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PEGASYS 135MCG 1 VIAL 1ML SOL INY

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pegasys, 135 microgramos, solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

peginterferón alfa-2a*.........................................................................135 microgramosCada vial de 1 ml de solución contiene 135 microgramos de peginterferón alfa-2a*. Esta cantidad serefiere a la parte de interferón alfa-2a del peginterferón alfa-2a, sin considerar la pegilación.

* El principio activo, peginterferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2aobtenido mediante tecnología del ADN recombinante de Escherichia Coli con bis ­[monometoxipolietilenglicol].

La potencia de este producto no debería compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada dela misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Excipiente:Alcohol Bencílico (10 mg/ 1 ml)


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

La solución es transparente y de incolora a amarilla pálida.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hepatitis B crónica:

Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica con antígeno HBe positivo oantígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia dereplicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis(ver secciones 4.4 y 5.1)

Hepatitis C crónica:

Pegasys está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica con VHC-ARNsérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis compensada y/o coinfectados con VIH clínicamenteestable (ver sección 4.4).

En los pacientes con hepatitis C crónica, el modo óptimo en que debe utilizarse Pegasys es encombinación con ribavirina. Esta combinación está indicada tanto en pacientes no tratadosanteriormente como en aquellos que han respondido con anterioridad al interferón alfa y que hanrecaído después de suspender la terapia.

La monoterapia está indicada fundamentalmente en caso de intolerancia o contraindicaciones frente ala ribavirina.

24.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientescon hepatitis B o C.

Cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnicade la ribavirina.

Dosis a administrar y duración del tratamiento

Hepatitis B crónica:

La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivocomo para AgHBe-negativo, es de 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas poradministración subcutánea en el abdomen o muslo.

Hepatitis C crónica:

La dosis recomendada de Pegasys es de 180 microgramos una vez a la semana administrada por víasubcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia.

La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la tabla 1.La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento combinado con ribavirina en la hepatitis C crónica depende del genotipoviral. Los pacientes infectados con genotipos del VHC-1, que tengan ARN-VHC detectable en lasemana 4 independientemente de la carga viral antes del tratamiento, deben recibir 48 semanas detratamiento.Se puede considerar un tratamiento de 24 semanas en pacientes infectados por- genotipo 1 con baja carga viral basal ( 800.000 IU/mL) o- genotipo 4que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana24 de tratamiento. No obstante, la duración de 24 semanas en total de tratamiento puede estar asociadoa un mayor riesgo de recaída que con un tratamiento de 48 semanas de duración (ver sección 5.1). Paradecidir la duración del tratamiento en estos pacientes, se debe tener en cuenta la tolerabilidad de laterapia combinada y factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. En pacientes congenotipo 1 y alta carga viral basal (HVL) (>800.000 IU/mL) que sean ARN-VHC negativo en lasemana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24, se debe considerar incluso conmayor precaución el acortar la duración del tratamiento, ya que los escasos datos disponibles sugierenque esto puede impactar negativamente de forma significativa en la respuesta viral sostenida.

Los pacientes infectados con genotipo del VHC 2 o 3 con ARN-VHC detectable en la semana 4 debenrecibir tratamiento durante 24 semanas independientemente de la carga viral antes del tratamiento.Puede considerarse un tratamiento durante solamente 16 semanas en pacientes seleccionadosinfectados con el genotipo 2 o 3 con baja carga viral basal ( 800.000 IU/mL) que sean VHCnegativos hacia la semana 4 de tratamiento y permanezcan VHC negativos hacia la semana 16. Engeneral, un tratamiento de 16 semanas puede asociarse a una posibilidad más baja de respuesta y estáasociado a un riesgo más elevado de recaída que un tratamiento de 24 semanas de duración (versección 5.1). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerabilidad del tratamiento decombinación y la presencia de factores pronósticos o clínicos adicionales tales como el grado defibrosis, cuando se consideren desviaciones en la duración del tratamiento de 24 semanas estándar.Debe considerarse con mayor precaución la reducción de la duración del tratamiento en pacientesinfectados con el genotipo 2 o 3 con alta carga viral basal (> 800.000 IU/mL) que sean VHC negativoshacia la semana 4 de tratamiento, ya que esto podría repercutir de forma significativamente negativaen la respuesta viral sostenida (ver Tabla 1).

3Los datos disponibles para pacientes infectados con genotipo 5 ó 6 son limitados, por consiguiente serecomienda el tratamiento combinado con 1000 mg/1200 mg de ribavirina durante 48 semanas.

Tabla 1: Recomendaciones Posológicas para el Tratamiento Combinado en Pacientes con VHCGenotipo Dosis de Pegasys Dosis de Ribavirina DuraciónGenotipo1 LVL 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 24 semanas ocon RVR* 48 semanasGenotipo 1 HVL 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 48 semanascon RVR*Genotipo 4 con 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 24 semanas oRVR* 48 semanasGenotipo 1 ó 4 sin 180 microgramos <75 kg = 1000 mg 48 semanasRVR*Genotipo 2 o 3 sin 180 microgramos 800 mg 24 semanasRVR**Genotipo 2 o 3 180 microgramos 800 mg 16 semanas o 24LVL con RVR** semanasGenotipo 2 o 3 180 microgramos 800 mg 24 semanasHVL con RVR***RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable enla semana 24;

**RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC negativo) hacia la semana 4LVL: 800.000 IU/mL, HVL= > 800.000 IU/mL

Se desconoce la repercusión clínica última de un tratamiento inicial reducido de 16 semanas frente alde 24 semanas, teniendo en cuenta la necesidad de retratamiento en pacientes no respondedores y enlos que han recaído.

