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PARLODEL 2,5 mg comprimidos, 30 comprimidos

MEDA PHARMA S.A.U

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Parlodel 2,5 mg comprimidosParlodel 5 mg cápsulas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de Parlodel 2,5 mg contiene 2,87 mg de bromocriptina mesilato correspondientesa 2,5 mg de bromocriptina base.Una cápsula de Parlodel 5 mg contiene 5,74 mg de bromocriptina mesilato correspondientes a 5mg de bromocriptina base.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 .


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parlodel 2,5 mg: comprimidos (ranurados)Parlodel 5 mg: cápsulas


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Parlodel 2,5 mg:Prevención o inhibición de la lactancia cuando a criterio médico se debe suprimir la lactancia. Enel síndrome de galactorrea con o sin amenorrea: idiopática, tumoral, yatrogénica.

En el síndrome de amenorrea, inducida por prolactina sin galactorrea.

En las alteraciones del ciclo menstrual y trastornos de la fertilidad asociados a hiperprolactinemia.No existe evidencia suficiente de Parlodel en el tratamiento de síndrome premenstrual. Es por elloque no se recomienda el uso de Parlodel en pacientes con esta condición.

Hiperprolactinemia en el varón: hipogonadismo relacionado con prolactina (oligospermia, pérdidade líbido, impotencia).

Prolactinomas. Tratamiento de macroadenomas no operables o antes del acto quirúrgico parafacilitar la exéresis. Como alternativa a la cirugía en pacientes portadores de microadenomas.

Puede emplearse como tratamiento complementario en la acromegalia y en la enfermedad deParkinson.

Parlodel 5 mg:Enfermedad de Parkinson de origen idiopático y postencefálico. Parlodel 5 mg está especialmenteindicado en pacientes con enfermedad de Parkinson reciente y leve, en aquellos que muestran unarespuesta deficiente o intolerancia a L-dopa y en los que la utilidad de la misma se ve limitada porla aparición de fenómenos "on-off".

4.2 Posología y forma de administraciónParlodel debe tomarse siempre con alimentos.

Inhibición de la lactancia: 1,25 mg (1/2 comprimido) el primer día con el desayuno y con la cena,seguido de 1 comprimido dos veces al día durante 14 días. Para evitar la instauración de lalactancia, el tratamiento debe iniciarse lo antes posible después del parto. En ocasiones, al cabo de2 ó 3 días después de finalizado el tratamiento puede aparecer una ligera secreción láctea quepuede ser suprimida o evitada reanudando o prolongando el tratamiento con la misma posologíadurante otra semana.

Galactorrea con o sin amenorrea: 1,25 mg (1/2 comprimido) tres veces al día; si esta dosisresulta inadecuada, puede aumentarse gradualmente hasta 1 comprimido de 2 a 3 veces al día, conlas comidas. El tratamiento debe continuarse hasta que la secreción láctea haya desaparecido porcompleto y, en caso de estar asociada con amenorrea, hasta que el ciclo menstrual se hayanormalizado. El tratamiento puede proseguirse durante varios ciclos para evitar una recaída.

Alteraciones del ciclo menstrual y trastornos de la fertilidad: 1,25 mg (1/2 comprimido) dos otres veces al día; si esta dosis resulta inadecuada, aumentar gradualmente hasta 2,5 mg, 2 ó 3veces al día. Continuar el tratamiento hasta que el ciclo menstrual se haya normalizado y/o sehaya reestablecido la ovulación. De ser necesario, el tratamiento puede proseguirse durante variosciclos menstruales para evitar una recaída.

Hiperprolactinemia en el varón: 1,25 mg (1/2 comprimido) 2 ó 3 veces al día, aumentandogradualmente hasta 5-10 mg al día.

Prolactinomas: 1,25 mg (1/2 comprimido) 2 ó 3 veces al día, incrementando gradualmente ladosis hasta conseguir suprimir de forma adecuada la prolactina plasmática.

Acromegalia: Iniciar el tratamiento con 1,25 mg (1/2 comprimido) 2 ó 3 veces al día, aumentandogradualmente hasta 10-20 mg al día dependiendo de la respuesta clínica y de los efectossecundarios.

