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ACETENSIL 5 mg, comprimidos 500 Comprimido

LABORATORIOS ANDROMACO, S.A.

FICHA TÉCNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ACETENSIL® 5 mg

ACETENSIL® 20 mg


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ACETENSIL® 5 mg contiene:Enalapril (DCI) maleato..........................................................................................................5 mgCada comprimido de ACETENSIL® 20 mg contiene:Enalapril (DCI) maleato........................................................................................................20 mg


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

· Todos los grados de hipertensión arterial esencial.· Hipertensión renovascular.· Todos los grados de insuficiencia cardíaca.· Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática: en los pacientes con disfunciónventricular izquierda asintomática, enalapril está indicado para retardar el desarrollo dela insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con fracción de eyección inferior oigual al 35 %.

4.2. Posología y forma de administración

Como la absorción de enalapril no es afectada por la presencia de alimentos en el estómago,los comprimidos se pueden administrar antes, durante o después de las comidas.

· Hipertensión esencial: La dosificación inicial es de 10 a 20 mg diarios, según el gradode hipertensión en una sola dosis al día. La dosis inicial recomendada es de 10 mg/díaen la hipertensión leve y 20 mg/día en los demás grados de hipertensión. La dosis demantenimiento usual es de un comprimido de 20 mg, una vez al día. Se debe ajustar ladosis según las necesidades de cada paciente, hasta un máximo de 40 mg/día.· Hipertensión renovascular: dado que la presión arterial y la función renal de estospacientes pueden ser particularmente sensibles a la inhibición de la enzima deconversión de angiotensina (ECA), el tratamiento se debe iniciar con una dosis másbaja (por ejemplo, 5 mg o menos). Después, se debe ajustar la dosis de acuerdo con lasnecesidades del paciente. Es de esperarse que la mayoría de los pacientes respondan auna dosis de un comprimido de 20 mg una vez al día. Se recomienda tener precaución

con los pacientes que hayan sido tratados recientemente con diuréticos (ver el párrafosiguiente).· Tratamiento concomitante con diuréticos en la hipertensión arterial: pueden, aparecersíntomas de hipotensión tras la primera dosis de enalapril, sobre todo en pacientes queestán tomando diuréticos. Por lo tanto, se recomienda tener precaución, pues estospacientes pueden tener disminución del volumen circulante o déficit de sal. Se debesuspender la administración del diurético dos o tres días antes de iniciar el tratamientocon enalapril. Si esto no es posible, se debe empezar con una dosis baja de enalapril (5mg o menos) para determinar su efecto inicial sobre la presión arterial, y después sedebe ajustar la dosificación según las necesidades de cada paciente.· Insuficiencia renal: en general si existe insuficiencia renal se deben prolongar losintervalos entre las dosis de enalapril y/o se debe reducir la dosificación.

Función renal Aclaramiento de creatinina Dosificacióninicial

Deterioro leve < 80 > 30 ml/min. 5 mg/díaDeterioro moderado 2,5mg/díaDeterioro intenso (normalmente 2,5 mglosestos pacientes estarán bajo diálisis). días dediálisis*

*El enalaprilato es dializable. Los días que no se haga diálisis se debe ajustar ladosificación a la respuesta de la presión arterial del paciente.

· Insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda asintomática: la dosis inicial enestos pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción ventricular izquierdaasintomática es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión médica paradeterminar el efecto inicial sobre la presión arterial. Si al iniciar el tratamiento conenalapril en la insuficiencia cardíaca no ocurre hipotensión sintomática, o después decontrolar ésta eficazmente, se debe aumentar la dosis gradualmente hasta la usual demantenimiento de 20 mg/día, en una o en dos dosis al día, según la tolerancia delpaciente.

Este ajuste de la dosificación se puede realizar en un período de dos a cuatro semanas, omás rápidamente si así lo requiere la presencia de síntomas y signos residuales deinsuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática este régimende dosificación fue eficaz para disminuir la mortalidad.

