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PEGINTRON 100MCG 1VIAL+1AMP+1JER+2AGU+1TOA

SCHERING PLOUGH EUROPE

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PegIntron 50 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de PegIntron, polvo para solución inyectable contiene 50 microgramos de peginterferón alfa-2bmedido en base a la proteína.Cada vial aporta 50 microgramos/0,5 ml de peginterferón alfa-2b en su reconstitución como serecomienda.

El principio activo es un conjugado covalente de interferón alfa-2b* recombinante conmonometoxipolietilenglicol. La potencia de este producto no debe compararse con la de otra proteínapegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.*obtenido mediante tecnología ADNr en células de E.coli que contienen un plásmido hibridado mediante ingeniería genética queincluye un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos.PegIntron contiene 40 mg de sacarosa por 0,5 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectablePolvo blanco.Disolvente transparente e incoloro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PegIntron está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica que tengantransaminasas elevadas sin descompensación hepática y los que sean ARN-VHC o anti-VHC (virus dela hepatitis C) séricos positivos, incluyendo los pacientes que no hayan sido tratados previamente, concoinfección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) clínicamente estable (ver sección 4.4).

La mejor manera de utilizar PegIntron en esta indicación es en combinación con ribavirina.

Esta combinación está indicada en pacientes que no hayan sido tratados previamente, incluyendo lospacientes con coinfección por VIH clínicamente estable y en pacientes que no han respondido altratamiento previo de terapia de combinación de interferón alfa (pegilado o no pegilado) y ribavirina ointerferón alfa en monoterapia (ver sección 5.1).

El interferón en monoterapia, incluido PegIntron, está indicado principalmente en caso de intoleranciao contraindicación a la ribavirina.

Ver también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de la ribavirina cuando PegIntronse vaya a utilizar en combinación con ribavirina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejode pacientes con hepatitis C.

Dosis a administrar

2PegIntron deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosisadministrada depende de si se utiliza en combinación con ribavirina o en monoterapia.

Terapia de combinaciónPegIntron 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.

La dosis propuesta de 1,5 g (microgramos)/kg de PegIntron utilizada en combinación con ribavirinapuede administrarse según intervalos de peso con las plumas/viales de las distintas concentraciones deacuerdo a la Tabla 1. Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas endos tomas con los alimentos (mañana y noche).

Tabla 1 ­ Dosificación para la Terapia de CombinaciónPeso Corporal PegIntron Cápsulas de Ribavirina(kg)< 40 50 0,5 800

4a40-50 80 0,4 800

4a51-64 80 0,5 80065-75 100 0,5 1.00076-85 120 0,5 1.00086-105 150 0,5 1.200> 105 150 0,5 1.400a: 2 por la mañana, 2 por la nocheb: 2 por la mañana, 3 por la nochec: 3 por la mañana, 3 por la noched: 3 por la mañana, 4 por la noche

Duración del tratamiento ­ Pacientes no tratados previamentePrevisibilidad de respuesta virológica sostenida: Los pacientes infectados con virus genotipo 1 queno alcanzan respuesta virológica a la Semana 12 es muy poco probable que lleguen a tener unarespuesta virológica sostenida (ver también sección 5.1).· Genotipo 1: Para pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberácontinuar el tratamiento durante otro periodo de nueve meses (esto es, un total de 48 semanas).En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml)que lleguen a ser ARN-VHC negativo en la semana 4 de tratamiento y que mantengan ARN-VHC negativo en la semana 24, se puede interrumpir la terapia después de este curso detratamiento de 24 semanas o se puede continuar durante 24 semanas adicionales (esto es,duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, la duración total del tratamiento de24 semanas se puede asociar con un mayor riesgo de recaída que la duración del tratamiento de48 semanas (ver sección 5.1).· Genotipos 2 ó 3: Se recomienda que todos los pacientes sean tratados durante 24 semanas,excepto los pacientes coinfectados con VHC/VIH que deben recibir 48 semanas de tratamiento.· Genotipo 4: En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratary los limitados datos de estudio (n=66) indican que son compatibles con una duración deltratamiento como la del genotipo 1.

Coinfección con VHC/VIHLa duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas,con independencia del genotipo.

Previsibilidad de respuesta y ausencia de respuesta en coinfección por VHC/VIHLa respuesta virológica precoz en la Semana 12, definida como la disminución de la carga viral en2 log o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida. El valor depredicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados conPegIntron en asociación con ribavirina fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver sección 5.1). Se observóun valor de predicción positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIHque recibieron terapia de combinación.

Duración del tratamiento ­ Repetición del tratamientoPrevisibilidad de la respuesta virológica sostenida: todos los pacientes, independientemente de sugenotipo, que han demostrado ARN ­VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana12 deben recibir 48 semanas de tratamiento. Es poco probable que los pacientes con repetición deltratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 tengan una respuestavirológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).

PegIntron en monoterapiaEl régimen de PegIntron en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 microgramos/kg/semana. La concentraciónmás baja disponible del vial o de la pluma es de 50 g/0,5 ml; por lo tanto en los pacientes a los que seles prescriba 0,5 g/kg/semana, la dosis se debe ajustar por volumen tal y como se describe en laTabla 2. Para la dosis de 1,0 g/kg, se pueden hacer ajustes de volumen similares o se pueden alternarlos viales de las distintas concentraciones tal y como se describe en la Tabla 2. No se ha estudiadoPegIntron en monoterapia en pacientes coinfectados con VHC/VIH.