Enfermedad de Parkinson: Para asegurar la tolerabilidad óptima, se iniciará el tratamiento conuna dosis de 1,25 mg (1/2 comprimido), administrado preferiblemente por la noche, durante laprimera semana. La titulación de la dosis de Parlodel debe hacerse lentamente para alcanzar ladosis mínima efectiva para cada paciente. La dosis diaria deberá incrementarse gradualmente en1,25 mg cada semana y administradas en 2 ó 3 tomas. Una respuesta terapéutica adecuada puedealcanzarse en 6-8 semanas; si no ocurre así, la dosis diaria puede aumentarse en 2,5 mg cadasemana.

El rango terapéutico normal para la monoterapia o la terapia combinada es de 10-40 mg debromocriptina al día, pero en algunos pacientes pueden ser necesarias dosis más altas.

Si aparecen reacciones adversas durante la fase de determinación de dosis, deberá reducirse ladosis diaria y mantenerla al nivel más bajo durante al menos una semana. Si desaparecen lasreacciones adversas, la dosis puede incrementarse nuevamente.

Para pacientes que presentan trastornos motores con el tratamiento con levodopa, deberá reducirsela dosis de levodopa antes de instaurar el tratamiento con Parlodel. Cuando se haya obtenido unarespuesta satisfactoria con Parlodel, puede hacerse otra reducción gradual de la dosis de levodopa.En algunos pacientes, el tratamiento con levodopa puede interrumpirse completamente.

4.3 Contraindicaciones

MINISTERIOHipersensibilidad a bromocriptina o a cualquier excipiente de Parlodel (ver sección 2Composición cualitativa y cuantitativa y sección 6.1 Lista de excipientes) o a otros alcaloidesergóticos.

Hipertensión no controlada, trastornos hipertensivos del embarazo (inclusive eclampsia,preeclampsia o hipertensión inducida por el embarazo), hipertensión post-parto y en el puerperio.

Enfermedad arterial coronaría y otras enfermedades cardiovasculares graves.

Síntomas y/o antecedentes de trastornos psicóticos graves.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralEn mujeres tratadas con Parlodel en indicaciones no asociadas a hiperprolactinemia, el fármacodebe administrarse a la dosis mínima eficaz necesaria para mejorar los síntomas, con el fin deevitar la posibilidad de suprimir los niveles plasmáticos de prolactina por debajo de lo normal conla consecuente alteración de la función lútea.

Se han comunicado algunos casos de sangrado gastrointestinal y úlceras gástricas. Si estoocurriera, deberá interrumpirse el tratamiento con Parlodel. Pacientes con antecedentes oevidencia de úlcera péptica deberán ser estrechamente controlados cuando reciban el tratamiento.

Dado que, especialmente durante los primeros días de tratamiento, pueden producirseocasionalmente reacciones hipotensivas y provocar una disminución de la atención, los pacientesdeberán tener precaución al conducir o manejar maquinaria peligrosa.

El tratamiento con bromocriptina se ha asociado con la aparición de somnolencia y episodios desueño repentinos, especialmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se ha comunicadomuy raramente la aparición repentina de sueño en el transcurso de actividades cotidianas, enocasiones sin que el paciente lo advierta o sin señales previas de aviso. Los pacientes deben serinformados de esta posibilidad y se les aconsejará precaución a la hora de conducir vehículos outilizar maquinaria mientras estén siendo tratados con Parlodel. Los pacientes que hayanexperimentado somnolencia y/o un episodio repentino de sueño no deben conducir vehículos outilizar maquinaria (ver sección 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas)y se valorará la necesidad de reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Ocasionalmente, se ha comunicado derrame pleural y pericárdico, así como fibrosis pleural yfibrosis pulmonar, y pericarditis constrictiva en pacientes tratados con dosis altas de Parlodeldurante periodos prolongados. Pacientes con trastornos pleuropulmonares sin causa aparentedeberán ser examinados a fondo y deberá contemplarse la posibilidad de interrumpir eltratamiento con Parlodel.