La duración recomendada de Pegasys en monoterapia es de 48 semanas.

Pacientes coinfectados VIH-VHCLa dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 miligramos de ribavirina, es de 180microgramos una vez por semana por vía subcutánea, independientemente del genotipo. Actualmenteestá siendo estudiada, la seguridad y la eficacia de la terapia en combinación con dosis de ribavirinasuperiores a 800 miligramos diarios. No ha sido estudiado suficientemente una duración detratamiento inferior a 48 semanas.

Predicción de la respuesta y de la falta de respuestaLa respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2log o niveles indetectables de VHC-ARN ha mostrado ser predictiva de una respuesta sostenida (verTablas 2 y 6).

Tabla 2: Valor Predictivo de la Respuesta Virológica al Régimen de Dosis Recomendado enTratamiento Combinado con Pegasys en la semana 12Genotipo Negativo PositivoNo respuesta Respuestaen la semanaGenotipo 1 102 97 467 271(N=569) (97/102) (271/467)Genotipo 2 y 3 3 3 93 81(N=96) (3/3) (81/93)

El valor predictivo negativo de la respuesta sostenida en pacientes tratados con Pegasys enmonoterapia fue del 98%.Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC trashaber sido tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con ribavirina (100% (130/130) o98% (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45% (50/110) y 70%(59/84) en pacientes que recibieron tratamiento combinado, coinfectados con VIH-VHC con genotipo1 y genotipos 2/3.

Ajuste de dosis ante reacciones adversas

Aspectos generalesSi fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves(clínicas y/o de laboratorio) se recomienda reducir la dosis inicial a 135 microgramos. Sin embargo, enalgunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 ó 45 microgramos. Se puede considerar aumentarla dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que disminuye la gravedad de la reacciónadversa (Ver secciones 4.4 y 4.8).

Hematológicas (ver también Tabla 3)Se recomienda reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es <750/mm3. En pacientes con RecuentoAbsoluto de Neutrófilos (ANC) <500/mm3 se debe suspender el tratamiento hasta que los valores deANC vuelvan a ser >1000/mm3. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 microgramos dePegasys y monitorizar el recuento de neutrófilos.

Se recomienda reducir la dosis a 90 microgramos si el recuento de plaquetas es < 50.000/mm3. Serecomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles < 25.000/mm3.

Recomendaciones especiales para el tratamiento de la anemia surgida durante el tratamiento: la dosisde ribavirina se reducirá a 600 miligramos/día (200 miligramos por la mañana y 400 miligramos por lanoche) en las siguientes situaciones: 1) pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descensode la hemoglobina <10 g/dl pero 8,5 g/dl; ó 2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable queexperimenten un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl durante al menos 4 semanas consecutivas, encualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. Laadministración de ribavirina se retirará en cualquiera de estos casos: 1) pacientes sin enfermedadcardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina <8,5 g/dl; 2) pacientes conenfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen <12 g/dl a pesar deadministrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anemia revierte, se puede reanudar eltratamiento con ribavirina a dosis de 600 miligramos al día e incrementarla hasta 800 miligramos aldía a juicio del médico. Se desaconseja volver a administrar la posología original.

Tabla 3: Ajuste de dosis en caso de reacción adversa (para más detalles, consulte el texto)Recuento absolutode neutrófilosRecuento deplaquetasHemoglobina- ausencia decardiopatía

<12 g/dl a pesarHemoglobina- cardiopatíaestable

En caso de intolerancia a la ribavirina, se continuará la monoterapia con Pegasys.

Función hepáticaEs habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de funciónhepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Como ocurre con otros interferones alfa, se hanobservado aumento de niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientestratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica.En los ensayos clínicos de hepatitis C crónica, se han observado aumentos aislados de ALT ( 10xLSN, o 2x NB para pacientes con unos NB de ALT 10x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con laterapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT esprogresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 microgramos. Se debe interrumpirla terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo, a pesar de la reducción de dosis, ose acompañe de aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (ver sección 4.4).

En pacientes con hepatitis B crónica, no son raras las subidas transitorias de niveles de ALTexcediendo en ocasiones 10 veces el límite superior de la normalidad, y pueden reflejar aclaracióninmune. Normalmente, no se debe iniciar el tratamiento si la ALT es >10 veces el límite superiornormal. Se debería considerar la continuación del tratamiento con una monitorización mas frecuentede la función hepática durante las subidas transitorias de ALT. Si se reduce la dosis, o si se retiraPegasys, se puede continuar con la terapia una vez que el pico disminuya (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

AncianosEl tratamiento de pacientes ancianos con Pegasys no requiere modificar la posología recomendada de180 microgramos una vez por semana (ver sección 5.2).

Pacientes menores de 18 añosNo se ha establecido la seguridad y la eficacia de Pegasys en esta población. Pegasys estácontraindicado en neonatos y niños menores de 3 años, por contener alcohol bencílico comoexcipiente (ver secciones 4.3 y 4.4)

Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con enfermedad renal terminal, se debe utilizar una dosis inicial de 135 microgramos (versección 5.2). Con independencia de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, estos pacientes

deben ser monitorizados así como deben llevarse a cabo reducciones pertinentes de la dosis dePegasys si en el transcurso del tratamiento aparecen reacciones adversas.

Pacientes con insuficiencia hepáticaSe ha demostrado la eficacia y la inocuidad de Pegasys para los enfermos con cirrosis compensada(p.ej. Child-Pugh A). No se ha evaluado, sin embargo, Pegasys entre pacientes con cirrosisdescompensada (p.ej. Child Pugh B o C o varices esofágicas hemorrágicas) (ver sección 4.3).