· Se deben vigilar cuidadosamente la presión arterial y la función renal antes y después deiniciar el tratamiento con enalapril (ver Precauciones), porque ha habido casos dehipotensión y, más raramente, de insuficiencia subsecuente. En pacientes que esténsiendo tratados con diuréticos, si es posible, se debe disminuir la dosificación de estosantes de iniciar el tratamiento con enalapril. La aparición de hipotensión al administrarla primera dosis de enalapril no significa que volverá a aparecer durante el tratamientoprolongado, y no impide el uso continuado del medicamento. También se debe vigilar elpotasio sérico (ver Interacciones).

4.3. ContraindicacionesEnalapril esta contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentesde este producto o con antecedentes de edema angioneurótico relacionado con laadministración de un IECA.Enalapril no ha sido estudiado en niños y no está indicado en menores de 14 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática: Los síntomas de hipotensión han sido raros en pacientes conhipertensión no complicada tratados con enalapril. La hipotensión es más probable si elpaciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento previocon diuréticos, restricción de la ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito (verInteracciones y Efectos adversos). En los pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sininsuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, la cual es másprobable en aquellos pacientes con mayores grados de insuficiencia cardíaca, que recibendosis altas de diuréticos de asa y tienen hiponatremia o deterioro de la función renal. Sedebe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vezque se ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similarespueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular,en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto demiocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se ledebe administrar una solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuestahipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento conenalapril, generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se han restablecido el volumencirculante y la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, enalaprilpuede ocasionar un descenso adicional de la presión. Este efecto es previsible ygeneralmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión,puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diuréticoy/o enalapril.

Deterioro de la función renal: En algunos pacientes, la aparición de hipotensión al iniciarel tratamiento con un IECA puede deteriorar algo más la función renal. En estascircunstancias, se han observado casos de insuficiencia renal aguda, generalmentereversible.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar dosis menores y/o menos frecuentesde enalapril (ver Posología). En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arteriasrenales o estenosis de la arteria de un riñón único, se han observado aumentos de la ureasanguínea y de la creatinina sérica que han cesado al suspender el tratamiento. Estosaumentos son más probables en pacientes con insuficiencia renal.

Algunos pacientes sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado aumentosgeneralmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se lesha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. En estos casos puede sernecesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diurético y/o deenalapril.

Hipersensibilidad y edema angioneurótico: En raros casos, ha aparecido edemaangioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientestratados con un IECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momentodurante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración deenalapril y vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los síntomas hancedido por completo. Cuando el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmentecede sin ningún tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil paraaliviar los síntomas.El edema angioneurótico de la laringe puede ser mortal. Si el edema afecta a la lengua, laglotis o la laringe puede llegar a provocar la obstrucción respiratoria, por lo que se debeadministrar rápidamente el tratamiento apropiado, como solución de adrenalina al 1: 1.000(0,3 a 0,5 ml) por vía subcutánea.Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico por otras causas pueden hallarseen mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con un IECA (ver Contraindicaciones).

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros: Raramente,pacientes que han recibido IECAs durante la desensibilización con veneno de himenópteroshan sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Estas reacciones seevitaron suspendiendo temporalmente la administración del IECA antes de cada dosis dedesensibilización.

Han sido comunicadas reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas dealto flujo (v.g AN 69R) y tratados concomitantemente con IECA. En estos pacientes debeconsiderarse el uso de diferentes tipos de membrana de diálisis o diferente clase de agentesantihipertensivos.

Cirugía y anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durantela anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación deangiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En estos casos, si seproduce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregiraumentando el volumen plasmático.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Antihipertensivos: Cuando se emplea enalapril al mismo tiempo que otro agenteantihipertensivo puede producirse un efecto aditivo.

Potasio sérico: En los ensayos clínicos, generalmente el potasio sérico se mantuvo dentrode los límites normales. En pacientes hipertensos tratados con enalapril solo, por períodosde hasta 48 semanas, se observaron aumentos del potasio sérico de aproximadamente 0,2mEq/l en promedio, y en los que recibieron enalapril más un diurético tiacídicogeneralmente el efecto del enalapril atenuó la pérdida de potasio causada por el diurético.

Si se asocia a un diurético que provoca pérdida de potasio, enalapril puede mejorar lahipopotasemia inducida por este último.

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal,diabetes mellitus, y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (comoespironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal quecontengan potasio.