Se han comunicado casos de fibrosis retroperitoneal en algunos pacientes tratados con Parlodel.Para asegurar el reconocimiento de una fibrosis retroperitoneal en una fase prematura reversible,se recomienda que en este tipo de pacientes se controlen sus manifestaciones (p.ej. dolor deespalda, edema en extremidades inferiores, alteración de la función renal). El tratamiento conParlodel deberá interrumpirse si se diagnostican o se sospechan cambios fibróticos en elretroperitoneo.

En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson,incluyendo Parlodel, se han descrito juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad.

Uso en mujeres en el post-partoEn casos raros, se han descrito efectos adversos graves incluyendo hipertensión, infarto demiocardio,convulsiones, ictus, o trastornos psicóticos en mujeres en el post-parto tratadas con Parlodel parala inhibición de la lactancia. En algunos pacientes, el desarrollo de convulsiones o ictus estuvoprecedido de una cefalea severa y/o trastornos visuales transitorios. Aunque la relación causal deestos efectos con el fármaco es dudosa, se recomienda el control periódico de la presión sanguíneaen las mujeres en el postparto que estén siendo tratadas con Parlodel para la inhibición de lalactancia, así como en pacientes tratados en otras indicaciones. Si aparece hipertensión grave,progresiva o cefalea que no remite (con o sin trastornos visuales) o evidencia de toxicidad a nivelde SNC se interrumpirá la administración de Parlodel y se evaluará el estado del paciente deforma inmediata.

Se requiere especial precaución en pacientes que hayan sido tratados recientemente o estén entratamiento concomitante con fármacos que puedan alterar la presión sanguínea, p.ej.vasoconstrictores como simpaticomiméticos o alcaloides ergóticos, inclusive ergometrina ometilergometrina. Su uso concomitante en el puerperio no está recomendado.

Uso en pacientes con adenomas secretores de prolactinaDado que los pacientes con macroadenomas de la hipófisis pueden tener hipopituitarismo debidoa compresión o destrucción del tejido hipofisario, debería hacerse una evaluación completa de lasfunciones hipofisarias e instaurar un tratamiento sustitutivo adecuado previamente a laadministración de Parlodel. En pacientes con insuficiencia adrenal secundaria, la sustitución concorticosteroides es esencial.

La evolución del tamaño del tumor en pacientes con macroadenomas hipofisarios debe serestrechamente controlados y, si hay evidencia de la expansión del tumor, deberán considerarsemedidas quirúrgicas.

Si en pacientes con adenoma se produjera embarazo tras la administración de Parlodel esnecesaria una estrecha observación. Los adenomas secretores de prolactina pueden extendersedurante el embarazo. En estas pacientes, el tratamiento con Parlodel produce a menudo en unareducción del tumor y una mejora rápida de los defectos de campo visual. En casos graves, lacompresión del nervio óptico o de otros nervios craneales puede necesitar cirugía de hipófisis deurgencia.

Las alteraciones del campo visual son complicaciones conocidas del macroprolactinoma. Eltratamiento efectivo con Parlodel lleva a una reducción de la hiperprolactinemia y con frecuenciaa una resolución de la alteración visual. En algunos pacientes, sin embargo, puede desarrollarsesubsecuentemente un deterioro secundario del campo visual a pesar de tener niveles normalizadosde prolactina y reducción del tumor, que puede producirse por tracción del quiasma óptico que esempujado hacia abajo por el espacio creado parcialmente en la silla. En estos casos, el defecto delcampo visual puede mejorar por reducción de la dosis de bromocriptina mientras se produce unacierta elevación de la prolactina y una cierta re-expansión del tumor. Se recomienda, por tanto, elcontrol del campo visual en pacientes con macroprolactinoma para un reconocimiento anticipadode pérdida secundaria debido a hernia de quiasma y adaptación de la dosis del fármaco.

MINISTERIOSe ha observado rinorrea del líquido cefalorraquídeo en algunos pacientes con adenomassecretores de prolactina tratados con Parlodel. Los datos disponibles sugieren que puede resultarde una reducción de los tumores invasivos.

Advertencias sobre excipientesEste medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLa bromocriptina es tanto sustrato como inhibidor de la CYP3A4 (ver sección 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas). Ha de tenerse por tanto precaución cuando se administre concomitantementecon inhibidores potentes y/o sustratos de esta enzima (antimicóticos azólicos, inhibidores de laproteasa HIV).El uso concomitante con antibióticos macrólidos tales como la eritromicina o josamicinademostraron que aumentan los niveles plasmáticos de bromocriptina. El tratamiento concomitanteen pacientes con acromegalia, con bromocriptina y octreotida produce un aumento de los nivelesde bromocriptina.