La clasificación de Child-Pugh divide a los pacientes en grupos A, B y C, o "Leve", "Moderado" y"Grave" correspondiendo a puntuaciones de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente.

Evaluación modificadaEvaluación Grado de anormalidad PuntuaciónEncefalopatía Ninguno 1Ascitis AusenciaS-Bilirrubina <2(mg/dl) 2.0-3

1(Unidad del SI = <34mol/l) 2S-Albúmina (g/dl) >3.5INR <1.7 1*Graduación de acuerdo con Trey, Burns y Saunders (1966)

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a alguno de los excipientes· Hepatitis autoinmune· Disfunción hepática grave o cirrosis descompensada· Recién nacidos y niños de hasta 3 años a causa del alcohol bencílico contenido como excipiente(ver sección 4.4 para alcohol bencílico)· Historia de enfermedad cardiaca previa grave, incluida la cardiopatía inestable o no controladadurante los seis meses previos (ver sección 4.4)· Está contraindicado iniciar el tratamiento con Pegasys en pacientes VIH-VHC con cirrosis yun índice Child-Pugh 6

En caso de que Pegasys se utilice en combinación, consulte también la ficha técnica de la ribavirina sidesea obtener información sobre sus contraindicaciones.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): Se han observado efectos graves en el SNC,concretamente depresión, ideación suicida e intento de suicidio en algunos pacientes durante eltratamiento con Pegasys e incluso tras la interrupción del tratamiento, principalmente durante elperiodo de seguimiento de 6 meses. Se han observado otros efectos sobre el SNC con los interferonesalfa, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas), confusión y

7alteraciones del estado mental. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de cualquiersigno o síntoma de trastornos psiquiátricos. Si estos síntomas aparecen, el médico prescriptor debetener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y se debe considerar la necesidadde un tratamiento terapéutico adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran o seaprecia ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento con Pegasys y controlar alpaciente, con el tratamiento psiquiátrico adecuado.

Pacientes con existencia o con historial de acontecimientos psiquiátricos graves: Si se consideranecesario el tratamiento con Pegasys en pacientes con existencia o con historial de acontecimientospsiquiátricos graves, éste solamente se debe iniciar tras haber garantizado un diagnósticoindividualizado apropiado y un tratamiento terapéutico de los acontecimientos psiquiátricos.

Cuando Pegasys se combine con la ribavirina, deberá consultarse también la ficha técnica de laribavirina.

A todos los pacientes de los ensayos de hepatitis C crónica, se les practicó una biopsia hepática antesde su inclusión, pero en ciertos casos (p.ej. pacientes con genotipo 2 ó 3) el tratamiento puede serposible sin confirmación histológica. Se deben consultar las guías actuales de tratamiento sobre si esnecesario realizar una biopsia hepática antes del tratamiento.

En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre como media auna velocidad más lenta que en los pacientes con niveles elevados de transaminasas. Esto se deberíaconsiderar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, manifestacionesextrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión de tratar o no.

Excipiente: Alcohol Bencílico. Pegasys está contraindicado en recién nacidos y niños de hasta 3 añospor contener alcohol bencílico como excipiente.

Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamientoAntes de comenzar la terapia con Pegasys, se recomienda la realización de pruebas de laboratoriohematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes.

Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento:Recuento de plaquetas 90.000/mm3-Recuento absoluto de neutrófilos 1.500/mm3-- Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4).

Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas.Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente.

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Pegasys se ha asociado tanto con una disminución delrecuento total de leucocitos (WBC) como del recuento absoluto de neutrófilos (ANC), quegeneralmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento (ver sección 4.8).Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminucióndel ANC fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia (ver sección 4.2), en la mayoría delos pacientes se alcanzaron valores normales en la semana octava y todos los pacientes recuperaron losniveles basales después de la semana 16 aproximadamente.

El tratamiento con Pegasys se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cualretornó a los niveles previos al tratamiento durante el periodo de observación post-tratamiento(ver sección 4.8). En algunos casos es necesario modificar la dosis (ver sección 4.2).

En el 15% de los pacientes con hepatitis C crónica en ensayos clínicos en tratamiento combinado dePegasys con ribavirina se ha observado la aparición de anemia (hemoglobina <10 g /dl). La frecuenciadepende de la duración y dosis del tratamiento con ribavirina (ver sección 4.8). El riesgo de desarrollaranemia es más alto en la población femenina.

Como ocurre con otros interferones se recomienda prudencia cuando se administre Pegasys junto conotros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor.

Sistema endocrinoCon el empleo de interferones alfa, incluido Pegasys, se han observado anormalidades de la funcióntiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia conPegasys, deberán medirse los niveles de TSH y T4. El tratamiento con Pegasys podrá iniciarse ocontinuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medicación.Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrollasíntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea (ver sección 4.8). Como ocurre conotros interferones, se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con Pegasys (versección 4.8). Los pacientes con estas alteraciones que no puedan ser controlados de manera efectivacon la medicación, no deben comenzar el tratamiento con Pegasys en monoterapia ni con Pegasys encombinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento yque no puedan ser controlados con la medicación deben interrumpir el tratamiento con Pegasys o conPegasys en combinación con ribavirina.

Sistema cardiovascularEl tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido, se ha asociado con la aparición de hipertensión,arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio.Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Pegasys si elenfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular sesuspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular,la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina (ver sección 4.2).

Función hepáticaSe debe considerar la retirada de Pegasys en aquellos pacientes con signos de descompensaciónhepática durante el tratamiento. Al igual que otros interferones alfa, se ha observado aumento de losniveles de ALT por encima del nivel basal en pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientescon respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT seaprogresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumentode la bilirrubina directa (ver secciones 4.2 y 4.8).

