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PERLIC 2,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 4 comprimidos

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PERLIC 2,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 2,5 mg de frovatriptán (en forma de succinatomonohidratado)

Excipientes: aproximadamente 100 mg de lactosa por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubiertos con películaComprimido redondo biconvexo con cubierta pelicular de color blanco, con una "m" grabada enuna cara y "2.5" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

4.2 Posología y forma de administración

GeneralidadesFrovatriptán debe administrarse tan pronto como sea posible después del comienzo de un ataquede migraña, pero también es efectivo si se toma más tarde. Frovatriptán no debe usarseprofilácticamente. Los comprimidos deben tragarse enteros y con agua.Si el paciente no responde a la primera dosis de frovatriptán, no debe tomar una segunda dosispara la misma crisis, dado que no se ha demostrado ningún beneficio.Frovatriptán puede usarse en posteriores ataques de migraña.

Adultos (entre 18 y 65 años de edad)La dosis recomendada de frovatriptán es de 2,5 mg.Si vuelve a parecer la migraña después de un alivio inicial, se puede administrar una segundadosis, siempre que se deje un intervalo mínimo de 2 horas entre ambas dosis.La dosis diaria total no debe ser superior a 5 mg al día.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)No hay datos sobre el empleo del frovatriptán en niños y adolescentes. En consecuencia, no serecomienda su uso en este grupo de edad.

Personas de edad avanzada (de más de 65 años)Los datos de frovatriptán en pacientes de más de 65 años son limitados, por lo que no serecomienda su uso para esta categoría de pacientes.

Insuficiencia renalNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas).

Insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (versección 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Frovatriptán está contraindicado en pacientes coninsuficiencia hepática severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

4.3 Contraindicaciones

Frovatriptán está contraindicado en los siguientes casos:- hipersensibilidad a frovatriptán o a cualquiera de los excipientes.- pacientes con historia de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, vasoespasmo coronario(p. ej. angina de Prinzmetal), enfermedad vascular periférica, pacientes que presentansíntomas o signos compatibles con cardiopatía isquémica.- hipertensión grave o moderada, hipertensión leve no controlada.- accidente cerebrovascular previo (AVC) o accidente isquémico transitorio (TIA).- insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).- está contraindicada la administración concomitante de frovatriptán con ergotamina oderivados de la ergotamina (incluida la metisergida) u otros agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Frovatriptán sólo debe usarse cuando se haya establecido claramente el diagnóstico de migraña.Frovatriptán no está indicado para el tratamiento de la migraña hemipléjica, basilar uoftalmopléjica.Al igual que en otros tratamientos de las crisis de migraña, es necesario excluir otrasenfermedades neurológicas potencialmente graves antes de tratar la cefalea de pacientes sindiagnóstico previo de migraña, o pacientes migrañosos que presentan síntomas atípicos. Debetenerse en cuenta que las personas que padecen de migraña presentan un mayor riesgo dedeterminados episodios cerebrovasculares (p. ej. AVC o TIA).No se ha establecido la seguridad y eficacia del frovatriptán administrado durante la fase de aura,antes del inicio de la fase de cefalea de la migraña.Al igual que otros agonistas del receptor 5-HT1, frovatriptán no debe administrarse a pacientescon riesgo de cardiopatía isquémica (CAD), incluidos los pacientes con hábito tabáquico opacientes ver sección 4.3 Contraindicaciones). Debe prestarse especial atención a las mujeresposmenopáusicas y a los varones de más de 40 años con esos factores de riesgo.Sin embargo, las exploraciones cardíacas pueden no identificar a todos los pacientes conafectación cardíaca. En muy raros casos, se han producido acontecimientos cardíacos graves enpacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han administrado agonistas de losreceptores 5-HT1.La administración de frovatriptán, puede asociarse a la aparición de síntomas pasajerosincluyendo dolor y opresión torácicos que pueden llegar a ser intensos e irradiarse hacia lagarganta. (ver sección 4.8 Reacciones adversas).Si se considera que estos síntomas pueden ser indicativos de cardiopatía isquémica, no debentomarse nuevas dosis de frovatriptán y deberán realizarse exploraciones adicionales.Se aconseja esperar 24 horas después del uso de frovatriptán antes de administrar un medicamentotipo ergotamina. Debe esperarse un intervalo mínimo de 24 horas después de la administración deun preparado conteniendo ergotamina, antes de administrar frovatriptán (ver secciones 4.3Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En caso de uso demasiado frecuente (administración repetida durante varios días seguidos por unmal empleo del producto), el principio activo puede acumularse dando lugar a un incremento enlas reacciones adversas. El uso prolongado de cualquier tipo de analgésico para cefaleas, puedeempeorar el cuadro. Si ocurre esta situación o se sospecha, el tratamiento debería ser suspendido.Se debería considerar la posibilidad de cefalea por abuso de medicación en pacientes que padecencefaleas con frecuencia o a diario a pesar de (o debido a) el uso regular de medicación para lacefalea.