Dado que Parlodel ejerce su efecto teratéutico por estimulación de los receptores dopaminérgicoscentrales, los antagonistas dopaminérgicos tales como antipsicóticos (fenotiazinas, butilfenonas ytioxantenas), y también metoclopramida y domperidona pueden reducir su actividad.

La tolerabilidad a Parlodel puede verse reducida por el alcohol.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazoSi la paciente desea quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento con Parlodel, aligual que con otros fármacos, en cuanto se confirme el embarazo, a menos que haya una razónmédica para continuar el tratamiento. No se ha observado un aumento en la incidencia de abortostras la interrupción del tratamiento en este punto del embarazo. La experiencia clínica indica queParlodel, administrado durante el embarazo, no afecta de forma adversa ni a la gestación ni alresultado de la misma.

En caso de embarazo en presencia de un adenoma de hipófisis y se ha interrumpido el tratamientocon Parlodel, es esencial un control estrecho durante todo el embarazo. En las pacientes quemuestren síntomas de un aumento pronunciado del prolactinoma, p.ej. cefalea o deterioro delcampo visual, deberá reinstaurarse el tratamiento con Parlodel o puede requerirse cirugía.

LactanciaDado que Parlodel inhibe la lactancia, no debe ser administrado a mujeres que hayan decididoamamantar a sus hijos.

Mujeres en edad fértilEl tratamiento con Parlodel puede reestablecer la fertilidad. Las mujeres en edad fértil que nodeseen quedar embarazadas deberán ser informadas para que utilicen métodos fiables deanticoncepción.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasDado que especialmente durante los primeros días de tratamiento, pueden producirse reaccioneshipotensivas pudiendo provocar una disminución del estado de alerta, deberá tenerse precauciónal conducir o manejar máquinas.

Los pacientes en tratamiento con Parlodel que presenten somnolencia y/o episodios repentinos desueño, serán advertidos de que no pueden conducir vehículos o realizar actividades en las que unadisminución del estado de alerta pudiera ponerlos, a ellos o a otros, en riesgo de daño grave omuerte (p.ej. utilización de máquinas), hasta que tales episodios recurrentes y la somnolenciadejen de producirse (ver también sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.8 Reacciones adversasLas reacciones adversas se clasifican de acuerdo a las frecuencias, la más frecuente primero,siguiendo el siguiente convenio: muy frecuente 1/10; frecuente 1/100, < 1/10; poco frecuente1/1000, < 1/100; rara 1/10000, < 1/1000; muy rara < 1/10000, incluido casos aislados.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuente: Confusión, agitación psicomotora, alucinacionesRara: Alteraciones psicóticas, insomnio.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuente: Cefaleas, cansancio, vértigosPoco frecuente: DiscinesiasRara: Somnolencia, parestesiasMuy rara: Excesiva somnolencia diurna, sueño repentino

Trastornos ocularesRara: Trastornos visuales, visión borrosa

Trastornos del oido y laberintoRara: Tinitus

Trastornos cardiacosRara: Derrame pericárdico, pericarditis constrictiva, taquicardia, bradicardia, arritmia

Trastornos vascularesPoco frecuente: Hipotensión, hipotensión ortostática (muy raramente termina en síncope)Muy rara: Palidez reversible en los dedos de las manos y pies, inducida por frio (enparticular en pacientes con antecedentes de Síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuente: Congestión nasalRara: Derrame pleural, fibrosis pleural, pleuritis, fibrosis pulmonar, disnea

Trastornos gastrointestinalesFrecuente: Náuseas, estreñimiento, vómitosPoco frecuente: Sequedad de bocaRara: Diarrea, dolor abdominal, fibrosis retroperitoneal, úlcera gastrointestinal,hemorragia gastrointestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente: Reacciones alérgicas en piel, pérdida de cabello.Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Poco frecuente: calambres en las piernas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuente: FatigaRara: Edema periféricoMuy rara: Síndrome parecido al Síndrome Neuroléptico Maligno cuando se interrumpeParlodel de manera repentina.