El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la salque contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico, particularmenteen pacientes con deterioro de la función renal.

Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo alguno de estos medicamentos, sedebe hacer con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.

Litio: como sucede con otros medicamentos que aumentan la eliminación de sodio,enalapril puede disminuir la depuración de litio. Por lo tanto, si se administran al mismotiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en elsuero.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: El uso de enalapril durante el embarazo no está recomendado. Enalapril debeser suspendido tan pronto como sea posible cuando el embarazo sea detectado, a menos quese considere indispensable para salvar la vida de la madre.

Los IECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando sonadministrados a embarazadas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

El uso de IECA durante este periodo ha sido asociado con daño fetal y neonatal incluyendohipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal en el recién nacido.Oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal delfeto, ha ocurrido y puede ocasionar contracturas de las extremidades inferiores,deformaciones craneofaciales y desarrollo hipoplásico pulmonar.

Si se usara enalapril, la paciente deberá ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ser el resultado de laexposición intrauterina a los IECA, limitada al primer trimestre del embarazo.

En los raros casos en los que se administre un IECA durante el embarazo es esencialrealizar exámenes seriados con ultrasonidos para evaluar el medio intraamniótico. Si sedetectara oligohidramnios enalapril debe suspenderse, a menos que se considereindispensable para salvar la vida de la madre. No obstante, médicos y pacientes deben seradvertidos que el oligohidramnios puede no aparecer hasta que el feto padezca dañoirreversible.

Los niños de madres que hayan tomado enalapril deben ser observados estrechamente enrelación a hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Enalapril, que atraviesa la barreraplacentaria, ha sido extraído de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal conalgún beneficio clínico y, teóricamente, puede ser extraído por exanguinotransfusión.

Lactancia: Enalapril y enalaprilato son excretados con la leche humana en muy pequeñascantidades. Se debe tener precaución si se administra enalapril a una madre lactante.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Al inicio del tratamiento pueden aparecer síntomas de fatiga y somnolencia o sensación deinestabilidad. Por lo tanto es conveniente que no se realicen tareas que requieran especialatención (conducir automóviles, manejar maquinaria peligrosa, etc.) hasta que la respuestaal medicamento sea satisfactoria.4.8. Reacciones adversas

Enalapril ha demostrado ser generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, lafrecuencia global de efectos indeseables no fue mayor con enalapril que con un placebo. Ensu mayoría, dichos efectos han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender eltratamiento.

Las más comunes fueron mareo, cefalea. Del 2% al 3% de los pacientes experimentaronfatiga y astenia. Otros efectos indeseables, observados en menos del 2% de los pacientes,fueron hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, náuseas, diarrea, calambresmusculares, erupción cutánea y tos. Con menos frecuencia, se han observado disfunciónrenal, insuficiencia renal y oliguria.

Tos: durante el empleo de IECAs se ha observado la aparición de tos, quecaracterísticamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debeconsiderar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hipersensibilidad / edema angioneurótico: ha habido raros casos de edema angioneuróticode la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver Precauciones).Otros efectos colaterales que se observaron en muy raros casos durante los ensayos clínicoscontrolados o después de la introducción del producto en el mercado, fueron:

Cardiovasculares: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblementesecundarios a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver Precauciones), dolor enel pecho, palpitaciones, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho.

Gastrointestinales: ileo, pancreatitis, insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular ocolestática, ictericia, dolor abdominal, vómito, dispepsia, estreñimiento, anorexia,estomatitis.

Sistema nervioso y efectos psíquicos: depresión, confusión, somnolencia, insomnionerviosismo, parestesias, vértigo.

Respiratorios: infiltrados pulmonares, broncoespasmo/asma, disnea, rinorrea, dolor degarganta y ronquera.

Cutáneos: diaforesis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, prurito, urticaria, alopecia.

Otros: impotencia, rubefacción, disgeusia, tinnitus, glositis, visión borrosa.

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis,mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad desedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede haber erupción,fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.

Hallazgos de laboratorio: Rara vez ha habido alteraciones clínicamente importantes de laspruebas de laboratorio usuales en asociación con la administración de enalapril. Se hanobservado aumentos de la urea sanguínea, la creatinina sérica, los enzimas hepáticos y/o labilirrubina sérica, que por lo general cesaron al interrumpir la administración de enalapril.También ha habido casos de hiperpotasemia, de hiponatremia, y de disminución de lahemoglobina y del hematocrito.

