grave y/o colestasis.Uso en niñosLa seguridad y eficacia de PARAPRES PLUS no han sido establecidas en niños.4.3 Contraindicaciones- Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes, o afármacos derivados de la sulfonamida (hidroclorotiazida es un fármaco derivadode sulfonamida).- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).-- Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.- Hipopotasiemia e hipercalciemia refractarias.- Gota.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoInsuficiencia renal/Trasplante renalEn estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas.Cuando se emplea PARAPRES PLUS en pacientes con función renal deteriorada,se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio,creatinina y ácido úrico.No se tiene experiencia sobre la administración de PARAPRES PLUS en pacientessometidos recientemente a trasplante renal.Estenosis de la arteria renalOtros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, porejemplo los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), puedenaumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de laarteria renal bilateral, o estenosis de la arteria de un riñón único. Un efecto similarpodría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.Reducción del volumen intravascularEn pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puedeproducirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros fármacos queactúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no serecomienda el uso de PARAPRES PLUS hasta que esta situación haya sidocorregida.Anestesia y cirugíaEn los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecerhipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como pararequerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.Insuficiencia hepáticaLos diuréticos tiazídicos deberán emplearse con precaución en pacientes coninsuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirsealteraciones menores del equlibrio hidro-electrolítico que pueden desencadenar uncoma hepático. No se tiene experiencia sobre la administración de PARAPRESPLUS en pacientes con insuficiencia hepática.Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructivahipertrófica)Al igual que sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precauciónen pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis delas válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente altratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistemarenina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de PARAPRESPLUS.Desequilibrio electrolíticoAl igual que en todos los casos en que se recibe terapia diurética, deberánefectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalosadecuados.Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio en fluidos o en loselectrolitos (hipercalciemia, hipopotasiemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosishipoclorémica).Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y puedencausar un aumento ligero e intermitente de las concentraciones séricas de calcio.Una hipercalciemia marcada puede ser un signo de hiperparatiroidismo latente.Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberáinterrumpirse el tratamiento con fármacos tiazídicos.Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria depotasio, que puede originar hipopotasiemia. Este efecto de la hidroclorotiazidaparece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartáncilexetilo. El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar en pacientes con cirrosishepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes conuna ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapiaconcomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistemarenina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de PARAPRES PLUS ydiuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal uotros fármacos que pueden incrementar las concentraciones séricas de potasio(p.ej. heparina sódica) puede producir un incremento de los niveles séricos depotasio.Aunque no se posee experiencia con el uso de PARAPRES PLUS, el tratamientocon inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de losreceptores de la angiotensina II podría producir hipercaliemia, especialmente enpresencia de insuficiencia cardiaca y/o renal.Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado un aumento de la excreción demagnesio en orina, que puede dar lugar a una hipomagnesiemia.Efectos metabólicos y endocrinosEl tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa.Podría ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo lainsulina. Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse unadiabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado aconcentraciones incrementadas de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, a la dosisde 12,5 mg contenida en PARAPRES PLUS, no se han comunicado efectos o sehan comunicado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan lasconcentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota enpacientes susceptibles.Efectos generalesEn pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependenpredominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona(p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o enfermedades renalessubyacentes, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otrosfármacos que afectan dicho sistema se ha asociado con hipotensión aguda,azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse laposibilidad de que se produzcan efectos similares con antagonistas de losreceptores de la angiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo,una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatíaisquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio oaccidente vascular cerebral.Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida enpacientes con o sin una historia de alergia o asma bronquial, aunque es másprobable en pacientes con estas alteraciones.Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación de lupuseritematoso sistémico.Este medicamento contiene lactosa como excipiente. Los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa ogalactosa no deben tomar este medicamento.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han identificado con candesartán cilexetilo interacciones medicamentosasclínicamente significativas. Los compuestos que han sido investigados en los estudios defarmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales(etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.La biodisponibilidad de candesartán no se afecta por la comida.El efecto antihipertensivo de PARAPRES PLUS puede ser potenciado por otrosantihipertensivos.