El uso de Parlodel para la inhibición de la lactancia fisiológica post-parto se ha asociado concasos raros de hipertensión, infarto de miocardio, convulsiones, ictus o trastornos psíquicos (versección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad deParkinson, incluyendo Parlodel, especialmente a dosis elevadas, se han notificado casos de juegopatológico, aumento de la libido e hipersexualidad, que generalmente revirtieron tras la reducciónde la dosis o la interrupción del tratamiento.

4.9 SobredosisSignos y síntomasNo ha ocurrido ninguna muerte por sobredosis de Parlodel. La dosis máxima ingerida de una solavez es de 325 mg. Los síntomas observados fueron náuseas, vómitos, mareos, hipotensión,hipotensión postural, taquicardia, cansancio, somnolencia, letargo y alucinaciones.

TratamientoEn caso de sobredosis se aconseja la administración de carbón activado y en los casos donde laingesta haya sido reciente, debe considerarse el realizar un lavado de estómago.

El manejo de la intoxicación aguda es sintomático. Puede estar indicada la administración demetoclopramida para el tratamiento de la emesis o las alucinaciones.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agonista dopaminérgicos (código ATC: N04B C01), inhibidor de laprolactina (código ATC G02C B01).

Parlodel inhibe la secreción de prolactina (hormona hipofisaria anterior) sin afectar los nivelesnormales de otras hormonas hipofisarias. Puede, sin embargo, reducir los niveles elevados de lahormona de crecimiento (HC) en pacientes con acromegalia. Estos efectos son debidos a laestimulación de los receptores dopaminérgicos.

La prolactina es necesaria para el inicio y el mantenimiento de la lactancia puerperal. Enocasiones, sin embargo, el aumento de la secreción de prolactina da origen a una lactanciapatológica (galactorrea) y/o trastornos de la ovulación y de la menstruación.

Como inhibidor específico de la secreción de prolactina, Parlodel puede utilizarse para prevenir osuprimir la lactancia fisiológica así como para tratar estados patológicos inducidos por la

MINISTERIOprolactina. En la amenorrea y/o anovulación (con o sin galactorrea), Parlodel puede utilizarse pararestablecer los ciclos menstruales y la ovulación.

Las medidas habituales que se toman durante la supresión de la lactancia, tales como restricciónde la ingesta de fluidos, no son necesarias con Parlodel. Además, Parlodel no altera la involuciónpuerperal del útero, ni aumenta el riesgo de tromboembolismo.

Parlodel ha demostrado que detiene el crecimiento o reduce el tamaño de los adenomashipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas).

En pacientes acromegálicos - además de disminuir los niveles plasmáticos de la hormona decrecimiento y de prolactina - Parlodel tiene un efecto beneficioso sobre los síntomas clínicos ysobre la tolerancia a la glucosa.

Parlodel mejora los síntomas clínicos del síndrome ovárico poliquístico restableciendo un patrónnormal de la hormona luteinizante.

Debido a su actividad dopaminérgica, Parlodel a dosis usualmente superiores a las utilizadas paralas indicaciones endocrinológicas, es efectivo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,que se caracteriza por una deficiencia de la dopamina específica nigroestriada. En estascondiciones, la estimulación de los receptores de la dopamina por Parlodel puede restablecer elequilibrio neuroquímico en el estriado.

Clínicamente, Parlodel mejora el temblor, la rigidez, la bradiquinesia y otros síntomasparkinsonianos en todas las etapas de la enfermedad. Usualmente la eficacia terapéutica dura a lolargo de años (hasta ahora se han comunicado buenos resultados en pacientes tratados duranteperiodos de hasta 8 años). Parlodel puede administrarse solo o en combinación (tanto en estadíospreliminares o avanzados de la enfermedad) con otros fármacos antiparkinsonianos. Lacombinación con levodopa provoca un aumento de los efectos antiparkinsonianos, haciendoposible con frecuencia la reducción de la dosis de levodopa. Parlodel ofrece un beneficioparticularmente importante a pacientes en tratamiento con levodopa que presenten un deterioro dela respuesta terapéutica o complicaciones tales como movimientos anormales involuntarios(discinesia coreo-atetósica y/o distonía dolorosa), fallo de final de dosis y fenómeno "on-off'.