Desde la salida del producto al mercado ha habido un pequeño número de casos deneutropenia, trombocitopenia, depresión de la médula ósea y agranulocitosis en los que nose pudo excluir la posibilidad de una relación causal con el tratamiento con enalapril.

4.9. Sobredosis

La manifestación más notoria de dicha sobredosificación que se ha observado hasta ahoraha sido hipotensión arterial intensa, a partir de unas seis horas después de la ingestión delos comprimidos (por el bloqueo del sistema renina angiotensina), y estupor.

El tratamiento recomendado de la sobredosificación es la administración de solución salinaisotónica por venoclisis. Si la ingestión excesiva de enalapril es reciente, provóquese elvómito. Se puede extraer el enalaprilato de la sangre por medio de hemodiálisis.En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de InformaciónToxicológica Teléfono 91 562 04 02


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

5.1.1. Descripción

El maleato de enalapril es un derivado de dos aminoácidos: la l-alanina y la l-prolina. Trassu administración por vía oral, enalapril es absorbido rápidamente y transformado porhidrólisis en enalaprilato, que es un inhibidor sumamente específico de la enzima deconversión de angiotensina (ECA), de acción prolongada y sin grupo sulfhidrilo.

En un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo sobre la disfunciónventricular izquierda ("Study of Left Ventricular Dysfunction" SOLVD) se determinaronlos efectos de enalapril en 6.797 pacientes. En la Rama de Tratamiento se distribuyeron alazar 2.569 pacientes con todos los grados de insuficiencia cardíaca sintomática(principalmente leve a moderada, de las clases II y III de la New York Heart Association),y en la Rama de Prevención se distribuyeron al azar 4.228 pacientes con disfunciónventricular izquierda asintomática. Los resultados combinados demostraron unadisminución del riesgo global de sufrir trastornos isquémicos importantes. Enalaprildisminuyó la incidencia de infartos de miocardio y el número de hospitalizaciones porangina de pecho inestable en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Además, en la Rama de Prevención enalapril evitó significativamente el desarrollo deinsuficiencia cardíaca sintomática y redujo el número de hospitalizaciones por esa causa.En la Rama de Tratamiento, la adición de enalapril al tratamiento convencional disminuyósignificativamente la mortalidad total y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca ymejoró la clase funcional de la NYHA.

Además, en un estudio similar sobre 253 pacientes con insuficiencia cardíaca intensa (claseIV de la New York Heart Association), enalapril mejoró los síntomas y redujo lamortalidad significativamente.

Las propiedades cardioprotectoras de enalapril fueron demostradas en estos estudiosmediante los efectos beneficiosos de supervivencia y retardo en la progresión de lainsuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática; retardo en eldesarrollo de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes asintomáticos condisfunción ventricular izquierda; y la prevención de episodios coronarios isquémicos enpacientes con disfunción ventricular izquierda, disminuyendo específicamente los episodiosde infarto de miocardio y reduciendo las hospitalizaciones debido a angina pectorisinestable.

5.1.2. Mecanismo de Acción

La enzima de conversión de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que catalizala conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Una vezabsorbido, enalapril es transformado por hidrólisis en enalaprilato, sustancia que inhibe laECA. Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina II en el plasma,lo cual ocasiona un aumento de actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismode retroacción negativa para la liberación de renina) y una disminución de la secreción dealdosterona.

El ECA es idéntico a la quinasa II, por lo que enalapril también puede bloquear ladegradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no seha determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos de enalapril.

Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presión arterial esprincipalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene unpapel fundamental en la regulación de la presión arterial, enalapril tiene acciónantihipertensiva aún en los casos de hipertensión con renina baja.

5.1.3. Propiedades farmacodinámicas

En pacientes hipertensos, enalapril disminuye la presión arterial tanto en decúbito como depie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes. En algunos pacientes, lareducción óptima de la presión puede requerir varias semanas de tratamiento. Lainterrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento rápidode la presión.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas después dela administración de una dosis de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividadantihipertensiva se inicia al cabo de la primera hora, y la disminución máxima de la presiónocurre de cuatro a seis horas después de la administración. La duración del efecto esdependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectosantihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante 24 horas por lo menos.