Tabla 2- Dosificación para Monoterapia

0,5 g/kg 1,0 g/kgPeso Corporal Concentración Administrar Concentración Administrar(kg) del Vial/de la Una Vez a la del Vial/de la Una Vez a la30-35 50* 0,15 50 0,336-45 50* 0,2 50 0,446-56 50* 0,25 50 0,557-72 50 0,3 80 0,473-88 50 0,4 80 0,589-106 50 0,5 100 0,5> 106** 80 0,4 120 0,5* Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.** Para pacientes de peso > 120 kg, utilizar el vial de 80 g/0,5 ml

Duración del tratamientoEn los pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamientodurante por lo menos otro periodo de tres meses (esto es, un total de seis meses). La decisión deampliar la terapia a un año de tratamiento deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo,genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

Modificación de la dosis en todos los pacientesSi se producen reacciones adversas severas o alteraciones en las pruebas de laboratorio durante eltratamiento con PegIntron en monoterapia o PegIntron en combinación con ribavirina, modificar lasdosis de cada producto según proceda, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. Como laadherencia al tratamiento puede tener importancia en el resultado de la terapia, la dosis deberáajustarse lo máximo posible a la dosis estándar recomendada. Se desarrollaron en los ensayos clínicosunas normas para la modificación de la dosis.

Normas para la Reducción de la Dosis en la Terapia de Combinación

Tabla 2a Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina)Valores de laboratorio Reducir solamente Reducir solamente la Interrumpir laHemoglobina < 10 g/dl - < 8,5 g/dlHemoglobina en:Pacientes con historia de < 12 g/dl después deenfermedad cardíaca 4 semanas deestable reducción de dosisLeucocitos -Neutrófilos - < 0,75 x 10 /lPlaquetas -Bilirrubina ­ directa - -Bilirrubina ­ indirecta > 5 mg/dl - > 4 mg/dlCreatinina - - > 2,0 mg/dlALT/AST - - 2 x valor basal y*Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y doscápsulas de 200 mg por la noche.**Límite superior de la normalidad

La reducción de la dosis de PegIntron se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumenprescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en laTabla 2b.

Tabla 2b ­ Dosis Reducida de PegIntron para la Terapia de Combinación

Peso Corporal Dosis Reducida Concentración Administrar Cantidad(kg) del Vial/de la Una Vez a la Administrada< 40 25 50* 0,25 25

40-50 32 50 0,3 30

51-64 40 50 0,4 4065-75 50 50 0,5 5076-85 60 80 0,4 64> 85 75 100 0,4 80* Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.

Normas para la Reducción de la Dosis para PegIntron en Monoterapia

Las normas de modificación de la dosis para pacientes que utilizan PegIntron en monoterapia sedescriben en la Tabla 3a.

Tabla 3a Normas de modificación de la dosis para PegIntron en monoterapiaValores de laboratorio Reducir la dosis de Interrumpir PegIntron si:

< 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/lNeutrófilos

Plaquetas

La reducción de la dosis en pacientes que utilizan 0,5 g/kg de PegIntron en monoterapia debelograrse mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito. Utilícese el vial de 50 g/0,5 ml si esnecesario, ya que la pluma administra un volumen mínimo de 0,3 ml.

En pacientes que utilizan 1,0 g/kg de PegIntron en monoterapia, la reducción de la dosis se puedelograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de unaconcentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 3b.

Tabla 3b ­ Dosis Reducida de PegIntron para el Régimen de Monoterapia de 1,0 g/kg

Peso Corporal Dosis Reducida Concentración Administrar Cantidad(kg) del Vial/de la Una Vez a la Administrada30-35 15 50* 0,15 15

36-45 20 50* 0,20 20

46-56 25 50* 0,25 25

57-72 32 50 0,3 3073-89 40 50 0,4 4090-106 50 50 0,5 50> 106 60 80 0,4 64* Se debe utilizar el vial. El volumen mínimo administrado por la pluma es 0,3 ml.

Poblaciones especiales

Uso en insuficiencia renal: Monoterapia: PegIntron debe utilizarse con precaución en pacientes coninsuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes que presentan insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 30-50 ml/minuto) se deberá reducir la dosis inicial de PegIntron en un25 %. Los pacientes que presentan insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/minuto) deberán reducir la dosis inicial de PegIntron en un 50 %. No se dispone de datos sobreel uso de PegIntron en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/minuto (ver sección 5.2). Lospacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo los que están en hemodiálisis, deberán sercontrolados adecuadamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se deberáinterrumpir el tratamiento con PegIntron.

Terapia de combinación: Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deben sertratados con PegIntron en combinación con ribavirina (ver el resumen de las características delproducto, RCP de ribavirina). Cuando se administra en combinación con ribavirina, los pacientes quepresentan alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con elposible desarrollo de anemia.

Uso en la insuficiencia hepática: No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento conPegIntron en pacientes que presentan insuficiencia hepática severa, por lo que no deberá emplearsePegIntron en estos pacientes.

6Uso en la edad avanzada ( 65 años de edad): No existen unos efectos aparentes relacionados con laedad sobre la farmacocinética de PegIntron. Los datos procedentes de pacientes de edad avanzadatratados con una dosis única de PegIntron no sugieren que se precise un cambio en la dosis dePegIntron como consecuencia de la edad (ver sección 5.2).

