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PERIFEM COMPRIMIDOS, 21 COMPRIMIDOS

ORGANON ESPAÑOLA, S.A.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Perifem® comprimidosCOMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perifem comprimidos (blanco): Valerato de estradiol, 2 mgPerifem comprimidos (azul): Valerato de estradiol, 2 mg y Acetato de medroxiprogesterona, 10mgLista de excipientes, en 6.1FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.Comprimidos blancos: comprimidos de color blanco a casi blanco, no recubiertos, redondos,convexos y ranurados codificados con la letra "D" y de 7 mm de diámetro.Comprimidos azules: comprimidos de color azul claro, redondos y planos, con los bordesbiselados y de 7 mm de diámetro.DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) de los síntomas de deficiencia de estrógenos asociados con lamenopausia natural o quirúrgicamente inducida, en mujeres con útero intacto.

Posología y forma de administración

Perifem es una preparación cíclica bifásica de estrógeno-progestágeno de 21 comprimidos. Ladosis es según el envase calendario, 1 comprimido diario por vía oral en ciclos de 21 días, con unapausa de 7 días entre ciclos de tratamiento.Se toma 1 comprimido blanco (valerato de estradiol, 2 mg) al día durante los primeros 11 días delciclo. Seguidamente se toma 1 comprimido azul (valerato de estradiol, 2 mg y acetato demedroxiprogesterona 10 mg) al día durante los siguientes 10 días y después se deja un periodo dedescanso de 7 días, durante los que normalmente se produce un sangrado por deprivación.Las pacientes postmenopáusicas pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Laspacientes perimenopáusicas que todavía menstrúan deberán empezar en el día 5 del ciclo.Las mujeres que no están en tratamiento previo con THS o las que cambian de un producto paraTHS en régimen continuo, pueden iniciar el tratamiento con Perifem cualquier día.Las mujeres que cambian de una THS en régimen cíclico o secuencial, deberán iniciar eltratamiento el día siguiente de finalizar el ciclo anterior, considerando como tal 28 días delrégimen anterior.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo máscorto posible.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista undiagnóstico previo de endometriosis.

Irregularidades en el cumplimiento del tratamientoEn caso de olvido de una dosis, debe omitirse la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la horanormal. Si se olvida una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado por disrupción ymanchado.

Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p. ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej. angina, infarto de miocardio);- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas;- Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomasafectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menosanualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe demantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento médico y controles periódicosAntes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse una historiaclínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe detener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuenciaestarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cualesson los cambios que detecten en sus mamas de los que deben informar a su médico o enfermera. Lasexploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías depráctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.A lo largo de todo el tratamiento con THS debe realizarse una valoración cuidadosa de sus riesgos ybeneficios.Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento máscorta.Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibirtratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon Perifem:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej. cáncer de mama en familiares deprimer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha suaparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THSy en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, aparición por primera vez de dolor de cabeza de tipo migrañoso, embarazo, o en caso deque aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.Cáncer de endometrio· El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (verapartado 4.8).· Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento opersisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de lahemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.Cáncer de mama· El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS)y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama enmujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolonacomo THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incrementodel riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración deltratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después desuspender el mismo.· En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultómayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendoesto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entredistintas vías de administración.· En el estudio WHI , la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor ytambién con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.· La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de laimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso· La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudiosepidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que enlas no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecenen un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, elnúmero adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4)de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS(ver apartado 4.8).Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de laTHS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya unacontraindicación.· Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). Noexiste consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.· Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS antes de comenzar el tratamiento.· El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y trasun traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que atodas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticaspara prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanasantes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, comopuede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevomovilidad completa.· El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidasde que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de unsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con eltratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona(MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacementStudy) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer añode uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento continuocombinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que elnúmero de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima quepara mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casosadicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.Para otros productos de THS no existen hasta el momento ensayos controlados randomizados queevalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebralasociado a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar la conclusión que la frecuencia deacontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente conPerifem.Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer deovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinadasupone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.Otras condiciones· Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a laspacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principiosactivos circulantes de Perifem es probable que aumente.· Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante eltratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro depancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.· Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas al principio deltratamiento hasta que no se disponga de más información.· La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, yaque no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos que indican que el tratamientocombinado incluso podría aumentar el riesgo de demencia en mujeres mayores de 65 años. Sedesconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otrosproductos utilizados como THS.· Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentadosde hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados porradioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otrasproteínas transportadoras pueden también verse modificadas, entre ellas la globulinatransportadora de corticoides (CBG), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG),lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides sexualesrespectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican.Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina oceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.· Deberá advertirse a las mujeres que Perifem no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

MINISTERIOInteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante desustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente losenzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina,carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz).Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p. ej. ritonavir ynelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroideas.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse enuna reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Embarazo y lactancia

EmbarazoPerifem no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento conPerifem, éste debe de interrumpirse inmediatamente.Perifem carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados enanimales no han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3.). El riesgo potencial en humanosse desconoce.Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que serefería una exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraronefectos teratógenos o fetotóxicos.LactanciaPerifem no está indicado durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los componentes hormonales de Perifem no afectan la capacidad de conducir ni utilización demáquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes en los primeros meses de tratamiento.El porcentaje general de pacientes tratadas que pueden sufrir una reacción adversa es del 15-20%.Estas reacciones adversas son normalmente leves y disminuyen con el tiempo de tratamiento. Enlos ensayos clínicos las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (más del10% de las pacientes) fueron cefalea y mastodinia.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas asociadas a Perifem y otras terapiashormonales sustitutivas clasificadas por órganos-sistemas:Órgano-sistema Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras(>1/10) (>1/100, <1/10) (>1/1000, <1/100) (>1/10000,Alteraciones Cambios en loshematológicas y factores de ladel sistema anticoagulaciónlinfáticoAlteraciones del Aumento de pesometabolismo ynutriciónTrastornos Cambios en la libidopsiquiátricos Cambios en el humorAlteraciones del Cefalea Migraña, vértigosistema nerviosoTrastornos Alteraciones de laoculares visiónTrastornos Tromboembolismovasculares venosoTrastornos Náuseas, Vómitosgastrointestinales dispepsia, diarrea.Trastornos Variaciones en loshepatobiliares niveles de enzimasTrastornos del Mastodinia Hemorragia por Aumento del tamañosistema disrupción, de las mamas,reproductor y dismenorrea, menorragia,mamas alteraciones leucorrea, espasmosGeneral Edema, fatiga

Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizadola THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupode mujeres que recibió placebo.

MINISTERIOEl riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante esteperiodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de usoEn el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncerde mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayose ha estimado lo siguiente:Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16casos de cáncer de mama invasivo.Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenosequinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales seencontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de usoEl número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzodel mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incrementodel riesgo.Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo ocombinado estrógeno/progestágeno:neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. cáncer de endometrio,tromboembolismo venoso, p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismopulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).infarto de miocardio,accidente vascular cerebral,alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado yexantema,alteración de la vesícula biliar,probable demencia (ver apartado 4.4).Sobredosis

La sobredosificación con estrógenos puede causar náuseas, cefalea y sangrado por deprivación enmujeres. Numerosos informes sobre casos de dosis elevadas de estrógenos de anticonceptivosorales ingeridas por niños indican que no se han producido efectos graves. Cuando sea necesario,se aplicará tratamiento sintomático.Se utilizan dosis elevadas de acetato de medroxiprogesterona en tratamientos contra el cáncer, yno han causado reacciones adversas graves.PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos y progestágenos, preparados secuenciales.Código ATC: G03FB06.El principio activo valerato de estradiol es un éster del estrógeno de síntesis 17-estradiol, que esidéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida deproducción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de lamenopausia. El valerato de estradiol actúa mediante la interacción con receptores citoplasmáticosespecíficos en los tejidos diana de los estrógenos.El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un derivado de la progesterona natural, un acetatode 17--hidroxi-6-metilprogesterona. El MPA actúa en el endometrio convirtiendo la faseproliferativa en secretora y actúa uniéndose a los receptores progestagénicos.Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, su administración sinprogestágeno aumenta el riesgo de hiperplasia de endometrio y de carcinoma del endometrio. Laadición de progestágeno disminuye aunque no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrio, portanto, del sangrado irregular y del carcinoma de endometrio, comparado con el tratamiento conestrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

