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PERINDOPRIL KRKA 2 mg comprimidos, 30 comprimidos

KRKA, D.D., NOVO MESTO

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

Perindopril KRKA 2 mg comprimidos.Perindopril KRKA 4 mg comprimidos EFG.


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Perindopril KRKA 2 mg contiene:2 mg de la sal terbutilamínica de perindopril, equivalentes a 1.669 mg deperindopril

Cada comprimido de Perindopril KRKA 4 mg contiene:4 mg de la sal terbutilamínica de perindopril, equivalentes a 3.338 mg deperindopril

Excipiente: Lactosa monohidrato.Lista completa de excipientes, ver 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.

Comprimidos de 2 mg: blancos, redondos, biconvexos con los bordes ranurados.Comprimidos de 4 mg: blancos, de forma oblonga, biconvexos, con los bordesranurados y marcados en una de sus partes.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasHipertensiónTratamiento de la hipertensiónInsuficiencia cardíacaTratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomáticaEnfermedad coronaria arterial estableReducción del riesgo de eventos cardiacos en pacientes con antecedentes deinfarto de miocardio y/o revascularización.

4.2 Posología y forma de administraciónSe recomienda tomar perindopril una vez al día, por la mañana, antes deldesayuno.Esta dosis se ajustará según las características de cada paciente (véaseapartado 4.4) y la respuesta de la presión arterial.HipertensiónPerindopril se puede utilizar en monoterapia o combinado con otros gruposantihipertensivos.La posología inicial recomendada es de 4 mg, una vez al día, por la mañana.Los pacientes con una activación intensa del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (en particular, con hipertensión renovascular, depleción de sal o devolumen, descompensación cardíaca o hipertensión grave) pueden experimentaruna caída exagerada de la presión arterial con la primera dosis. Se recomiendaadministrar una dosis inicial de 2 mg a estos pacientes y emprender eltratamiento bajo la supervisión del facultativo.

La dosis se puede incrementar hasta 8 mg, una vez al día, al cabo de un mes detratamiento.Tras iniciar el tratamiento con perindopril puede aparecer hipotensiónsintomática, sobre todo si el paciente recibe tratamiento concomitante condiuréticos. Por eso, se recomienda cautela, pues estos pacientes puedenpresentar una pérdida de volumen o de sal.En la medida de lo posible, el diurético se suspenderá de 2 a 3 días antes deiniciar el tratamiento con perindopril (véase apartado 4.4).Si no se puede retirar el diurético, el tratamiento con perindopril se iniciará conuna dosis de 2 mg. Hay que vigilar la función renal y el potasio sérico. Laposología posterior de perindopril se ajustará de acuerdo con la respuesta de lapresión arterial. En caso necesario, se reanudará el tratamiento diurético.El tratamiento de los pacientes ancianos debe iniciarse con una dosis de 2 mg,que se puede aumentar progresivamente hasta 4 mg al cabo de un mes y luegohasta 8 mg, si procede, dependiendo de la función renal (véase el cuadro másadelante).Insuficiencia cardíaca sintomáticaSe recomienda iniciar el tratamiento con perindopril, asociado a un diurético noahorrador de potasio, a la digoxina, a un betabloqueante, o a una combinaciónde todos ellos, bajo la vigilancia estrecha del médico. Al principio, se recomiendaadministrar una dosis de 2 mg por la mañana, que se puede aumentar, enincrementos de 2 mg, en intervalos no menores de 2 semanas, hasta alcanzar 4mg, una vez al día, si el enfermo lo tolera. El ajuste posológico se basará en larespuesta clínica de cada paciente.El tratamiento se emprenderá con una vigilancia especial (véase 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo") entre los pacientes coninsuficiencia cardíaca grave y en los considerados de alto riesgo (pacientes coninsuficiencia renal y tendencia a los trastornos electrolíticos, pacientes entratamiento simultáneo con diuréticos y/o con vasodilatadores).Antes de comenzar el tratamiento con perindopril deben corregirse, en lamedida de lo posible, las alteraciones de los pacientes con alto riesgo dehipotensión sintomática, es decir, aquellos con depleción salina, conhiponatremia o sin ella; con hipovolemia, o tratados simultáneamente condiuréticos de forma enérgica. Conviene vigilar de cerca la presión arterial, lafunción renal y el potasio sérico, tanto antes como durante el tratamiento conperindopril 4 MG (véase apartado 4.4).