Uso en pacientes menores de 18 años: No hay experiencia en niños (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes;- Historia de enfermedad cardíaca preexistente severa, incluida la cardiopatía inestable o nocontrolada durante los seis meses previos (ver sección 4.4);- Problemas médicos graves, que cursan con debilidad;- Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune;- Insuficiencia hepática severa o cirrosis hepática descompensada;- Enfermedad tiroidea preexistente a menos que se pueda controlar con tratamiento convencional;- Epilepsia y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC).- Está contraindicado el inicio de PegIntron en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosisy una puntuación de Child-Pugh 6.

Terapia de combinación con ribavirina: ver también el Resumen de las Características del Producto(RCP) de ribavirina si se va a administrar PegIntron en combinación con ribavirina en pacientes conhepatitis C crónica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): Se han observado efectos graves sobre el SNC, enparticular depresión, ideas de suicidio e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamientocon PegIntron e incluso después de la interrupción del tratamiento, sobre todo durante el periodo deseguimiento de 6 meses. Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo (a veceshacia otras personas), confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con losinterferones alfa. Se debe controlar estrechamente a los pacientes en cuanto a signos o síntomas detrastornos psiquiátricos. Si aparecen estos síntomas, el médico prescriptor debe tener en cuenta lagravedad potencial de estas reacciones adversas y debe considerarse la necesidad de un tratamientoadecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se observan ideas de suicidio en lospacientes, se recomienda interrumpir el tratamiento con PegIntron y controlar al paciente, contratamiento psiquiátrico adecuado.Pacientes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves: Si se considera necesario eltratamiento con peginterferón alfa-2b en pacientes con existencia o historia de enfermedadespsiquiátricas graves, éste solo se debe iniciar después de haberse garantizado un diagnósticoindividualizado adecuado y el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica.

En algunos pacientes tratados con dosis altas en indicaciones oncológicas y generalmente de edadavanzada, se ha observado de manera más significativa torpeza mental y coma, incluidos casos deencefalopatía. Aunque estos efectos son generalmente reversibles, en unos pocos pacientes su resolucióncompleta ha requerido hasta tres semanas. En muy raras ocasiones, con dosis elevadas de interferón alfa sehan registrado convulsiones.

En los estudios en hepatitis C crónica todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepáticaantes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), el tratamientopuede ser posible sin confirmación histológica. Se deberán consultar las normas de tratamientoactuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Durante la terapia con interferón alfa-2b (por ejemplo, urticaria,angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) se han observado raramente reacciones agudas de

7hipersensibilidad. En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento conPegIntron, suspender el tratamiento y comenzar inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Losrashes pasajeros no precisan la interrupción del tratamiento.

Sistema cardiovascular: Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes con historia deinsuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales quereciban terapia con PegIntron deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornoscardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes y durante el curso deltratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a laterapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento con PegIntron.

Función hepática: Como con todos los interferones, suspender el tratamiento con PegIntron en lospacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicardescompensación hepática.

Fiebre: Aunque, en caso de fiebre, ésta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se hanotificado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si ésta fuera persistente deberándescartarse otras causas.

Hidratación: Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado eldesarrollo de hipotensión por deshidratación, en los pacientes tratados con PegIntron debe mantenerseuna hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.

Alteraciones pulmonares: En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en rarasocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal. Todo pacienteque desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológicode tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de lafunción pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender eltratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y eltratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los efectos adversospulmonares.

Enfermedad autoinmune: Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos y alteracionesautoinmunes durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes predispuestos al desarrollo dealteraciones autoinmunes pueden presentar un riesgo elevado. Los pacientes con signos o síntomascompatibles con alteraciones autoinmunes deberán ser evaluados cuidadosamente, y se deberá volver aevaluar el beneficio-riesgo de continuar la terapia con interferón (ver también sección 4.4 Alteracionestiroideas y sección 4.8).Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis Ccrónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta alos ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de syndrome de VKH, se debesuspender el tratamiento antiviral y se debe evaluar la terapia con corticosteroides (ver sección 4.8).

Alteraciones oculares: Después del tratamiento con interferones alfa se han notificado raramentealteraciones oftalmológicas, tales como hemorragias retinianas, manchas algodonosas y obstrucción deuna arteria o vena retinianas (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben someterse a una exploraciónoftalmológica basal. Todo paciente que presente síntomas oculares, tales como pérdida de la agudeza odel campo visual debe someterse inmediatamente a una exploración oftalmológica completa. Serecomiendan exploraciones oftalmológicas periódicas durante el tratamiento con PegIntron,especialmente en pacientes con trastornos que puedan estar asociados con retinopatías, tales como ladiabetes mellitus o la hipertensión. Se deberá considerar la interrupción de PegIntron en pacientes quedesarrollen nuevas alteraciones oftalmológicas o empeoramiento de las mismas.

Alteraciones tiroideas: De forma no frecuente, pacientes tratados con interferón alfa por una hepatitisC crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como dehipertiroidismo. Determinar los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) si, durante el curso de laterapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso dedisfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con PegIntron si los niveles de TSH puedenmantenerse dentro del rango normal con el tratamiento oportuno.

Trastornos metabólicos: Se han observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de lahipertrigliceridemia, algunas veces grave. Se recomienda, por tanto, controlar los niveles de lípidos.

Coinfección con VHC/VIHToxicidad mitocondrial y acidosis láctica:Los pacientes coinfectados con VIH y que reciban Terapia Antirretroviral de Gran Actividad(TARGA) pueden presentar mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se deberá tener precaución alañadir PegIntron y ribavirina a la TARGA (ver el RCP de la ribavirina).