Parlodel mejora la sintomatología depresiva observada con frecuencia en pacientes con Parkinson.Esto es debido a las propiedades antidepresivas inherentes de la bromocriptina tal comoconfirman estudios controlados en pacientes no parkinsonianos con depresión endógena opsicógena.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónParlodel se absorbe bien tras administración oral. Cuando se administran comprimidos o cápsulasa voluntarios sanos, la semivida de absorción es de 0,2 a 0,5 horas y se alcanzan los nivelesplasmáticos máximos de bromocriptina al cabo de 1-3 horas. Una dosis oral de 5 mg debromocriptina da como resultado una Cmax de 0,465 ng/ml. El efecto reductor de prolactina seinicia al cabo de 1-2 horas tras la ingestión, alcanza el máximo, es decir, una reducción de laprolactina en plasma de más del 80% en 5-10 horas y permanece próximo al máximo durante 8-12horas.

DistribuciónIn vitro bromocriptina se une en un 90-96% a la albúmina sérica.

MetabolismoLa bromocriptina sufre un fuerte efecto de primer paso en el hígado, que se refleja en los perfilesde complejos metabolitos y por la ausencia casi completa del fármaco inalterado en orina y heces.Muestra una alta afinidad por CYP3A y las hidroxilaciones del anillo de prolina del ciclopépticoconstituye la principal vía metabólica. Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores y/o lossustratos potentes de CYP3A4 inhiban el aclaración de bromocriptina lo que significa un aumentode los niveles. Bromocriptina es también un potente inhibidor de CYP3A4, con un valor de IC50del 1,69 M. Sin embargo, dadas las bajas concentraciones terapéuticas de bromocriptina libre enlos pacientes, no es de esperar un cambio significativo en el metabolismo de un segundomedicamento cuyo aclaramiento esté mediado por CYP3A4.

EliminaciónLa eliminación plasmática del fármaco es bifásica, con una semivida terminal de aprox. 15 horas(rango 8-20 horas). El fármaco y sus metabolitos se excretan de forma prácticamente completapor vía hepática y solo el 6% se excreta por vía renal.

Características en pacientesEn pacientes con función hepática alterada, la velocidad de eliminación puede estar retrasada eincrementar los niveles plasmáticos requiriendo por tanto un ajuste de dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadToxicidad agudaLos estudios de toxicidad aguda en los que se utilizó bromocriptina micronizada, mostró valoresde DL50 de 2620 mg/kg en ratones, mayor de 1000 mg/kg en conejos y mayor de 2000 mg/kg enratas. Los valores de DL50 obtenidos tras inyección i.v. fueron: ratón 190 mg/kg, rata 72 mg/kg yconejo12,5 mg/kg. Los signos de toxicidad consistieron en excitación motora, ocasionalmentecalambres, disnea y coma. En general, es típica la alta sensibilidad de los conejos a loscompuestos ergóticos

MutagenicidadBromocriptina no presentó potencial genotóxico cuando se investigaron los efectos mutagénicosen Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica, ni potencial clastógenico en médulaósea in vitro (test del micronúcleo en ratón, cromosomas en metafase en hámster chino).

CarcinogénesisEn un estudio de 100 semanas en ratas, se administró bromocriptina con el alimento a niveles dedosis de 1,8; 9,9 ó 44,5 mg/kg de peso al día, representando 25-100 veces la dosis terapéutica enhumanos para la inhibición de prolactina. El tratamiento causó una disminución dosis-dependienteen la incidencia global de tumores en todos los grupos tratados. Esto reflejó una disminucióngeneral en la incidencia de tumores mamarios en hembras y de tumores adrenales en machos.Ambos efectos estuvieron relacionados probablemente con la acción inhibitoria de la prolactina.A la inversa, el tratamiento con bromocriptina aumentó la incidencia de tumores uterinos en losniveles de dosis intermedios y altos. En el estudio de un año en ratas se demostró que los efectosuterinos aparecían por la dominancia prolongada de estrógenos causada por el efecto inhibitoriode la prolactina por parte de la bromocriptina, sobrepuesta sobre el sistema endocrino de alerta dela rata hembra añosa. En el estudio en ratas de 100 semanas, se demostró que bromocriptinainhibía el aumento de los niveles plasmáticos de progesterona asociados con el estado depseudoembarazo observado normalmente en ratas hembras viejas, pero los niveles de estradiol nose vieron afectados. Por tanto, no fue inesperado que las lesiones hiperplásicas y metaplásicasobservadas en el útero a las 53 semanas derivaran a neoplasia cuando se extendía la duración deltratamiento hasta las 100 semanas.