En la hepatitis B crónica, a diferencia de la hepatitis C crónica, no son poco frecuentes lasexacerbaciones de la enfermedad durante el tratamiento y se caracterizan por incrementos transitoriosy potencialmente significativos de ALT sérica. En ensayos clínicos con Pegasys en VHB, laselevaciones pronunciadas de transaminasas se acompañaron de leves cambios en otros parámetros dela función hepática y sin evidencia de descompensación hepática. Aproximadamente en la mitad de loscasos de elevación que excedieron 10 veces el límite superior normal, la dosis de Pegasys se redujo oel tratamiento fue retirado hasta que las elevaciones de transaminasas disminuyeron, mientras que enel resto de casos no se modificó el tratamiento. Se recomendó una monitorización mas frecuente de lafunción hepática en todos los casos.

HipersensibilidadSe han descrito de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata seria (p.ej., urticaria,angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, sedebe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos.El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento.

Enfermedad autoinmuneDurante el tratamiento con interferón alfa se ha comunicado el desarrollo de auto-anticuerpos ytrastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes puedenpresentar un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornosautoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el beneficio-riesgo del tratamientocontinuado con interferón (ver también Sistema Endocrino en las secciones 4.4 y 4.8).

9Fiebre/InfeccionesDado que la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudo-gripal observado habitualmente durante eltratamiento con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, en particular infeccionesde tipo grave (bacterianas, víricas, fúngicas) especialmente en pacientes con neutropenia. Se hannotificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferonesalfa incluyendo Pegasys. Se debe iniciar inmediatamente un tratamiento anti-infeccioso adecuado y sedebe considerar la interrupción del tratamiento.

Cambios ocularesAl igual que con otros interferones, se han observado con Pegasys en raras ocasiones, retinopatías,incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica yobstrucción de las venas o de las arterias retinianas que pueden dar lugar a pérdida de visión. A todoslos pacientes se les deberá realizar un examen oftalmológico basal. Cualquier paciente que manifiesteun descenso o pérdida de la visión debe someterse a examen oftalmológico rápido y completo. Lospacientes con trastornos oftalmológicos preexistentes (ej., retinopatía diabética o hipertensiva) deberántener exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Pegasys. El tratamiento conPegasys se suspenderá definitivamente si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimentaun deterioro de las mismas.

Trastornos pulmonaresComo ocurre con otros interferones alfa, durante la terapia con Pegasys se han observado síntomaspulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpirel tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteraciónde la función pulmonar.

Trastornos de la pielEl empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis ysarcoidosis. Pegasys debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, y en casos de aparición oempeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la retirada del tratamiento.

TrasplanteNo se han investigado la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Pegasys en enfermos sometidos atrasplante de hígado.

Pacientes coinfectados VIH-VHCPor favor consulte la ficha técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de formaconcomitante con el tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicasde cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con Pegasys, con o sin ribavirina. En elestudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sinribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3% (12/398).

Los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de GranActividad (TARGA) pueden presentar un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica. Por ello sedeberá tener precaución cuando se añada Pegasys y ribavirina al tratamiento con TARGA (ver FichaTécnica de ribavirina).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también puedenpresentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan conribavirina en combinación con interferones, incluido Pegasys. Las variables basales que puedenasociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubinasérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetariodisminuido, y tratamiento con didanosina (ddI).

No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgode anemia (ver sección 4.5).

10Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child-Pughdurante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a una puntuación deChild-Pugh de 7 ó mayor.

En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=51) enpacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/microlitro. Por tanto, se debe garantizar laprecaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.

Trastornos dentales y periodontalesSe han comunicado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida dedientes, en pacientes que han recibido tratamiento con Pegasys en combinación con ribavirina.Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la bocadurante el tratamiento a largo plazo con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes debencepillarse los dientes adecuadamente dos veces al día y tener revisiones dentales de manera periódica.Además algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estas reacciones ocurren, se debeaconsejar a los pacientes que después se enjuaguen la boca.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos

La administración de Pegasys 180 microgramos una vez por semana durante 4 semanas en varonessanos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquinay tolbutamida, lo que indica que Pegasys carece de efecto in vivo sobre la actividad metabólica de lasisoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450.

En el mismo estudio, se observó un aumento del 25% en el AUC de teofilina (marcador de la actividaddel citocromo P450 1A2) lo cual demuestra que Pegasys es un inhibidor de la actividad del citocromoP450 1A2. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustesapropiados de la dosis de teofilina en aquellos pacientes que tomen teofilina y Pegasysconcomitantemente. La interacción máxima entre Pegasys y teofilina se produce, probablemente, trasmás de 4 semanas de tratamiento con Pegasys.

Los datos de subestudios farmacocinéticos de ensayos principales de fase III no revelaron ningunainteracción farmacocinética de lamivudina con Pegasys en pacientes HBV o entre Pegasys y ribavirinaen pacientes HCV.

En un estudio farmacocinético de 24 pacientes con VHC que estaban recibiendo de formaconcomitante terapia de mantenimiento con metadona (dosis media de 95 mg; intervalo de 30 mg a150 mg), el tratamiento con Pegasys 180 microgramos por vía subcutánea una vez a la semana durante4 semanas, se asoció con unos niveles medios de metadona que eran entre un 10% y un 15%superiores al valor basal. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho; no obstante, se debecontrolar la aparición de signos y síntomas de toxicidad por metadona en estos pacientes.Especialmente en pacientes tratados con altas de dosis de metadona se debe considerar el riesgo deprolongación del intervalo QT.