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada:Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban TARGA pueden presentar mayor riesgode descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solo o encombinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otros factoresbasales en pacientes coinfectados que pueden ir asociados con un mayor riesgo de descompensaciónhepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina.Los pacientes coinfectados que reciban tanto tratamiento antirretroviral como tratamiento frente a lahepatitis deben ser controlados estrechamente, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante eltratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspenderinmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se debe reevaluar el tratamiento antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH:Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa-2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas(como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados conVHC. Aunque la mayoría de ellas se pueden resolver mediante la reducción de dosis, se debe realizarun estrecho seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección4.2 y más abajo "Pruebas de laboratorio" y la sección 4.8).Los pacientes tratados con PegIntron y ribavirina en terapia de combinación y zidovudina presentanmayor riesgo de desarrollar anemia por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de estacombinación con zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con niveles bajos de CD4:En pacientes coinfectados con VHC/VIH, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad sonlimitados (N = 25) en pacientes con niveles de CD4 menores de 200 células/microlitros. Por lo tanto sedebe tener precaución en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de CD4.

Consulte el correspondiente Resumen de las Características del Producto de los medicamentosantirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento ymanejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes conPegIntron y ribavirina.

Trastornos dentales y periodontales: Se han notificado trastornos dentales y periodontales, quepueden llevar a la caída de dientes, en pacientes que recibieron terapia de combinación con PegIntrony ribavirina. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y lasmucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de PegIntron y ribavirina.Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisionesdentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si éstos se producen, sedeberá aconsejar a los pacientes que se enjuaguen bien la boca después.

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos: No se ha estudiado la seguridad y eficacia dePegIntron solo o en combinación con ribavirina en el tratamiento de la hepatitis C en pacientes quehan recibido un trasplante de hígado o de otro órgano. Datos preliminares indican que la terapia coninterferón alfa puede estar asociada con un aumento de la tasa de rechazo del injerto renal. También seha registrado rechazo del injerto hepático.Otros: Debido a la notificación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente ysarcoidosis con interferón alfa, el empleo de PegIntron en los pacientes con psoriasis o sarcoidosissolamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Determinaciones de laboratorio: Antes de iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientesexámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Losvalores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia conPegIntron son:

100.000/mm3· Plaquetas· Recuento de neutrófilos· TSH deberá encontrarse dentro de los límites de la normalidad

Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, yperiódicamente después según sea clínicamente adecuado.

Información importante sobre algunos de los componentes de PegIntron:Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 0,7 ml, esto es, esencialmente"libre de sodio".Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa ogalactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados de un estudio de dosis múltiple que evaluaba sustratos de P450 en pacientes conhepatitis C crónica que recibieron PegIntron una vez a la semana (1,5 microgramos/kg), durante4 semanas, demostraron un aumento en la actividad de CYP2D6 y CYP2C8/9. No se observó ningúncambio en la actividad de CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasa.

Se debe tener precaución al administrar peginterferón alfa-2b con medicamentos metabolizados porCYP2D6 y CYP2C8/9, especialmente con aquellos que tienen un margen terapéutico estrecho, talescomo warfarina y fenitoína (CYP2C9), y flecainida (CYP2D6).

Estos resultados pueden estar parcialmente relacionados con una mejora de la capacidad metabólicadebida a la reducción de la inflamación hepática en pacientes en tratamiento con PegIntron. Por lotanto se aconseja precaución cuando se inicie el tratamiento con PegIntron en pacientes con hepatitiscrónica tratados con medicamentos de margen terapéutico estrecho y sensibles a una insuficienciametabólica leve del hígado.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre PegIntron y ribavirina en un estudiofarmacocinético de dosis repetidas.

Metadona: en pacientes con hepatitis C crónica que estaban en terapia de mantenimiento estable conmetadona y que no habían recibido previamente peginterferón alfa-2b, la adición de1,5 microgramos/kg/semana de PegIntron por vía subcutánea durante 4 semanas aumentó el AUC deR-metadona en aproximadamente un 15 % (95 % de IC para una estimación del intervalo de AUC de103 ­ 128 %). Se desconoce la importancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar a lospacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como dedepresión respiratoria. Se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmenteen pacientes que estén recibiendo dosis altas de metadona.

Coinfección con VHC/VIHAnálogos de los nucleósidos: El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en asociación conotros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirinaaumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad puedepotenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo,didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se hannotificado informes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos condesenlace fatal (ver el RCP de la ribavirina).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte delrégimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda eluso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4).Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación siéste ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida deanemia inducida por zidovudina.

4.6 Embarazo y lactancia

Solamente se recomienda el empleo de PegIntron en mujeres en edad fértil cuando estén utilizando unmétodo anticonceptivo eficaz durante el periodo de tratamiento.

No existen datos suficientes sobre la utilización del interferón alfa-2b en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El interferón alfa-2b hamostrado ser abortivo en primates. Es probable que PegIntron también provoque este efecto.

Se desconoce el riesgo en seres humanos. Solamente se utilizará PegIntron durante el embarazo si elbeneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Se desconoce si los componentes de este medicamento se eliminan por la leche materna.Dado el potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia se deberá interrumpir antes deiniciar el tratamiento.