El tratamiento antihipertensivo con enalapril produce una regresión significativa de lahipertrofia del ventrículo izquierdo, con conservación de su función sistólica.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, ladisminución de la presión arterial, se acompañó de una reducción de la resistencia arterialperiférica, con aumento del gasto cardíaco y poco o ningún cambio de la frecuenciacardíaca. Tras la administración de enalapril aumentó el flujo sanguíneo renal, pero nocambió el índice de filtración glomerular. No hubo indicios de retención de sodio o de agua.Sin embargo, generalmente dicho índice aumentó en los pacientes que lo tenían bajo antesdel tratamiento.

La administración de enalapril por tiempo prolongado a pacientes con hipertensión esenciale insuficiencia renal puede ir acompañada de una mejoría de la función renal, manifestadapor un aumento del índice de filtración glomerular.

En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con afección de lafunción renal, se observaron disminuciones de la albuminuria, de la excreción urinaria deIgG y de proteínas totales tras la administración de enalapril.

Cuando se administra enalapril asociado a un diurético tiacídico, sus efectosantihipertensivos son por lo menos aditivos. Enalapril puede reducir o evitar el desarrollode la hipopotasemia inducida por tiacidas.

El tratamiento con enalapril no suele tener efectos adversos sobre las concentracionesplasmáticas de ácido úrico.

El tratamiento con enalapril ha tenido efectos favorables sobre las fracciones lipoproteicasdel plasma, y efecto favorable o nulo sobre las concentraciones de colesterol total.

En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con digital y diuréticos, el tratamiento conenalapril oral se asoció con disminuciones de la resistencia periférica y de la presiónarterial. El gasto cardíaco aumentó, mientras que la frecuencia (que suele estar elevada enla insuficiencia cardíaca) disminuyó.

También descendió la presión capilar pulmonar en cuña. Mejoraron la tolerancia al esfuerzoy la intensidad de la insuficiencia cardíaca valorados según los criterios de la New YorkHeart Association. Todos los efectos se mantuvieron durante el tratamiento prolongado.

Los datos clínicos muestran que enalapril redujo la frecuencia de arritmias ventriculares enpacientes con insuficiencia cardíaca, aunque se desconocen los mecanismos subyacentes yla importancia clínica de este efecto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentracionesséricas máximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina, lafracción de enalapril que se absorbe del enalapril administrado por vía oral es del 60%aproximadamente.

Tras su absorción, enalapril se convierte rápida y extensamente por hidrólisis enenalaprilato, que es un potente inhibidor del ECA. El enalaprilato alcanza concentracionesmáximas en el suero de tres a cuatro horas después de la administración de una dosis deenalapril por vía oral. El enalaprilato es excretado principalmente por vía renal. Loscomponentes principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto por su conversión en enalaprilatono hay indicios de ninguna otra transformación metabólica significativa de enalapril. Lacurva de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada,asociada al parecer a su unión con el ECA. En sujetos con función renal normal, lasconcentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día deadministración de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalaprilato tras laadministración de dosis repetidas de enalapril por vía oral es de 11 horas. La absorción deenalapril no se modifica por la presencia de alimentos en el aparato digestivo. El porcentajede absorción y de hidrólisis de enalapril es similar con todas las dosis terapéuticasrecomendadas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Para determinar el grado de inocuidad de enalapril, se investigó ampliamente su toxicidadgeneral en ratones, ratas, perros y monos. Enalapril tiene una escasa toxicidad aguda. SuDL50 por vía oral en ratones y ratas es de 2.000 mg/kg aproximadamente.

En perros, una dosis única de 200 mg/kg ocasionó la muerte al cabo de tres o cuatro días,mientras que una dosis única de 100 mg/kg no produjo ninguna alteración evidente en unperíodo de dos semanas.