Pacientes coinfectados VIH-VHCNo se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientescoinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinarel efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la altavariabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de laribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosinao sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5´-trifosfato) se ve incrementada in vitro cuando la

11didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se han comunicadocasos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica, pancreatitis, ehiperlacticemia sintomática /acidosis láctica.

Se han notificado casos de exacerbación de la anemia debido a ribavirina cuando zidovudina formaparte del tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No serecomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo deanemia (ver sección 4.4). Se debe considerar la sustitución de la zidovudina en el tratamientoantirretroviral combinado, si éste ha sido previamente establecido. Esto es especialmente importanteen pacientes con historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de peginterferón alfa-2a en mujeres embarazadas. Losestudios con animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado efectos tóxicos sobre la funciónreproductora (ver sección 5.3); se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Pegasys sólo sedebe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Se desconoce si los componentes del medicamento se excretan en la leche materna. Debido a posiblesreacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Uso con ribavirinaSe han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especiesanimales expuestas a ribavirina. El tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeresembarazadas. Se deberá tener una precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes o en lasparejas de pacientes masculinos que estén tomando Pegasys en combinación con ribavirina. Tanto laspacientes femeninas en edad fértil como sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficacesdurante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la finalización del mismo. Tanto los pacientesmasculinos como sus parejas femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante eltratamiento y durante los 7 meses siguientes a la finalización del mismo. Por favor lea la ficha técnicade ribavirina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Pegasys sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.Se debe advertir a los pacientes que presenten mareos, confusión, somnolencia o fatiga que debenevitar conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Experiencia obtenida en los ensayos clínicos

Hepatitis C crónica

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys essimilar a las comunicadas con interferón alfa-2a (ver Tabla 4). Las reacciones adversas comunicadasmás frecuentemente con Pegasys 180 microgramos fueron en su mayoría de gravedad leve a moderaday fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o interrupción del tratamiento.

Hepatitis B crónica:

En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridadpara Pegasys en hepatitis B crónica (HBC) fue similar al observado en hepatitis C crónica. Conexcepción de pirexia la frecuencia de la mayoría de las reacciones adversas comunicadas fuenotablemente inferior en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia en comparación conpacientes con VHC tratados también con Pegasys en monoterapia (ver Tabla 4). El 88% de lospacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas en comparación con el 53% de los

12pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6% de los pacientes tratados conPegasys y 4% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos gravesdurante los ensayos. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys debido areacciones adversas o anomalías de laboratorio, mientras que menos del 1% abandonó el tratamientocon lamivudina por esta misma razón. Las tasas de abandono en pacientes con cirrosis fueron similaresa los de la población total en cada grupo de tratamiento.

Hepatitis C crónica y Co-infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana:

En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de efectos adversos clínicos comunicados conPegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientesmonoinfectados con VHC. Se han comunicado reacciones adversas en 1% a 2% de los pacientesVIH-VHC tratados con Pegasys en combinación con ribavirina: hiperlactacidemia/acidosis láctica,gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofiaadquirida y cromaturia. El tratamiento con Pegasys se asoció a descensos en el recuento absoluto decélulas CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. Eldescenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó eltratamiento. El uso de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremiade VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos sobre seguridad (N= 51) enpacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/microlitro.

La Tabla 4 resume los efectos adversos comunicados con Pegasys en monoterapia en HBC o HCC ycon Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes con VHC.

Tabla 4: Efectos Adversos Comunicados con Pegasys en Monoterapia para VHB o VHC o encombinación con ribavirina para pacientes con VHCSistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raroscorporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/10000Infecciones e Infección de las vías Neumonía, Endocarditis, otitisinfestaciones respiratorias altas, infecciones de externa

Neoplasias Tumor hepáticobenignas ymalignas

Trastornos del Trombocitopenia, Pancitopenia Anemia aplásicasistema linfático anemia,y sanguíneo linfoadenopatía

Trastornos del Sarcoidosis, Anafilaxia, Lupus Púrpurasistema tiroiditis eritematoso trombocitopénicainmunitario sistémico, artritis idiopática o

Trastornos Hipotiroidismo, Diabetes Cetoacidosisendocrinos hipertiroidismo diabética

Trastornos del Anorexia Deshidrataciónmetabolismo yde la nutrición

Sistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raroscorporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/100001/10 1/1000 a 1/100 < 1/1000Trastornos Depresión*, Trastornos Ideación Suicidio, trastornospsiquiátricos ansiedad, emocionales, suicida, psicóticos.insomnio* alteraciones del alucinacionesTrastornos del Cefalea, Alteración de la Neuropatía Coma,sistema nervioso mareos*, memoria, periférica convulsiones, ,dificultad síncope, debilidad, parálisis facialpara migrañas,concentrarse hipoestesia,

Trastornos Visión borrosa, Hemorragia Neuropatía óptica, Pérdida de visiónoculares dolor ocular, retiniana, edema de papila,

Trastornos del Vértigo, otalgia Pérdida deoído y del audiciónlaberinto

Trastornos Taquicardia, Infarto decardiacos palpitaciones, miocardio,

Trastornos Sofocos Hipertensión Hemorragiavasculares cerebral, vasculitis

Trastornos Disnea, tos Disnea de esfuerzo, Respiración Neumonitisrespiratorios, epistaxis estenótica intersticialtorácicos y nasofaringitis, incluyendomediastínicos congestión sinusal, desenlace fatal,

Sistema Muy Frecuentes Poco Raros Muy raroscorporal frecuentes 1/100 a < 1/10 frecuentes 1/10.000 a <1/100001/10 1/1000 a 1/100 < 1/1000Trastornos Diarrea*, Vómitos, dispepsia, Hemorragia Úlcera péptica,gastrointestinales nauseas*, disfagia, ulceración digestiva pancreatitisdolor bucal, hemorragiaabdominal* gingival, glositis,