MINISTERIOEnfermedad coronaria arterial estableEl tratamiento con perindopril debe introducirse con una dosis de 4 mg una vezal día durante dos semanas y posteriormente incrementarlo a 8 mg una vez aldía 8 mg, dependiendo de la función renal del paciente y de que la dosis inicialde 4 mg sea bien tolerada.En pacientes ancianos se comenzará con una dosis de 2 mg una vez al día laprimera semana, incrementando la dosis a 4 mg la segunda semana, hastaalcanzar una dosis de 8 mg, si procede, dependiendo de la función renal (vercuadro 1). El incremento posológico dependerá de la tolerancia del paciente a ladosis inferior previa.

Ajuste posológico en la insuficiencia renalLa posología de los pacientes con insuficiencia renal se basará en elaclaramiento de creatinina, según se expone en el cuadro 1 siguiente:Cuadro 1: ajuste posológico en la insuficiencia renalaclaramiento de creatinina (ml/min) dosis recomendadaClCR 60 4 mg al día30 < ClCR < 60 2 mg al día15 < ClCR < 30 2 mg en días alternosPacientes hemodializados *ClCR < 15 2 mg en el día de la diálisis* La depuración del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min. Lospacientes hemodializados deben ingerir la dosis después de la diálisis.Ajuste posológico en la insuficiencia hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática no requieren ningún ajuste posológico(véanse apartados 4.4 y 5.2).Uso pediátricoLa eficacia y seguridad de Perindopril KRKA en niños no ha sido establecida.Por ello no se recomienda su uso en niños.

4.3 Contraindicaciones· Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquierotro IECA.· Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA.· Angioedema hereditario o idiopático.· Segundo y tercer trimestres del embarazo (véase 4.6 "Embarazo y lactancia").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enfermedad coronaria arterial estableSi aparece un episodio de angina de pecho inestable (mayor o no) durante elprimer mes de tratamiento con perindopril, se tendrá que evaluarcuidadosamente la relación riesgo/ beneficio antes de continuar el tratamiento.HipotensiónLos IECA pueden inducir una caída de la presión arterial. Los pacientes conhipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afectaprincipalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, porejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, la diálisis, ladiarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de larenina (véanse apartados 4.5 y 4.8). Se ha observado hipotensión sintomáticaentre los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con insuficienciarenal asociada y sin ella. Esta complicación se da sobre todo entre los pacientescon los grados más intensos de insuficiencia cardíaca, que se reflejan en laadministración de dosis altas de los diuréticos de asa, la hiponatremia o lainsuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste posológico sedeben vigilar cuidadosamente cuando el paciente corre más riesgo dehipotensión sintomática (véase 4.2 y 4.8) Estas mismas consideraciones rigenpara los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular,para quienes el descenso exagerado de la presión arterial podría ocasionar uninfarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Si ocurre hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, siprocede, administrar una infusión de suero fisiológico por vía intravenosa. Larespuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevasdosis, que de ordinario suelen aplicarse sin problemas, una vez que haaumentado la presión arterial tras la expansión del volumen.Perindopril puede inducir un descenso adicional de la presión arterial dealgunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen una presiónarterial normal o reducida. Este es un efecto previsible y no suele motivar laretirada del tratamiento. Si la hipotensión se torna sintomática, puede sernecesario reducir la dosis o suspender perindopril.

Estenosis aórtica y mitral / miocardiopatía hipertróficaComo ocurre con otros IECA, perindopril debe administrarse con prudencia alos pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículoizquierdo, por ejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) hay queajustar la dosis inicial de perindopril según el aclaramiento de creatinina delpaciente (véase 4.2) y, luego, en función de la respuesta del paciente altratamiento. La vigilancia sistemática del potasio y de la creatinina forma partede la práctica médica habitual en estos casos (véase 4.8).La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientescon insuficiencia cardíaca sintomática puede mermar más aún la función renal.Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda, casi siempre reversible.Asimismo, se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de lacreatinina en el suero que, de ordinario, revierten al retirar el tratamiento entrealgunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis dela arteria renal de un riñón, tratados con IECA. Así sucede, sobre todo, entrepacientes con insuficiencia renal. Si hay hipertensión renovascular, el riesgo dehipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estospacientes debe iniciarse con una estrecha vigilancia médica; se administrarándosis bajas y se ajustará cuidadosamente la posología. Como el tratamiento condiuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, conviene retirarlo yvigilar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento conperindopril.Algunos pacientes hipertensos sin antecedentes aparentes de enfermedad renalvascular han mostrado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina ensuero, generalmente leves y pasajeras, sobre todo después de administrarperindopril junto con un diurético. Este hecho afecta más a los pacientes coninsuficiencia renal conocida. A veces, hay que reducir la dosis o suspender eldiurético, perindopril, o ambos.