Tratamiento de combinación con ribavirina:La ribavirina provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo. La terapia conribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas. Deberá tenerse una especial precaución paraevitar el embarazo en pacientes de sexo femenino o en parejas de pacientes masculinos que se esténadministrando PegIntron en combinación con ribavirina. Las mujeres fértiles y sus parejas deberánutilizar cada uno un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los cuatro meses siguientesa su finalización. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben usar cada uno un métodoanticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los 7 meses siguientes a su finalización (ver el RCP deRibavirina).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento conPegIntron que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante ensayosclínicos con PegIntron en combinación con ribavirina, observadas en más de la mitad de los pacientesdel estudio, fueron cefalea, fatiga y reacción en el punto de inyección. Otras reacciones adversasimportantes notificadas en más del 25 % de los pacientes incluyeron mialgia, fiebre, astenia, alopecia,náuseas, anorexia, pérdida de peso, depresión, irritabilidad e insomnio. Las reacciones adversasnotificadas con más frecuencia fueron generalmente de gravedad leve a moderada y se controlaron sinla necesidad de modificar las dosis o suspender la terapia. La fatiga, alopecia, prurito, náuseas,anorexia, pérdida de peso, irritabilidad e insomnio se producen con una tasa notablemente inferior enpacientes tratados con PegIntron en monoterapia en comparación con los tratados con la terapia decombinación (ver Tabla 4).

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se notificaron durante la terapia conPegIntron. Estas reacciones se enumeran en la tabla 4 según la clasificación por órganos y sistemas ypor frecuencia (muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000,< 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida ( no puedeestimarse a partir de los datos disponibles).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos o a través de la vigilanciapostcomercialización en pacientes tratados con interferón alfa-2b, incluyendoPegIntron en monoterapia o PegIntron + ribavirina.

Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: Infección viral

Frecuentes: Infección fúngica, infección bacteriana, herpes simple, otitisTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoFrecuentes: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía

Muy raras: Anemia aplásica

Frecuencia no conocida: Aplasia de la serie rojaTrastornos del sistemainmunológico:Muy raras: Sarcoidosis o exacerbación de la sarcoidosis

Frecuencia no conocida: Reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico, púrpuraTrastornos endocrinosFrecuentes: Hipotiroidismo, hipertiroidismo

Raras: DiabetesTrastornos del metabolismo yde la nutriciónMuy frecuentes: Pérdida de peso

Frecuentes: Hipocalcemia, hiperuricemia, sedTrastornos psiquiátricosMuy frecuentes:

Frecuentes: Comportamiento agresivo, alteración del comportamiento,

Poco frecuentes: Intento de suicidio, ideación suicida

Raras: Psicosis, alucinacionesTrastornos del sistemanerviosoMuy frecuentes:

Frecuentes: Confusión, temblor, ataxia, neuralgia, vértigo, parestesia,

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Raras: Crisis convulsiva, neuropatía periférica

Muy raras: Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular,

Frecuencia no conocida: Parálisis facial, neuropatías, mononeuropatíasTrastornos ocularesFrecuentes: Conjuntivitis, visión borrosa, alteración de la glándula lagrimal,

Raras: Pérdida de la agudeza visual o del campo visual, hemorragiaTrastornos del oído y dellaberintoFrecuentes: Alteración/pérdida de la audición, tinnitusTrastornos cardiacosFrecuentes: Palpitación, taquicardia

Raras: Arritmia

Muy raras: Infarto de miocardio, isquemia cardíaca

Frecuencia no conocida: MiocardiopatíaTrastornos vascularesFrecuentes: Hipotensión, hipertensión, síncope, enrojecimiento facialTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosMuy frecuentes: Disnea , faringitis , tos

Frecuentes: Sinusitis, bronquitis, disfonía, epistaxis, rinitis, alteración

Muy raras: Enfermedad pulmonar intersticialTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Vómitos , náuseas, dolor abdominal, diarrea, anorexia

Frecuentes: Dispepsia, reflujo gastroesofágico, estomatitis, estomatitis

Raras: Pancreatitis

Muy raras: Colitis isquémica, colitis ulcerosaTrastornos hepatobiliaresFrecuentes: Hepatomegalia, hiperbilirrubinemiaTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoMuy frecuentes:

Frecuentes: Psoriasis, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular,

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Muy raras: Síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica,Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoMuy frecuentes: Mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético

Frecuentes: Artritis

Raras: Rabdomiólisis, miositisTrastornos renales y urinariosFrecuentes: Polaquiuria, alteración de la orina

Raras: Fallo renal, insuficiencia renalTrastornos del aparatoreproductor y de la mamaFrecuentes: Amenorrea, impotencia, dolor de mama, menorragia, alteraciónTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónMuy frecuentes: Inflamación en el punto de inyección, reacción en el punto de

Frecuentes: Dolor de pecho, dolor en el cuadrante superior derecho,*Estas reacciones adversas fueron frecuentes ( 1/100, < 1/10) en ensayos clínicos en pacientes tratados con PegIntron enmonoterapia.

La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Huboalgunos casos de neutropenia más severa en pacientes tratados con las dosis recomendadas de PegIntron encombinación con ribavirina (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %]; y grado 4 de la OMS: 13 de186 [7 %]).

En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con PegIntron o interferónalfa-2b en combinación con ribavirina notificaron durante el tratamiento efectos psiquiátricos conamenaza para la vida. Estos efectos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio ver sección 4.4).

Los efectos adversos cardiovasculares, en particular arritmias, parecían estar principalmenterelacionados con enfermedades cardiovasculares preexistentes y con tratamientos previos con agentescardiotóxicos (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha notificado el desarrollo de unamiocardiopatía, que puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, enpacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Las alteraciones oftalmológicas que se han notificado raramente con los interferones alfa incluyenretinopatías (tales como edema macular), hemorragias retinianas, obstrucción de una arteria o venaretinianas, manchas algodonosas, pérdida de la agudeza o del campo visual, neuritis óptica y edemapapilar (ver sección 4.4).