Trastornos Disfunción Insuficienciahepatobiliares hepática hepática, colangitis,Trastornos de la Alopecia, Rash, aumento de la Necrolisispiel y del tejido dermatitis, sudoración, epidérmica tóxica,subcutáneo prurito, psoriasis, urticaria, síndrome deTrastornos Mialgia, Dolor de espalda, Miositismusculoesqueléti artralgia artritis, debilidadcos y del tejido muscular, doloresconjuntivo óseos, dolor deTrastornos Insuficiencia renalrenales yurinariosTrastornos del Impotenciaaparatoreproductor y dela mama

Trastornos Pirexia, Dolor torácico,generales y escalofríos*, enfermedadalteraciones en el dolor*, pseudogripal,lugar de la astenia, malestar general,administración fatiga, letargia, sofocos,Exploraciones Pérdida de pesocomplementariasLesiones Sobredosistraumáticas eintoxicaciones

*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (1/100 a < 1/10) en pacientes con HBC tratados con Pegasys enmonoterapia

Efectos adversos post-comercialización

Trastornos del Sistema Nervioso:Isquemia cerebral: frecuencia desconocida.

Trastornos Oculares:Desprendimiento de retina seroso: frecuencia desconocida.

15Al igual que sucede con otros interferones alfa, se ha comunicado desprendimiento de retina serosocon Pegasys.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Rabdomiólisis: frecuencia desconocida.

Anomalías de laboratorioEl tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT,incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrolitos, hipocalemia, hipopotasemia, hipofosfatemiay elevación de triglicéridos (ver sección 4.4). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamientocombinado con ribavirina, un 2% de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALTque condujeron a una modificación de la dosis o discontinuación del tratamiento.

El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia,neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoran almodificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia(ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado neutropenia de carácter moderado (ANC: 0,749 ­ 0,5 x 109/l) y grave(ANC: <0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y en el 5% (41/887) de los enfermos que recibieron 180microgramos de Pegasys y 1000/1200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas respectivamente.

Anticuerpos anti-interferónEl 1-5% de los enfermos tratados con Pegasys presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón.Como con otros interferones, se vio una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en hepatitis Bcrónica. Sin embargo en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuestaterapéutica.

Función tiroideaEl tratamiento con Pegasys se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en losvalores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (ver sección 4.4). Lafrecuencia observada (4,9%) entre los enfermos que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) seasemeja a la descrita con otros interferones.

Anomalías de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHCAunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia yanemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de ladosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura deltratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13%y 11% de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente.También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% delos pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. Secomunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados conPegasys en monoterapia o en combinación, respectivamente.

4.9 Sobredosis

Se han observado casos de sobredosis que consistieron en la administración de dos inyecciones en díasconsecutivos (en vez de dosis semanales) hasta inyecciones diarias durante 1 semana (es decir,1260 microgramos/semana). Ninguno de estos pacientes experimentó reacciones inusuales, graves oque limitaran el tratamiento. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 microgramos enensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica,respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas,neutropenia y trombocitopenia, de forma consecuente con la terapia con interferón.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunoestimulante/Citoquina, código ATC: L03AB11

La conjugación del reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con el interferón alfa-2a da lugar aun interferón alfa-2a pegilado (Pegasys). Pegasys posee una actividad antivírica y antiproliferativain vitro característica del interferón alfa-2a.

El interferón alfa-2a se conjuga con bis-[monometoxipolietilenglicol] con un grado de sustitución deun mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, delos que la porción proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da.

Los valores de ARN del VHC disminuyen de manera bifásica entre los enfermos con hepatitis C queresponden al tratamiento con 180 microgramos de Pegasys. La primera fase tiene lugar 24 a 36 horasdespués de la administración de la primera dosis de Pegasys y es seguida por la segunda que continuaen las 4 a 16 semanas posteriores si el enfermo alcanza una respuesta sostenida. La ribavirina no ejerceun efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento entrelos enfermos que reciben la asociación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa simple.

Hepatitis B crónica:

Resultados de los ensayos clínicosTodos los ensayos clínicos reclutaron pacientes con hepatitis B crónica que tuvieran replicación viralactiva medida por el ADN del VHB, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática consistente conhepatitis crónica. El estudio WV16240 reclutó pacientes que eran positivos para AgHBe, mientras queel estudio WV16241 reclutó pacientes que eran negativos para AgHBe y positivos para anti-HBe. Enambos estudios la duración del tratamiento fue 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas sintratamiento. Ambos estudios comparaban Pegasys más placebo vs. Pegasys más lamivudina vs.lamivudina sola. No se incluyeron pacientes co-infectados VHB-VIH en estos ensayos clínicos.

Las tasas de respuesta al final del seguimiento de los dos estudios se presentan en la Tabla 5. En elestudio WV16240, los parámetros de eficacia primarios fueron la seroconversión del AgHBe y elADN del VHB por debajo 105 copias/ml. En el estudio WV16241, los parámetros de eficaciaprimarios fueron la normalización de ALT y el ADN del VHB por debajo de 2 x 104 copias/ml. ElADN del VHB fue medido por el ensayo COBAS AMPLICOR HBV MONITORTM (límite dedetección 200 copias/ml).

Un total de 283/1351 (21%) pacientes tenían fibrosis avanzada o cirrosis, 85/1351 (6%) tenían cirrosis.No hubo diferencia en la tasa de respuesta entre estos pacientes y aquellos sin fibrosis avanzada ocirrosis.