MINISTERIOEl efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por otrosfármacos asociados con pérdida de potasio e hipopotasiemia (p.ej. otros diuréticoscaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivadosdel ácido salicílico).En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistemarenina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de PARAPRES PLUS ydiuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal uotros fármacos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio (p.ej.heparina sódica) pueden producir incrementos del potasio sérico.La hipopotasiemia y la hipomagnesiemia inducidas por diuréticos predisponen a lospotenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Serecomienda un control periódico del potasio sérico cuando se administraPARAPRES PLUS con este tipo de fármacos.Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio ytoxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de ECA ohidroclorotiazida. Puede producirse un efecto similar con antagonistas de losreceptores de la angiotensina II y, por tanto, se recomienda un control cuidadoso delos niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos fármacos concomitantemente.Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de losreceptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidoresselectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puededisminuir el efecto antihipertensivo.Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante deantagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar unaumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posibleinsuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente enpacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debeadministrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientesdeben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar lafunción renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de formaperiódica.El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida esamortiguado por los AINEs.La absorción de la hidroclorotiazida es reducida por el colestipol o la colestiramina.El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej.tubocurarina) puede ser potenciado por la hidroclorotiazida.Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calciodebido a una excreción disminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcioo vitamina D, deberán controlarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarsela dosis de acuerdo a esta monitorización.El efecto hiperglucémico de los bloqueadores beta y del diazóxido puede serpotenciado por los fármacos tiazídicos.Los agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden aumentar labiodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidadgastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por laamantadina.Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej.ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar durante el uso concomitante deesteroides o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol,barbitúricos o anestésicos.El tratamiento con un diurético tiazídico puede afectar la tolerancia a la glucosa.Puede ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo lainsulina.Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminaspresoras (p.ej. adrenalina), pero no suficientemente para eliminar el efecto presor.Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda,especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y la comida.4.6 Embarazo y lactanciaUso durante el embarazoSe dispone de información muy limitada acerca del uso de PARAPRES PLUS enmujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecerconclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante elprimer trimestre. En seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende deldesarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundotrimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administraPARAPRES PLUS durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Losfármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina puedencausar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/oanuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) ymuerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales ycontracturas de extremidades.En los estudios en animales con candesartán cilexetilo se ha demostrado dañorenal en la última fase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece sermediado farmacológicamente a través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneoúteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal.En base a la información mencionada, PARAPRES PLUS está contraindicadodurante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento conPARAPRES PLUS, deberá interrumpirse el tratamiento (ver sección 4.3Contraindicaciones).Uso durante la lactanciaSe desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretadoen la leche de ratas en período de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna.Debido a los potenciales efectos adversos sobre el lactante, PARAPRES PLUS estácontraindicado durante la lactancia materna (ver sección 4.3 Contraindicaciones).4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasEl efecto de PARAPRES PLUS sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinasno ha sido estudiado, pero en base a las propiedades farmacodinámicas dePARAPRES PLUS, parece improbable que dicha capacidad resulte afectada.Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, deberá considerarse que,ocasionalmente, pueden producirse mareos y cansancio durante el tratamiento de lahipertensión.4.8 Reacciones adversasEn estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida losefectos secundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono deltratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).En un análisis conjunto de datos de ensayos clínicos, se observaron las siguientesreacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una incidenciade reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida de al menos 1% mayora la incidencia observada con placebo.Las frecuencias empleadas en las tablas de esta sección son: muy frecuentes( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100), raras( 1/10.000 < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000):

Clasificación de órganos del sistema Frecuencia Reacción adversaTrastornos del sistema nervioso Frecuente Mareo/vértigo

Candesartán cilexetiloEn la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo, se han notificadolas siguientes reacciones adversas:Clasificación de órganos del sistema Frecuencia Reacción adversaTrastornos de la sangre y del sistema Muy raras Leucopenia, neutropenia y agranulocitosislinfáticoTrastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raras Hiperpotasemia, hiponatremiaTrastornos del sistema nervioso Muy raras Mareo, cefaleaTrastornos gastrointestinales Muy raras NáuseasTrastornos hepatobiliares Muy raras Aumento de enzimas hepáticas, funciónTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras Angioedema, erupción cutánea, urticaria,Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Muy raras Dolor de espalda, artralgia, mialgiaconjuntivo y óseoTrastornos renales y urinarios Muy raras Alteración renal, incluyendo insuficiencia