Con los interferones alfa se han notificado una amplia variedad de alteraciones autoinmunes yalteraciones mediadas por el sistema inmune tales como alteraciones tiroideas, lupus eritematoso

14sistémico, artritis reumatoide (nueva aparición o agravada), púrpura trombocitopénica idiopática ytrombótica, vasculitis, neuropatías tales como mononeuropatías y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada(ver también sección 4.4, Alteraciones autoinmunes).

Pacientes coinfectados con VHC/VIH:En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina,las otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se hannotificado en los estudios con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofiaadquirida (13 %), disminución de linfocitos CD4 (8 %), disminución del apetito (8 %), aumento degamma-glutamiltransferasa (9 %), dolor de espalda (5 %), aumento de amilasa sanguínea (6 %),aumento del ácido láctico sanguíneo (5 %), hepatitis citolítica (6 %), aumento de lipasa (6 %) y doloren las extremidades (6 %).

Toxicidad mitocondrial:Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con unrégimen de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociado con ribavirina para la co-infección con VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH:Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se produjeron conmás frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron resolver mediante lamodificación de las dosis y raramente requirieron la suspensión anticipada del tratamiento (versección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron con más frecuencia en pacientes querecibieron PegIntron en combinación con ribavirina en comparación con los pacientes que recibieroninterferón alfa-2b en combinación con ribavirina. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observódisminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 4 % (8/194) delos pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm3 en el 4 % (8/194)de los pacientes que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina. Se notificó anemia(hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con PegIntron en combinacióncon ribavirina.

Disminución de linfocitos CD4:El tratamiento con PegIntron en combinación con ribavirina se asoció con disminuciones en elrecuento absoluto de células CD4+ dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en elporcentaje de células CD4+. La disminución en el recuento de células CD4+ fue reversible tras lareducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El uso de PegIntron en combinación con ribavirinano tuvo impacto negativo observable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o elseguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientescoinfectados con recuentos de células CD4+ < 200/microlitros (ver sección 4.4).

Consulte el correspondiente Resumen de las Características del Producto de los medicamentosantirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento ymanejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes conPegIntron en combinación con ribavirina.

4.9 Sobredosis

Se han notificado dosis de hasta 10,5 veces la dosis prevista. La dosis diaria máxima notificada es de1.200 g durante un día. En general, las reacciones adversas observadas en los casos de sobredosis conPegIntron son coherentes con el perfil de seguridad conocido de PegIntron; sin embargo, la gravedadde las reacciones puede ser mayor. Los métodos habituales para aumentar la eliminación delmedicamento, por ejemplo la diálisis, no han demostrado ser útiles. No hay disponible ningún antídotoespecífico para PegIntron; por lo tanto, en casos de sobredosis se recomienda realizar un tratamientosintomático y un estrecho control del paciente. Se recomienda que los médicos contacten con elServicio de Información Toxicológica disponible.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Citoquinas e inmunomoduladores, Interferones,Peginterferón alfa-2b, código ATC: L03A B10.

Interferón alfa-2b recombinante se conjuga covalentemente con monometoxipolietilenglicol con un gradomedio de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular promedio esaproximadamente 31.300 daltons de los que la molécula proteica constituye aproximadamente 19.300.

Interferón alfa-2bLos estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de PegIntron deriva de su moléculade interferón alfa-2b.

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membranaespecíficos en la superficie celular. Los estudios con otros interferones han demostrado dichaespecificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies del mono, por ejemplo, el mono Rhesus, sonsusceptibles a la estimulación farmacodinámica por la exposición a los interferones tipo 1 humanos.

Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventosintracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso esresponsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo lainhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular yactividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagosy el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todasestas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.

El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque sedesconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante,parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicaciónvírica o, si ésta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

PegIntronLa farmacodinamia de PegIntron se estudió en un ensayo de dosis únicas crecientes en sujetos sanosmediante el examen de los cambios producidos en la temperatura oral, las concentraciones deproteínas efectoras, como la neopterina y la 2'5'-oligoadenilato sintetasa (2'5'-OAS) séricas, y lascifras de leucocitos y neutrófilos. Los sujetos tratados con PegIntron mostraron unas ligeraselevaciones, relacionadas con la dosis, de la temperatura corporal. Tras dosis únicas de PegIntroncomprendidas entre 0,25 y 2,0 microgramos/kg/semana, la concentración sérica de neopterina se elevóde manera relacionada con la dosis. Las reducciones de las cifras de neutrófilos y leucocitos al términode la semana 4 estuvieron relacionadas con la dosis de PegIntron.

Ensayos clínicos con PegIntron ­ Pacientes no tratados previamenteSe han realizado dos ensayos centrales, uno (C/I97-010) con PegIntron en monoterapia; el otro (C/I98-580) con PegIntron en combinación con ribavirina. Los pacientes elegidos en estos ensayos teníanhepatitis C crónica confirmada por un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente alARN-VHC positivo (> 30 UI/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico dehepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

En el ensayo de PegIntron en monoterapia, un total de 916 pacientes no tratados con hepatitis Ccrónica se trataron con PegIntron (0,5, 1,0 ó 1,5 microgramos/kg/semana) durante un año con unperiodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón alfa-2b (3 millonesde Unidades Internacionales [MUI] tres veces por semana [TVS]) como fármaco comparador. Esteestudio demostró que PegIntron era superior a interferón alfa-2b (Tabla 5).