Tabla 5: Respuesta Serológica, Virológica y Bioquímica en Hepatitis B Crónica

Parámetros de Pegasys Pegasys Lamivudina Pegasys Pegasys LamivudinaRespuestaSeroconversión 27% 19% N/A N/A N/AAgHBe

32% # 43% #Respuesta ADN 34% 22% 44% 29%VHB *

41% # 59% #Normalización 39% 28% 60% 44%ALT

3% #Seroconversión 3% 0% 3% 2% 0%AgHBs

* Para pacientes AgHBe-positivos: ADN VHB < 105 copias/mlPara pacientes AgHBe-negativo /anti-HBe-positivo: ADN HBV < 2 x 104 copias/ml

# valor de p (vs. lamivudina) < 0.01 (Test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel)

La respuesta histológica fue similar en los tres grupos de tratamiento en cada estudio, sin embargo, lospacientes que mostraban una respuesta sostenida 24 semanas después del fin del tratamiento fuerontambién los que significativamente tenían mas probabilidad de mostrar una mejora histológica.

Todos los pacientes que completaron los estudios de fase III fueron elegibles para participar en unestudio de seguimiento a largo plazo (WV16866). Entre pacientes del estudio WV16240, querecibieron Pegasys en monoterapia y participaron en el estudio de seguimiento a largo plazo, la tasa deseroconversion del AgHBe sostenida 12 meses después de finalizar el tratamiento fue del 48%(73/153). En lo pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia en el estudio WV16241, las tasas derespuesta del ADN VHB y de la normalización de ALT 12 meses después de finalizar el tratamientofueron respectivamente 42% (41/97) y 59% (58/99).

Hepatitis C crónica

Predicción de la respuestaPara la predictabilidad de la falta de respuesta, por favor consultar el apartado 4.2, en la Tabla 2.

Dosis-respuesta en monoterapiaEn pacientes con cirrosis, la dosis de 180 microgramos se asoció con una respuesta virológicasostenida superior, en una comparación directa con la de 90 microgramos, pero en un estudio enpacientes no cirróticos se obtuvieron resultados muy similares con dosis de 135 microgramos y 180microgramos.

Ensayos Clínicos de soporteEn todos los ensayos clínicos se reclutaron pacientes naive con interferón, con hepatitis C confirmadapor niveles de VHC ARN detectables en suero, niveles elevados de ALT (con excepción del estudioNR16071) y biopsia hepática confirmando hepatitis crónica. El estudio NV15495 reclutó de formaespecifica pacientes con un diagnóstico histológico de cirrosis (alrededor del 80%) o transición haciacirrosis (sobre el 20%). En el estudio NR15961, se incluyeron solamente pacientes coinfectados conVIH-VHC (ver Tabla 12). Estos pacientes tenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio decélulas T-CD4 fue de alrededor de 500 células/µl. Se están realizando ensayos clínicos en pacientesque no respondieron al tratamiento y pacientes con recaídas.

Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientes monoinfectadoscon VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC consultar las Tablas 6, 7, 8 y Tabla 12,respectivamente. La respuesta virológica se definió por VHC ARN indetectable, medido por el test deCOBAS AMPLICOR® HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50Unidades Internacionales/ml) y una respuesta sostenida de una muestra negativa aproximadamente 6meses después del final del tratamiento.

Tabla 6: Respuesta virológica en Pacientes con VHC

No cirróticos y cirróticos Cirróticos No cirróticos y cirróticos

Ensayo NV15496 + Ensayo NV15495 Ensayo Ensayo NV15801NV15497 + NV15801 NV15942Pegasys Interferón Pegasys Interferón Pegasys Pegasys Interferón180 mcg 6 MUI/3 MU 3 MUI 3 MUI

(N=701) (N=478) (N=87) (N=88) (N=436) (N=453) (N=444)48 48 48 48 48 48 48semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas

Respuesta al55 - 69% 22 - 28% 44% 14% 68% 69% 52%final deltratamiento

Respuesta28 - 39% 11 - 19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%**totalsostenida* 95% CI for difference: 11% a 33%p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.001** 95% CI for difference: 3% a 16%p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.003

Las respuestas virológicas de pacientes monoinfectados con VHC tratados con Pegasys enmonoterapia y con Pegasys en combinación con ribavirina en relación al genotipo y la carga viralantes del tratamiento y en relación al genotipo, carga viral antes del tratamiento y respuesta virológicarápida en la semana 4, se resumen en la Tabla 7 y Tabla 8, respectivamente. Los resultados del estudioNV15942 proporcionan la justificación para recomendar el régimen de tratamiento en base algenotipo, carga viral basal y respuesta virológica en la semana 4 (ver Tablas 1, 7 y 8).La diferencia entre las dosis del tratamiento no se vieron influenciadas por la presencia/ausencia decirrosis, por lo tanto las recomendaciones para los genotipos 1, 2 ó 3 son independientes de estacaracterística basal.

Tabla 7: Respuesta Virológica Sostenida Basada en el Genotipo y la Carga Viral antes deltratamiento en Pacientes con VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación conRibavirina

24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas

29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)Genotipo 1Carga viral baja 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94)Carga viral alta 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)

84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)Genotipo 2/3Carga viral baja 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52)Carga viral alta 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93)(0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11)Genotipo 4

Baja carga viral= 800.000 IU/mL; Alta carga viral= > 800.000 IU/mL* Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg, 48 semanas:Odds Ratio (95% CI) = 1.52 (1.07 a 2.17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.020* Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 24 semanas:Odds Ratio (95% CI) = 2.12 (1.30 a 3.46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.002.