HidroclorotiazidaSe han notificado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia conhidroclorotiazida, generalmente con dosis de 25 mg o superiores.Clasificación de órganos del sistema Frecuencia Reacción adversaTrastornos de la sangre y del sistema Raras Leucopenia, neutropenia/agranalucitosis,linfático trombocitopenia, anemia aplásica,Trastornos del sistema inmunológico Raras Reacciones anafilácticasTrastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrioTrastornos psiquiátricos Raras Alteraciones del sueño, depresión,Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Mareo, vértigoTrastornos oculares Raras Visión borrosa transitoriaTrastornos cardíacos Raras Arritmias cardíacasTrastornos vasculares Poco Hipotensión posturalTrastornos respiratorios, torácicos y Raras Disnea (inlcuyendo neumonitis y edemamediastínicos pulmonar)Trastornos gastrointestinales Poco Anorexia, pérdida de apetito, irritación

MINISTERIOTrastornos hepatobiliares Raras Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco Erupción cutánea, urticaria, reacciones deTrastornos musculoesqueléticos y del tejido Raras Espasmo muscularconjuntivo y óseoTrastornos renales y urinarios Frecuentes GlucosuriaTrastornos generales y alteraciones en el Frecuentes Debilidadlugar de administraciónExploraciones complementarias Frecuentes Incrementos del colesterol y los

Resultados analíticosSe detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectosadversos ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida(1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%,respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina eincrementos en la sASAT (sGOT) en pacientes tratados con candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea opotasio y descensos de sodio.4.9 SobredosisSíntomasEn base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosisde candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casosindividuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) lospacientes se recuperaron sin ningún problema.La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdidaaguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo,hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de laconsciencia y calambres musculares.TratamientoNo existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis conPARAPRES PLUS. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso desobredosis:Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito oproceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debeinstaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. Elpaciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no essuficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la perfusión desolución salina isotónica. Deberá valorarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico ycorregirlo en caso necesario. Si las medidas antes mencionadas no son suficientes,deberán administrarse fármacos simpaticomiméticos.Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en quémedida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, códigoATC C09D A.La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión y deotras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de lalesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensinaII, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de lahomeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, sonmediados por el receptor de tipo 1 (AT1).Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en elfármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tractogastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de laangiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT1, con una fuerte unión y unalenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmenteasociados con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre ladegradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como lasustancia P, parece poco probable que los antagonistas de los receptores de laangiotensina II puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicoscontrolados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de laECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartáncilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canalesiónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo delos receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los nivelesplasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II y a una disminución de laconcentración plasmática de aldosterona.Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez aldía, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayoclínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre70 y 89 años; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve amoderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años("Study on Cognition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratadoscon candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en casonecesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo concandesartán y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferenciasestadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovascularesimportantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal).En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-añofrente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

MINISTERIOHidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulosdistales renales y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renalde potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calciose reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático yel líquido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante eltratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a ladisminución de la presión arterial.Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo conhidroclorotiazida reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. Enpacientes hipertensos, PARAPRES PLUS causa una reducción de la presión arterialefectiva y de larga duración sin que se produzca un incremento reflejo de lafrecuencia cardiaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada porla primera dosis, ni efecto rebote tras el cese del tratamiento. Después de laadministración de una dosis única de PARAPRES PLUS, el inicio del efectoantihipertensivo tiene lugar en 2 horas. Con un tratamiento continuado, la máximareducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantienedurante el tratamiento a largo plazo. Una administración diaria de PARAPRESPLUS produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante elintervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y a doble ciego, unaadministración diaria de PARAPRES PLUS produjo una disminuciónsignificativamente superior y controló un número de pacientes significativamentemayor, que una combinación fija similar aprobada, que contenía un antagonista delos receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida. En estudios aleatorizados adoble ciego, la incidencia de efectos adversos, especialmente tos, fue inferiordurante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante eltratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos lospacientes, independientemente de su edad o sexo.Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías,disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardiaca congestiva ypost-infarto de miocardio.5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorción y distribuciónCANDESARTÁN CILEXETILODespués de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en elfármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán esaproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución decandesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación decandesartán cilexetilo en comprimidos, en comparación con la misma solución orales aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración séricamáxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido.Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal alincrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se hanobservado diferencias en la farmacocinética de candesartán relacionadas con elsexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respectoal tiempo (AUC) no es afectada significativamente por la comida.Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). Elvolumen de distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.HIDROCLOROTIAZIDAHidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal conuna biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitantede alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. Labiodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca y edemapronunciado.La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60%aproximadamente. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8l/kg.Metabolismo y eliminaciónCANDESARTÁN CILEXETILOCandesartán es principalmente eliminado inalterado en orina y bilis y sólo enpequeña proporción es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Losestudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre el CYP2C9 y elCYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ningunainteracción in vivo con fármacos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas delcitocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oCYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamentede 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La vidamedia de candesartán no varía (aproximadamente 9 horas) después de laadministración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Seproduce un aumento en la AUC (15-18%) y en la Cmax (23-24%) de candesartáncuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera deimportancia clínica. Además se recomienda ajustar la dosis de cada uno de losfármacos antes de pasar a la terapia con PARAPRES PLUS (ver sección 4.2Posología y forma de administración). No se produce acumulación de candesartántras la administración repetida de la combinación, en comparación con lamonoterapia.El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, conun aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tienelugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosisoral de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente un 26% de ladosis fue excretada en orina como candesartán y un 7% como metabolito inactivo,mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces comocandesartán y un 10% como metabolito inactivo.HIDROCLOROTIAZIDAHidroclorotiazida no es metabolizada y se excreta casi totalmente en formainalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media deeliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas.Aproximadamente el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en 48 horas. Lavida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 horas) después de suadministración en combinación con candesartán cilexetilo. No se produceacumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación,en comparación con la monoterapia.Farmacocinética en poblaciones especiales

MINISTERIOCANDESARTÁN CILEXETILOEn sujetos ancianos (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán estánaumentadas aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparacióncon individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y laincidencia de efectos adversos son similares después de la administración de unadosis de PARAPRES PLUS en pacientes jóvenes o ancianos (ver sección 4.2Posología y forma de administración).En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC decandesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente enun 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, encomparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientesvariaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán fueaproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. Lafarmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de lospacientes con insuficiencia renal grave.En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas se produjo unincremento del 23% del AUC de candesartán.HIDROCLOROTIAZIDALa t1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.5.3 Datos preclínicos sobre seguridadNo se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, encomparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos deseguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre losparámetros relacionados con los eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos.Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con loseritrocitos (nº de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos renales (talescomo regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentracionesplasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían sersecundarios al efecto hipotensor, conduciendo a alteraciones de la perfusión renal.La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán.Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares.Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica decandesartán y que tenían poca relevancia clínica.Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. Laadición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudiosrealizados en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica aconcentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas degenotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán ehidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica, en condiciones deuso clínico.No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MINISTERIOCarmelosa de calcioHidroxipropilcelulosaÓxido de hierro rojo (E172)Lactosa monohidratoEstearato de magnesioAlmidón de maízMacrogol.6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.6.3 Periodo de validez3 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo se precisan condiciones especiales de conservación.6.5 Naturaleza y contenido del recipienteEstuches con blister de aluminio conteniendo 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 y 300comprimidos.Puede que no se comercialicen todos los formatos.6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesNo existen requerimientos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Almirall, S.A.General Mitre, 15108022 ­ Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNPARAPRES PLUS 16 mg / 12,5 mg Comprimidos: 63.175.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: 13 Junio 2000Fecha de la revalidación: 28 Abril 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOMayo 2007

Mod. F.T.09.1.3 (22/08/07)

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