En el ensayo de combinación con PegIntron, 1.530 pacientes no tratados fueron tratados durante unaño con uno de los siguientes regímenes de combinación:· PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (800 mg/día), (n = 511).· PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 microgramos/kg/semanadurante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día), (n = 514).· Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día) (n = 505).

En este ensayo, la combinación de PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) y ribavirina fuesignificativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla 5),particularmente en pacientes infectados con Genotipo 1 (Tabla 6). La respuesta sostenida fue valoradapor una tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasasde respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientesde la dosis de ribavirina administrada en combinación con PegIntron o interferón alfa-2b. En aquellospacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el típico paciente de 75 kg),independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente másaltas que en aquellos pacientes que recibieron 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla 6), mientras que lastasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron incluso más altas.

Tabla 5 Respuesta virológica sostenida (% pacientes VHC negativo)Régimen de tratamiento P 1,5 P 1,0 P 0,5 I P 1,5/R P 0,5/R I/RNúmero de pacientesRespuesta al final deltratamientoRespuesta sostenida 23 %* 25 % 18 % 12 % 54 %** 47 % 47 %

P 1,5 PegIntron 1,5 microgramos/kgP 1,0 PegIntron 1,0 microgramo/kgP 0,5 PegIntron 0,5 microgramos/kgI Interferón alfa-2b 3 MUIP 1,5/R PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)P 0,5/R PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)I/R Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)p < 0,001 P 1,5 frente I*** p = 0,0143 P 1,5/R frente I/R

Tabla 6 Tasas de respuesta sostenida con PegIntron + ribavirinaGenotipo VHC Dosis de P 1,5/R P 0,5/R I/RTodos los Genotipos Todos 54 % 47 % 47 %Genotipo 1 Todos 42 % 34 % 33 %Genotipo 1 Todos 73 % 51 % 45 %600.000 UI/ml 10,6 74 % 25 % 33 %Genotipo 1 Todos 30 % 27 % 29 %> 600.000 UI/ml 27 % 25 % 17 %Genotipo 2/3 Todos 82 % 80 % 79 %P 1,5/R PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)P 0,5/R PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)I/R Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

En el estudio de PegIntron en monoterapia, la Calidad de Vida se vio generalmente menos afectadacuando se utilizaban dosis de 0,5 microgramos/kg de PegIntron que cuando eran de1,0 microgramo/kg de PegIntron una vez a la semana o 3 MUI de interferón alfa-2b TVS.

En un ensayo diferente, 224 pacientes con genotipo 2 ó 3 recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kgpor vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina 800 mg-1.400 mg por vía oraldurante 6 meses (en base al peso corporal, sólo 3 pacientes con peso > 105 kg han recibido la dosis de1.400 mg) (Tabla 7). El 24 % presentaba fibrosis en puente o cirrosis (Knodell 3/4).

Tabla 7. Respuesta Virológica al Final del Tratamiento, Respuesta Virológica Sostenida yRecaída por Genotipo VHC y Carga Viral*Todos los sujetos 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 %VHC 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)600.000 UI/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)> 600.000 UI/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)VHC 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 %600.000 UI/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)> 600.000 UI/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)* Cualquier sujeto con un nivel indetectable de ARN-VHC en la visita de la Semana 12 de Seguimiento y sin datos en la visita de laSemana 24 de Seguimiento se consideró que tuvo una respuesta sostenida. Cualquier sujeto sin datos durante y después de laSemana 12 de Seguimiento se consideró un no respondedor en la Semana 24 del seguimiento.

El tratamiento de 6 meses de duración en este ensayo se toleró mejor que el tratamiento de un año enel ensayo principal de combinación; interrupción 5 % vs. 14 %, modificación de dosis 18 % vs. 49 %.

En un ensayo no comparativo, 235 pacientes con genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml)recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinacióncon ribavirina ajustada a peso. La tasa global de respuesta sostenida después de una duración deltratamiento de 24 semanas fue del 50 %. El cuarenta y uno por ciento de pacientes (97/235) tuvoniveles plasmáticos no detectables de ARN-VHC en la Semana 4 y en la Semana 24 de tratamiento. Eneste subgrupo, hubo una tasa de respuesta virológica sostenida del 92 % (89/97). La alta tasa derespuesta sostenida en este subgrupo de pacientes se identificó en un análisis intermedio (n=49) y seconfirmó de forma prospectiva (n=48).Los datos históricos limitados indican que el tratamiento durante 48 semanas puede estar asociado conuna tasa de respuesta sostenida más alta (11/11) y con un menor riesgo de recaída (0/11 encomparación con 7/96 tras 24 semanas de tratamiento).

Previsibilidad de respuesta virológica sostenida ­ Pacientes no tratados previamenteLa respuesta virológica a la semana 12, definida como un descenso de la carga viral en 2 logaritmos oniveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida (Tabla 8).

Tabla 8 Previsibilidad de la respuesta sostenida por respuesta viral a la semana 12 yTratamiento Genotipo Respuesta viral a la Respuesta Valor dePegIntron 1,5 1 Sí 75 % (82/110) 71 % (58/82) ----+ ribavirina (> 10,6 mg/kg) No 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 %semana 48 de tratamiento

PegIntron 1,5 2y3 Sí 99 % (213/215) 83 % (177/213) ----+ ribavirina 800 ­ 1.400 mg No 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 %semana 24 de tratamiento

*refleja pacientes con datos disponibles de 12 semanas

El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes tratados con PegIntron enmonoterapia fue del 98 %.