Pacientes hemodializadosSe han descrito reacciones anafilactoides entre pacientes dializados conmembranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un IECA. En estoscasos hay que sopesar el uso de una membrana de diálisis diferente o de ungrupo terapéutico diferente.Trasplante de riñónNo se dispone de experiencia con respecto a la administración de perindopril alos pacientes con un trasplante renal reciente.Hipersensibilidad y angioedemaSe han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios,mucosas, lengua, glotis y laringe entre pacientes tratados con IECA, incluidoperindopril (véase 4.8). El angioedema puede ocurrir en cualquier momento deltratamiento. En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato perindopril yemprender la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisióncompleta de los síntomas. Cuando la tumefacción se limite a la cara y a loslabios, el problema suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicosalivian los síntomas.El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando seafectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucciónrespiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistiren la administración de adrenalina o el mantenimiento de la permeabilidad de lavía respiratoria. El paciente precisa una vigilancia médica estrecha hasta quelos síntomas hayan remitido de forma completa y sostenida.Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina inducen másangioedema entre las personas negras que entre las de otras razas.Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con eltratamiento con IECA presentan un mayor riesgo de angioedema con los IECA(véase 4.3).Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de bajadensidad (LDL)Excepcionalmente, pacientes tratados con IECA han presentado reaccionesanafilactoides gravísimas durante la aféresis de las lipoproteínas de bajadensidad (LDL) con el sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitan

MINISTERIOsuspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECA antes de cadaaféresis.Reacciones anafilácticas durante la desensibilizaciónLos pacientes que reciben IECA durante el tratamiento desensibilizante (p. ej.,veneno de himenópteros) pueden sufrir reacciones anafilactoides. Estasreacciones se evitan si se suspenden de forma temporal los IECA, peroreaparecen si se procede a una reexposición inadvertida.Insuficiencia hepáticaEn raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericiacolestásica, que progresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) lamuerte. Se ignora el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que recibenIECA y presentan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticasdeben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (ver,4.8).Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemiaEntre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia oagranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia rara vez afecta a lospacientes con función renal normal y sin ninguna complicación. El perindoprilse debe utilizar con sumo cuidado si el paciente presenta una colagenosis,recibe tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o reúneuna combinación de estos factores, sobre todo si sufre insuficiencia renal.Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casosaislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando seadministre perindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente elrecuento leucocitario y advertirles para que notifiquen cualquier signo deinfección.RazaLos IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que deotras razas.Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos la presiónarterial de las personas negras que la de las de otra raza, posiblemente por lamayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negrahipertensa.TosSe ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA. De formacaracterística, la tos no suele ser productiva sino pertinaz y remite trassuspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe integrarse en eldiagnóstico diferencial de la tos.Cirugía y anestesiaEntre los pacientes sometidos a cirugía mayor o a anestesia con preparados queinducen hipotensión, PERINDOPRIL puede bloquear la formación deangiotensina II debido a la liberación compensadora de renina. Hay queinterrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía. Si ocurre hipotensión y seatribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.

MINISTERIOHiperpotasemiaSe han observado elevaciones del potasio sérico de algunos pacientes tratadoscon IECA, incluido perindopril. Los pacientes con riesgo de hiperpotasemia sonaquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada o entratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementosde potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; los pacientes tratadoscon otros medicamentos asociados con un aumento del potasio sérico (p. ej.,heparina) también corren riesgo. Cuando se considere necesario el usoconcomitante de los preparados mencionados, se recomienda la vigilanciaperiódica del potasio sérico.Pacientes diabéticosDurante el primer mes de tratamiento con IECA hay que vigilar de cerca elcontrol glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos oraleso insulina. (Véase 4.5, antidiabéticos.)LitioNo se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (véase 4.5).Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de lasal con potasioEn general, no se aconseja combinar perindopril con diuréticos ahorradores depotasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio(véase 4.5).LactosaLos comprimidos de perindopril contienen lactosa. No se recomienda el uso deperindopril en pacientes con problemas hereditarios de de intolerancia a lagalactosa, deficiencia de lactosa Lapp o malabsorción glucosa-galactosa.Embarazo y lactancia(Véanse apartados 4.3 y 4.6).