Información sobre los resultados de los ensayos clínicosAlivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenosEl alivio de los síntomas de la menopausia aparece durante las primeras semanas de tratamiento.En el 86% de las mujeres aparece regularmente sangrado por deprivación, de 5 días de duraciónmedia. El sangrado apareció 2-3 días después de tomar el último comprimido blanco (valerato deestradiol, 2 mg, MPA, 10 mg). Se presentó sangrado por disrupción y/o manchado en aprox. 24%de las mujeres durante los primeros tres meses de tratamiento y en aprox. 34% de las mujeres apartir del 10-12 mes de tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, aparece amenorrea enaprox. el 10% de los ciclos.

Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe bien tras la administración oral. En un estudio farmacocinético conPerifem, la concentración plasmática máxima de estradiol se alcanzó en 6,7 ± 2,9 horas (tmax).Tras la dosis de 2 mg (estudio de dosis múltiples) Cmax fue aprox. 234 ± 99 pmol/l, Caverage 180 ±81 pmol/l y la concentración umbral (Cmin) aprox. 135 ± 75 pmol/l. Todos los resultados seproporcionan en forma de media ± DS.El estradiol se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales y a la albúmina en elorganismo. El estradiol libre se metaboliza en el hígado y se convierte parcialmente a estrógenosmenos activos como la estrona. La concentración plasmática máxima de estrona se alcanza en 5,9± 1,9 h tras la administración (tmax). La Cmax de estrona fue aprox. 1660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ±519 pmol/l y Caverage 1120 ± 674 pmol/l. Todos los resultados se proporcionan en forma de media

MINISTERIO± DS. La estrona está sujeta a circulación enterohepática. La mayoría de los estrógenos seexcretan por vía renal en forma de conjugados (sulfatos o glucurónidos).El MPA se absorbe del tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente de la circulación a lostejidos extravasculares. Tras la administración de un comprimido de Perifem (asociación) laconcentración plasmática máxima de MPA se alcanzó en 2,9 ± 1,8 horas (tmax). Tras la dosis de10 mg, la Cmax fue aprox. 720 ± 285 pg/ml, Cmin aprox. 212 ± 82 pg/ml y Caverage aprox.311 ± 117 pg/ml. Todos los resultados se proporcionan en forma de media ± DS. La semivida deeliminación terminal es 50 a 60 horas. El metabolismo de MPA se ha caracterizado de formalimitada. El MPA se metaboliza en el hígado y se excreta en forma de glucurónidos tanto en orinacomo en la bilis, y principalmente en las heces. No hay datos sobre la actividad farmacológica delos metabolitos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol y acetato de medroxiprogesterona han mostrado los efectosestrogénicos y progestagénicos esperados.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Perifem comprimidos (blanco): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, gelatina, talco, estearatode magnesioPerifem comprimidos (azul): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, indigotina (E-132), gelatina,povidona, talco, estearato de magnesioIncompatibilidades

NingunaPeriodo de validez

3 añosPrecauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original.Naturaleza y contenido del recipiente

Blister calendario de aluminio/PVC termoformado, en caja de cartón. Cada caja contiene 1 blistercon 21 comprimidos.Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Organon Española, S.A.Edificio Amsterdam - Cityparc Ronda de DaltCarretera de Hospitalet, 147-149, 08940 Cornellá de Llobregat (Barcelona)NÚMERO DE REGISTRO

60232FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2.004FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

RA 1870 ES S1 (ref 1.0)

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