Pacientes coinfectados con VHC/VIHSe han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta altratamiento en ambos ensayos se expone en la Tabla 9. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue unensayo aleatorizado, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, conhepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados pararecibir PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón alfa-2b(3 MUI TVS) más ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorizado, en un solo centro que incluyó 95 pacientesadultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Lospacientes fueron aleatorizados para recibir PegIntron (100 ó 150 microgramos/semana según su peso)más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina(800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas con un periodo deseguimiento de 6 meses excepto para los pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una cargaviral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un periodo deseguimiento de 6 meses.

Tabla 9 Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo tras PegIntron en combinación conRibavirina en pacientes coinfectados con VHC/VIHPegIntron Interferón (3 MUI TVS)(1,5 µg/kg/ alfa-2b PegIntron (100 ó + ribavirinasemana) + (3 MUI TVS) (800-ribavirina + ribavirina ribavirina (800-(800 mg) (800 mg)Todos 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotipo 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,0071, 4Genotipo 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,7302, 3MUI = millones de unidades internacionales; TVS =tres veces por semana.a: valor de p basado en el test "Cochran-Mantel Haenszel Chi cuadrado".b: valor de p basado en el test "chi-cuadrado".c: pacientes < 75 kg que recibieron 100 µg/semana de PegIntron y pacientes 75 kg que recibieron 150 µg/semana dePegIntron.d: la dosis de ribavirina fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg, y 1.200 mg para pacientes> 75 kg.1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Respuesta histológicaEn el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y se consiguieron de210 de los 412 pacientes (51 %). Tanto la escala Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre lospacientes tratados con PegIntron en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativaentre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -1,2 para Ishak) y estable (-0,1 paraMetavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad,aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ningunomostró empeoramiento. No se observó mejoría en términos de fibrosis en este estudio. La esteatosismejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

Repetición del tratamiento con PegIntron/ribavirina en pacientes en los que ha fracasado eltratamiento previoEn un ensayo no comparativo, 1.336 pacientes que presentan fibrosis de moderada a grave en los quehabía fracasado el tratamiento previo con la combinación de interferón alfa/ribavirina, se volvieron atratar con PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinacióncon ribavirina ajustada al peso. El fracaso de la terapia previa se definió como la recaída o la ausenciade respuesta (ARN-VHC positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento).

Los pacientes con ARN-VHC negativo a la semana 12 de tratamiento continuaron el tratamientodurante 48 semanas y se realizó un seguimiento durante 24 semanas después del tratamiento. Larespuesta al tratamiento se definió como niveles indetectables de ARN-VHC 24 semanas después deltratamiento (Tabla 10).

Table 10 Tasas de Respuesta a la repetición del tratamiento en pacientes en los que ha fracasado eltratamiento previo

Global 25 (255/1.030) 21, 28 16 (48/299) 11, 22Respuesta previaRecaída 45 (95/213) 36, 53 36 (40/112) 24, 47Genotipo 1/4 34 (52/154) 24, 44 29 (24/83) 16, 42Genotipo 2/3 73 (41/56) 58, 89 55 (16/29) -NR 17 (117/673) 14, 21 4 (7/172) 0, 8Genotipo 1/4 13 (75/592) 9, 16 4 (6/160) 0, 8Genotipo 2/3 51 (40/78) 37, 66 10 (1/10) -Genotipo1 17 (138/825) 13, 20 12 (28/243) 6, 172/3 62 (103/166) 52, 72 44 (17/39) 23, 644 31 (10/32) 10, 52 20 (3/15) -PuntuaciónMETAVIR deFibrosisF2 32 (92/289) 25, 39 23 (15/66) 9, 36F3 27 (86/323) 20, 33 17 (16/92) 7, 28F4 19 (77/416) 14, 23 12 (17/141) 5, 19Carga Viral BasalAlta Carga 21 (128/622) 16, 25 9 (17/192) 4, 14Viral(600.000 UI/ml)

Baja Carga 31 (127/406) 25, 37 29 (30/105) 17, 40Viral(<600.000 UI/ml)

NR: Sujeto que no responde definido como niveles positivos de ARN-VHC séricos/plasmáticos al final de un mínimo de12 semanas de tratamiento.Los niveles séricos de ARN-VHC se midieron en un laboratorio central mediante una valoración cuantitativa dereacción en cadena de la polimerasa basada en la investigación

En términos generales, aproximadamente el 37 % de los pacientes presentó niveles indetectables deARN-VHC plasmático en la semana 12 de la terapia medidos con un test basado en la investigación(límite de detección 125 UI/ml). En este subgrupo, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del57 % (282/499). En los pacientes en los que había fracasado la terapia previa con interferón nopegilado o interferón pegilado y que eran negativos a la semana 12, las tasas de respuesta sostenidafueron del 59 % y 47 %, respectivamente. En los pacientes que presentan una disminución de la cargaviral > 2 log pero con niveles detectables de virus a la semana 12, la respuesta virológica sostenidaestimada en términos generales es de aproximadamente el 6 %.

Los pacientes que no respondieron a la terapia previa con interferón pegilado/ribavirina tuvieronmenos probabilidades de responder a la repetición del tratamiento que los que no respondieron aSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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