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónDiuréticosLos pacientes tratados con diuréticos y, en particular, aquellos con disminuciónde la volemia o del contenido de sal, pueden experimentar un descenso excesivode la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un IECA. Esta posibilidad sepuede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte desal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas deperindopril.Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de lasal con potasioPese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales,algunos pacientes tratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia. Losdiuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno oamilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de la sal que contienenpotasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo. Por eso, sedesaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (véaseapartado 4.4). Si estuviera indicado el uso concomitante debido a unahipopotasemia confirmada, se administrarán con prudencia y bajo vigilanciaperiódica del potasio sérico.LitioSe han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas dellitio así como intoxicación durante la administración conjunta de litio másIECA. El uso concomitante de los diuréticos tiazídicos puede acentuar el riesgode la intoxicación por el litio y aumentar el riesgo, ya de por sí elevado, deintoxicación por litio como consecuencia de los IECA. Se desaconseja el uso deperindopril más litio, pero si hubiera necesidad de administrar esta asociación,se vigilarán cuidadosamente los valores séricos del litio (véase apartado 4.4).Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis3 g/díaLa administración de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir el efectoantihipertensivo de los IECA. Además, los AINE y los IECA ejercen un efectoaditivo sobre el incremento del potasio sérico y pueden deteriorar la funciónrenal. De ordinario, estos efectos revierten. Rara vez se observa unainsuficiencia renal aguda, sobre todo entre los pacientes con alteraciones de lafunción renal como los ancianos o los deshidratados.Antihipertensivos y vasodilatadoresEl uso concomitante de estos preparados puede potenciar los efectoshipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina yde otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presiónarterial.AntidiabéticosEn los estudios epidemiológicos se indica que la administración concomitantede IECA y antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) puede aumentar elefecto hipoglucemiante, con el riesgo consiguiente de hipoglucemia. Estefenómeno es más probable en las primeras semanas del tratamiento combinadoy entre pacientes con insuficiencia renal.Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes y nitratosEl perindopril se puede usar junto con el ácido acetilsalicílico (cuando se utilice

como trombolítico), los trombolíticos, los betabloqueantes y los nitratos.

Antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicosEl uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos yantipsicóticos con los IECA puede reducir aún más la presión arterial (véaseapartado 4.4).SimpaticomiméticosLos simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de losIECA.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazoPerindopril no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo.Cuando se planifique o confirme un embarazo, se emprenderá cuanto antes elcambio al tratamiento alternativo. No se han realizado estudios controlados conIECA en la especie humana, pero, con arreglo a la experiencia limitada de casos,no parece que la exposición durante el primer trimestre comporte ningún tipode malformación, indicativa de toxicidad fetal humana, tal y como se describe acontinuación.El perindopril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres delembarazo.La exposición humana prolongada a los IECA durante el segundo y el tercertrimestres induce toxicidad para los fetos (disminución de la función renal,oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y para los recién nacidos(insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Véase 5.3).Si ocurre una exposición al perindopril a partir del segundo trimestre delembarazo se aconseja la verificación por ecografía de la función renal y delcráneo.LactanciaSe desconoce si el perindopril se excreta con la leche humana. Por eso, no serecomienda el uso de perindopril por las madres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinasA veces pueden aparecer mareos o cansancio, hechos que deben tomarse enconsideración a la hora de conducir o de utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversasSe han descrito las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento conperindopril; seguidamente se clasifican por orden de frecuencia:Muy frecuentes (>1/10);Frecuentes (>1/100, <1/10);Poco frecuentes (>1/1000, <1/100);Raras (>1/10000, <1/1000);Muy raras (<1/10000), incluidas las notificaciones aisladas.Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueñoTrastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefalea, mareos, vértigo, parestesiaMuy raros: confusiónTrastornos oculares:Frecuentes: alteraciones visualesTrastornos del oído y del laberinto:

MINISTERIOFrecuentes: acúfenosTrastornos cardiovasculares:Frecuentes: hipotensión y efectos relacionados con la hipotensiónMuy raros: arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio e ictus, posiblementesecundarios a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (véase4.4).Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: tos, disneaPoco frecuentes: broncoespasmoMuy raros: neumonía eosinófila, rinitisTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea,estreñimientoPoco frecuentes: sequedad de bocaMuy raros: pancreatitisTrastornos hepatobiliares:Muy raros: hepatitis citolítica o colestásica (véase apartado 4.4)Lesiones de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: erupción, pruritoPoco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua,glotis y/o laringe, urticaria (véase 4.4).Muy raros: eritema multiformeTrastornos del aparato locomotor:Frecuentes: calambres muscularesTrastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: insuficiencia renalMuy raros: insuficiencia renal agudaTrastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: impotenciaTrastornos generales:Frecuentes: asteniaPoco frecuentes: sudoraciónTrastornos hematolinfáticos:Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y delhematócrito, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia, así como casos deagranulocitosis o pancitopenia. Entre los pacientes con carencia congénita deG-6PDH se han descrito casos muy raros de anemia hemolítica.Exploraciones complementarias:A veces se producen aumentos de la urea sanguínea y de la creatininaplasmática e hiperpotasemia que revierten con la suspensión del tratamiento,sobre todo en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestivae hipertensión renovascular. Rara vez se han encontrado elevaciones de lasenzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.Ensayos ClínicosDurante el período aleatorizado del estudio EUROPA, sólo se notificaronacontecimientos adversos graves. Algunos pacientes sufrieron acontecimientosadversos graves: 16 (0.33%) de los 6122 pacientes tratados con perindopril y 12(0.2%) de los 6107 pacientes tratados con placebo. En la muestra tratada conperindopril se notificaron 6 casos de hipotensión, 3 casos de angioedema y 1caso de paro cardíaco súbito. Se registraron más casos de abandonos por tos,hipotensión y otros síntomas de intolerancia en los pacientes tratados conperindopril frente a placebo, un 6 % de abandonos (n= 366) frente a un 2.1 %(n=129), respectivamente.

4.9 SobredosisSe dispone de datos limitados sobre la sobredosis humana. Los síntomasasociados con la sobredosis de IECA consisten en hipotensión, shockcirculatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación,taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la infusiónintravenosa de suero salino fisiológico. Si ocurre hipotensión, se colocará alpaciente en posición de shock. Si se dispone de angiotensina II y decatecolaminas se pueden infundir por vía intravenosa. Para eliminar elperindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis. (Véase 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo, hemodiálisis.) Labradicardia rebelde al tratamiento exige la colocación de un marcapasos. Hayque vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y lasconcentraciones de creatinina.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasCódigo ATC: C09A A04El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I enangiotensina II (enzima conversora de la angiotensina, ECA). La enzimaconversora, o cinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I enla sustancia vasoconstrictora angiotensina II y descompone, asimismo, lasustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo. La inhibiciónde la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumentala actividad plasmática de la renina (por inhibición del circuito deretroalimentación negativa de liberación de renina) y disminuye la secreción dealdosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición tambiénaumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina(y, en consecuencia, del sistema de prostaglandinas). Es posible que estemecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y responda, en parte, dealgunos efectos secundarios (p. ej., tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otrosdos metabolitos no muestran inhibición in vitro de la ECA.HipertensiónEl perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada ygrave; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólicaen decúbito supino y en bipedestación.El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo quedisminuye la presión arterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico seeleva y no se modifica la frecuencia cardíaca.El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtraciónglomerular no suele modificarse.La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después deadministrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: losefectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.La presión arterial desciende con rapidez. Si el paciente responde, lanormalización se obtiene antes de un mes y se mantiene sin que aparezcataquifilaxia.La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana;mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz delas pequeñas arterias.Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico seobtiene un efecto aditivo de tipo sinérgico. La asociación de un IECA más unatiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamientodiurético.Insuficiencia cardíacaPerindopril reduce el trabajo cardíaco al disminuir la precarga y la poscarga.Los estudios sobre pacientes con insuficiencia cardíaca han revelado losiguiente:- descenso de las presiones de llenado de ambos ventrículos,- disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,- aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco.En los estudios comparativos, la administración inicial de 2 mg de perindopril apacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no comportó ningúndescenso significativo de la presión arterial, en comparación con un placebo.Enfermedad coronaria arterial estableEl estudio Europa fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado,doble-ciego, controlado con placebo que duró 4 años.Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes mayores de 18 años fueronasignados a perindopril 8 mg (n=6110) o a placebo (n=6108), tras un período delavado de cuatro semanas.