Este hallazgo no es relevante en mujeres debido a las diferencias fundamentales en el proceso deenvejecimiento de las funciones reproductoras. En ratas añosas, al contrario que en mujeres, losovarios activos mantenían el pseudoembarazo tras la estimulación continua de prolactina, si lahiperprolactinemia era suprimida por la bromocriptina para apoyar a la dominancia del estrógenoque provocaba una metaplasia escamosa en el tracto genital. No hay evidencia que este efectofarmacodinámico específico de las ratas sea de relevancia clínica en humanos.

La ausencia de un efecto estimulador del útero por la bromocriptina se evidenció además en unestudio de 104 semanas en ratas ovariectomizadas. Una dosis de 10 mg/kg al día administrados enel alimento no indujo tumores uterinos o cambios pre-neoplásicos. La ausencia de potencialcarcinogénico se confirmó en ratones que recibieron bromocriptina en el alimento a niveles dedosis de hasta 50 mg/kg de peso al día. No hubo diferencia en la incidencia de tumores entreanimales tratados y controles.

Toxicidad en la reproducciónNo se observó potencial embriotóxico o teratogénico de bromocriptina en ratas, conejos o monos.

En los animales macho, bromocriptina no tuvo efecto sobre las células germinales, fertilidad ydesarrollo de las crías. En las hembras la fertilidad y el desarrollo prenatal de las crías no sevieron afectados de forma adversa por el tratamiento oral con bromocriptina.

La administración de una dosis alta de 30 mg/kg de peso a ratas durante el último tercio delembarazo hasta el parto redujo la supervivencia y el aumento de peso de los cachorros. Esto seatribuye a una reducción de la lactancia como resultado de la inhibición de la prolactina por partede la bromocriptina; sin embargo, el desarrollo postnatal de los animales Fl no se vio alterado,independientemente de si el tratamiento se administró durante las fases prematuras o finales de lagestación. La administración de dosis de bromocriptina de 0,15 mg/kg dos veces al día a monoshembra de cola corta durante 1 o más ciclos y durante la gestación, no tuvo efecto sobre lafertilidad ni sobre el desarrollo fetal de las crías.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parlodel 2,5 mg comprimidosÁcido maléicoSílice coloidal anhidraEdetato disódicoEstearato de magnesioAlmidón de maízLactosa

Parlodel 5 mg cápsulasÁcido maléicoSílice coloidal anhidraEstearato de magnesioAlmidón de maízLactosaGelatinaDióxido de titanio (E 171)Índigo carmín (E 132)Óxido de hierro rojo (E 172)Laca shellac

6.2 IncompatibilidadesNo procede

6.3 Periodo de validezParlodel 2,5 mg comprimidos: 3 añosParlodel 5 mg cápsulas: 4 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónParlodel 2,5 mg comprimidos: conservar por debajo de 25°C. Proteger de la luz.Parlodel 5 mg cápsulas: conservar por debajo de 30°C

6.5 Naturaleza y contenido del envaseParlodel 2,5 mg comprimidos: Envase blister de Al/PVC. Envase con 30 comprimidosParlodel 5 mg cápsulas: Envase blíster de Al/PVC/PVDC. Envase con 50 cápsulas

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesNinguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Meda Pharma S.A.U.Av. Castilla, 2(P. E. San Fernando, Edif.. Berlín, 2ª planta)28830 San Fernando Henares (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNParlodel 2,5 mg comprimidos: 54.633Parlodel 5 mg cápsulas: 56.200

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNParlodel 2,5 mg comprimidos: Mayo 1979Parlodel 5 mg cápsulas: Agosto 1983

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTOAbril 2007

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