Se administraron a ratas 10, 30 ó 90 mg/kg/día de enalapril por períodos de hasta un año.Con todos los niveles de dosificación se observaron ligeras disminuciones del promedio deaumento del peso corporal. El nitrógeno ureico del suero aumentó en las ratas querecibieron 30 ó 90 mg/kg/día, pero no se apreciaron cambios histológicos relacionados conel medicamento en los riñones. Hubo cambios ligeros en los electrolitos, que consistieronen aumentos muy pequeños del potasio sérico con la dosificación de 90 mg/kg/día ydisminuciones muy leves del sodio y de los cloruros incluso con la dosificación más baja de10 mg/kg/día. En el estudio de tres meses de duración aumentó ligeramente el promedio depeso de los riñones y disminuyó un poco el promedio de peso de los corazones a todos losniveles de dosificación, pero esos cambios no persistieron en el estudio de un año.

No se observaron cambios histológicos causados por el medicamento en las ratas, por loque las variaciones de peso de esos órganos fueron atribuidas a cambios funcionales. Lasratas que recibieron durante un mes 90 mg/kg/día de enalapril y solución salina fisiológicaen lugar de agua para beber no presentaron la disminución del promedio de aumento depeso corporal ni el aumento de nitrógeno ureico del suero que se observaron en las ratasque recibieron la misma dosificación y agua corriente para beber.Hubo una marcada potenciación de la toxicidad de enalapril en ratas que recibieron 90mg/kg/día y una dieta deficiente en sodio, que se reflejó en mayor mortalidad, pérdida depeso, considerable aumento del nitrógeno ureico, la creatinina y el potasio en el suero,degeneración tubular renal y ligera disminución de los cloruros en el suero.

Los principales signos de toxicidad en perros que recibieron 30 mg/kg/día o más deenalapril fueron cambios funcionales renales que ocasionaron la muerte, los cualesincluyeron degeneración tubular, aumentos del nitrógeno ureico y de la glucosa de la sangrey disminución de los cloruros del suero. Con la dosificación de 90 mg/kg/día, muy tóxicapara los perros, hubo también aumentos de las transaminasas y/o de la fosfatasa alcalina delsuero, con alteración grasa del hígado y necrosis hepatocelular muy leves o ligeras. Losperros que recibieron 15 mg/kg/día hasta por un año no mostraron ningún trastornoatribuible al medicamento.

La administración de solución salina (25 ml/kg dos veces al día) por sonda gástrica a perrosque recibían 60 mg/kg/día de enalapril dio por resultado una marcada disminución de latoxicidad en comparación con los perros que no recibieron solución salina.

Los monos que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril durante un mes no mostraroncambios relacionados con el medicamento.Según los estudios mencionados, la toxicidad de enalapril está relacionada principalmentecon sus efectos farmacológicos. No se conoce el mecanismo preciso de la principalalteración tóxica, la degeneración tubular renal, pero se cree que es debido a unahipotensión intensa y prolongada, es decir, a una exageración del efecto terapéutico. Se hacomprobado que la administración complementaria de solución salina puede disminuir latoxicidad de enalapril y atenuar su efecto hipotensor. Esto apoya la teoría de que sutoxicidad está relacionada con la hipotensión que produce, y habla en contra de un efectotóxico directo de enalapril sobre las células de los tubos renales. El posible papel de lahipotensión como causa primaria de la toxicidad se ve apoyado también por el hecho de quela combinación de enalapril con hidroclorotiazida aumenta el efecto hipotensor y potenciala toxicidad. Enalapril no produjo lesiones renales en ratas que recibieron 90 mg/kg/díadurante dos años, ni cambios atribuibles al medicamento en perros (que son más sensibles asus efectos) que recibieron 15 mg/kg/día durante un año. Esto demuestra que enalapril tieneun adecuado margen de seguridad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, bicarbonatosódico y estearato magnésico.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

36 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

ACETENSIL® 5 mg se presenta en envases de 60 comprimidos ranurados en blister alu/alu.ACETENSIL® 20 mg se presenta en envases de 28 comprimidos ranurados en blisteralu/alu.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

No requiere instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Andrómaco, S.A.Doctor Zamenhof, 3628027 ­ MADRID


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Registro: ACETENSIL® 5 mg ­ 58.116

Nº Registro: ACETENSIL® 20 mg ­ 58.117

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Diciembre 1988

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2003

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