La posibilidad de considerar acortar la duración del tratamiento a 24 semanas en pacientes congenotipo 1 y 4 se estudió en base a la respuesta virológica sostenida observada en pacientes conrespuesta virológica rápida en la semana 4, en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 8).

Tabla 8: Respuesta Virológica Sostenida basada en una Respuesta Viral Rápida en la semana 4en Paciente con VHC Genotipo 1 y 4 después de ser tratados con Pegasys en Combinación conRibavirinaGenotipo 1 RVRCarga viral baja 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65)Carga viral alta 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12)Genotipo 1 sin RVRCarga viral baja 27% (12/44) 50% (31/62) -Carga viral alta 21% (9/43) 41% (64/158) -Genotipo 4 RVR

(3/6) (4/6) -Genotipo 4 sin RVR

Carga viral baja= 800.000 IU/mL; Carga viral alta= > 800.000 IU/mLRVR= Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable en la semana 24

Aunque limitado, los datos indicaron que una disminución del tratamiento a 24 semanas podría estarasociado con un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 9).

Tabla 9: Recaída de la Respuesta Virológica al final del Tratamiento en Pacientes con RespuestaVirológica RápidaGenotipo 1 RVR

Carga viral baja 3.8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17)Carga viral alta 25% (1/4) 9.1% (2/22) 0% (0/7)Genotipo 4 RVR

Se examinó la posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 16 semanas en pacientes congenotipo 2 o 3 sobre la base de una respuesta virológica sostenida observada en pacientes conrespuesta virológica rápida hacia la semana 4 en el ensayo NV17317 (ver Tabla 10).

En el ensayo NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 o 3, todos los pacientes recibieronPegasys 180 g por vía subcutánea semanalmente y una dosis de ribavirina de 800 mg y sedistribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento durante 16 o 24 semanas. En general, eltratamiento durante 16 semanas dio lugar a una respuesta viral sostenida más baja (65%) que eltratamiento durante 24 semanas (76%) (p < 0,0001).

La respuesta viral sostenida alcanzada con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamientofue también examinada en un análisis retrospectivo de subgrupo de pacientes que eran ARN-VHCnegativos hacia la semana 4 y tenían una carga viral baja en el estado basal (ver Tabla 10).

Tabla 10. Respuesta Virológica Sostenida General y Basada en una Respuesta Viral Rápida enla Semana 4 en Pacientes con VHC Genotipo 2 o 3 después de ser tratados con Pegasys enCombinación con RibavirinaPegasys 180 g Diferencia de valor pGenotipo 2 o 3Genotipo 2 o 3RVRCarga viral baja 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12% ; 0,9%] P=0,11Carga viral alta 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9% ; -3,6%] P=0,002

Carga viral baja= 800.000 IU/mL en el estado basal; Carga viral alta = > 800.000 IU/mL en elestado basal, RVR = respuesta viral rápida (ARN-VHC negativo) hacia la semana 4.

Los datos indicaron que la reducción del tratamiento a 16 semanas está asociado a un mayor riesgo derecaída (ver Tabla 11).

Tabla 11: Recaída de la Respuesta Virológica al final del Tratamiento en Pacientes con Genotipo2 o 3 con una Respuesta Viral RápidaPegasys 180 g Diferencia de valor pGenotipo 2 o 3RVRCarga viral baja 6% (10/155) 1% (2/141) 5% [0,6% ; 10,3%] P=0,04Carga viral alta 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6% ; 17,4%] P=0,0002

La eficacia superior de Pegasys comparado con interferón alfa-2a se demostró también en términos derespuesta histológica, incluyendo pacientes con cirrosis y/o coinfección con VIH-VHC.

Pacientes coinfectados con VIH-VHCLa respuesta virológica en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia y con Pegasys encombinación con ribavirina basado en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento para pacientesco-infectados con VIH-VHC se resume abajo en la Tabla 12.

Tabla 12: Respuesta Virológica Sostenida basada en el Genotipo y la Carga Viral antes deltratamiento, en pacientes coinfectados con VIH-VHC después de ser tratados con Pegasys encombinación con RibavirinaTodos los pacientes

7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)Genotipo 1Carga viral baja 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)Carga viral alta 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)

20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)Genotipo 2-3Carga viral baja 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)Carga viral alta 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)

Carga viral baja= 800.000 IU/mL; Carga viral alta=> 800.000 IU/mL* Pegasys 180 mcg ribavirina 800mg vs. Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800mg: Odds Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 a8.54), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001* Pegasys 180 mcg ribavirina 800mg vs. Pegasys 180g: Odds Ratio (95% CI) = 2.89 (1.93 a 4.32), P-value (stratifiedCochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001* Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800mg vs. Pegasys 180mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0.53 (0.33 a 0.85), P-value(stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0084

Pacientes con virus de la hepatitis C con niveles normales de transaminasasEn el estudio NR16071, se randomizaron pacientes con virus de la hepatitis C y con valores normalesde transaminasas, para recibir 180 microgramos/semana de Pegasys y 800 miligramos/día deribavirina durante 24 ó 48 semanas seguido de un periodo de seguimiento libre de tratamiento de 24semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datos de respuesta virológica sostenida notificadosen los brazos de tratamiento de este estudio fueron similares a los brazos de tratamientocorrespondiente del estudio NV15942.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de una inyección subcutánea única de 180 microgramos de Pegasys aindividuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3 a 6horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor del 80% de la concentración sérica máxima. Laabsorción de Pegasys es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72 a96 horas tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84% y essimilar a la observada con interferón alfa-2a.

El peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluidoextracelular según se ha determinado por el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vd) de6 a 14 litros en el ser humano tras la administración intravenosa. De acuerdo con los estudiosSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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