MINISTERIOLa muestra de población padecía enfermedad arterial coronaria estable sinevidencia de insuficiencia cardíaca. La mayor parte de los pacientes habíansufrido un episodio de infarto de miocardio y/o revascularización coronaria. Lamayoría de los pacientes recibieron junto con el medicamento en estudio, laterapia convencional que incluye antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes ybeta bloqueantes.El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidadcardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación con éxito. Eltratamiento con perindopril 8 mg una vez al día consiguió una reducciónabsoluta significativa en el objetivo primario de un 1.9% (reducción del riesgorelativo de 20%, intervalo de confianza (CI) 95% [9.4; 28.6]- p<0.001), en lavariable principal.En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, seobservó una reducción absoluta del riesgo de 2.2 % en el objetivo primario quese corresponde con una reducción relativa del riesgo (RRR) de 22.4% (CI 95%[12.0; 31.6]-p<0.001) en comparación con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración oral, el perindopril se absorbe de forma rápida ysu concentración máxima se alcanza antes de una hora. La biodisponibilidadalcanza el 65-70%.Aproximadamente el 20% de todo el perindopril absorbido se transforma enperindoprilato, el metabolito activo. Además del perindoprilato activo, elperindopril da cinco metabolitos, todos ellos inactivos. La semivida plasmáticadel perindopril es de una hora. La concentración plasmática máxima delperindoprilato se alcanza en 3 a 4 horas.Como la ingesta reduce la conversión hacia el perindoprilato y, por ende, labiodisponibilidad, perindopril debe administrarse por vía oral en una sola tomamatutina diaria, antes del desayuno.El volumen de distribución del perindoprilato no ligado se aproxima a 0,2 l/kg.La unión a las proteínas es discreta (el perindoprilato se une en menos del 30%a la enzima conversora de la angiotensina), pero depende de la concentración.El perindoprilato se excreta en la orina y la semivida de la fracción no ligada seaproxima a 3-5 horas. La disociación del perindoprilato unido a la enzimaconversora de la angiotensina determina una semivida "eficaz" de eliminación de25 horas, con lo que el estado de equilibrio se establece antes de 4 días.El perindopril no se acumula después de su administración repetida.La eliminación del perindoprilato disminuye entre los ancianos y entre lospacientes con insuficiencia cardíaca o renal. En caso de insuficiencia renalconviene ajustar la posología, según el grado de alteración (aclaramiento decreatinina).La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min.La cinética del perindopril se modifica en la cirrosis: la depuración hepática dela molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad generadade perindoprilato no disminuye; por eso, no se precisa ningún ajuste posológico.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios sobre la toxicidad crónica por vía oral (ratas y monos), elórgano atacado fue el riñón que mostró una lesión reversible.No se han descrito efectos mutagénicos durante los estudios in vitro o in vivo.En los estudios sobre la toxicidad para la función reproductora (ratas, ratones,conejos y monos) no se advirtió ningún signo de toxicidad embrionaria ni deteratogenia. Sin embargo, los inhibidores de la enzima conversora de laangiotensina inducen, como grupo, efectos adversos para el desarrollo fetaltardío que determinan la muerte fetal y malformaciones congénitas entre losroedores y conejos: se han observado lesiones renales y una mayor mortalidadperi y postnatal.Durante los estudios de larga duración con ratas y ratones no se observaronefectos cancerígenos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalina (E-460)Hidrógeno carbonato sódicoDióxido de silicona coloidal (anhídrido)Estearato de magnesio (E-572)

6.2 IncompatibilidadesNinguna

6.3 Período de validez2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConsérvese a temperatura inferior a 30º. Manténgase dentro de su envaseoriginal.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlísters de lámina de aluminio / PVC/PE/PVDC conteniendo 7, 14, 28, 30,50, 60, 90 o 100 comprimidos y cajas de cartón.No todos los tamaños serán comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminaciónNinguna.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto - ESLOVENIA


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION /RENOVACION DE LAAUTORIZACION Junio 2007

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

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