No exceder la dosis recomendada de frovatriptán.

Este medicamento contiene lactosa, por tanto no deben tomarlo pacientes con problemashereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes durante el uso concomitante de triptanes(agonistas 5HT) y las preparaciones que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

USO CONCOMITANTE CONTRAINDICADO:Ergotamina y derivados de la ergotamina (incluida la metisergida) y otros agonistas del 5HT1Riesgos de hipertensión y vasoespasmo de arterias coronarias debido a la adición de efectosvasoconstrictores cuando se usan de forma concomitante para la misma crisis de migraña (versección 4.3 Contraindicaciones).Los efectos pueden ser aditivos. Se recomienda esperar al menos 24 horas después de laadministración de medicación tipo ergotamina antes de administrar frovatriptán. A la inversa, serecomienda esperar 24 horas después de la administración de frovatriptán antes de administrar unamedicación tipo ergotamina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADO:Inhibidores de la monoaminooxidasaFrovatriptán no es un substrato de la MAO-A. No puede ser excluido un riesgo potencial desíndrome serotoninérgico o hipertensión (ver sección 5.2 .Propiedades farmacocinéticas).

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓN:Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina, sertralina)Posible riesgo de hipertensión, vasoconstricción coronaria o síndrome serotoninérgico.Un factor esencial para evitar este síndrome es respetar estrictamente la dosis recomendada.

MetilergometrinaRiesgos de hipertensión y vasoespasmo coronario.

FluvoxaminaLa fluvoxamina es un potente inhibidor del citocromo CYP1A2 y se ha demostrado queincrementa los niveles en sangre de frovatriptán en un 27-49%.

Anticonceptivos oralesEn mujeres que toman anticonceptivos orales, la concentración de frovatriptán es un 30% superiora la de mujeres que no toman anticonceptivos orales. No se ha registrado una mayor incidencia enel perfil de reacciones adversas.

Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (vía oral)Como sucede con otros triptanes, puede aumentar el riesgo de aparición de un síndromeserotoninérgico.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoLa seguridad de frovatriptán en mujeres embarazadas no ha sido establecida.Estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3 datospreclínicos sobre seguridad). El riesgo potencial en humanos se desconoce. Frovatriptán no debeadministrarse durante el embarazo a menos que ello sea claramente necesario.

LactanciaFrovatriptán y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes, con una concentraciónmáxima en leche cuatro veces superior a los niveles máximos en sangre. Aunque se desconoce sifrovatriptán o sus metabolitos se excretan en la leche materna, no está recomendada laadministración de frovatriptán a mujeres durante la lactancia, a menos que ello sea estrictamentenecesario. En este caso, debe respetarse un intervalo de 24 horas.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de frovatriptán sobre la capacidad paraconducir y utilizar máquinas.La migraña o el tratamiento con frovatriptán pueden producir somnolencia. Se debe recomendar alos pacientes que evalúen su habilidad para realizar tareas complejas tales como conducir durantelas crisis de migraña y tras la administración de frovatriptán.

4.8 Reacciones adversas

Frovatriptán ha sido administrado a más de 2700 pacientes a la dosis recomendada de 2,5 mg ylos efectos secundarios mas frecuentes (<10%) incluyeron mareo, fatiga, parestesias, cefalea yrubefacción vascular. Las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos con frovatriptánhan sido transitorias, generalmente entre leves y moderadas, y se han resuelto de formaespontánea. Algunos de los síntomas comunicados como reacciones adversas pueden ser síntomasasociados a la migraña.La tabla siguiente muestra todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con 2,5mg de frovatriptán, las cuales han presentado una mayor incidencia respecto a la registrada para elplacebo en los 4 estudios clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas se muestranclasificadas por órganos y sistemas según un orden decreciente de incidencia.

Frecuentes Poco frecuentes RarasORGANO/SISTEMASistema nervioso Mareo, parestesia, Temblor, hiperestesia, Hipertonía, hipotonía,central y periférico cefalea, somnolencia, vértigo, contracciones lentitud de reflejos,Trastornos del sistema Náuseas, sequedad de Diarrea, disfagia, Queilitis, eructación,gastrointestinal boca, dispepsia, dolor flatulencia, trastornos gastrointesti-

Trastornos generales del Fatiga, distermia, dolor Dolor, astenia, fiebre Dolor en extremidadesorganismo torácico inferioresAlteraciones Ansiedad, insomnio, Amnesia, agravamientopsiquiátricas confusión, nerviosismo, de la depresión, sueñosVascular Rubor(extracardíaco)Respiratorio Opresión de garganta Rinitis, faringitis, HiperventilaciónMúsculo-esquelético Dolor esquelético Dolor de espalda,Trastornos en la visión Visión anormalPiel y anejos Aumento en la Prurito UrticariaFrecuencia y ritmo Palpitaciones Taquicardia BradicardiacardíacoOído y desórdenes Tinnitus, otalgia, Hyperacusiavestibulares desórdenes óticos noAlteraciones sensoriales DisgeusiaTrastornos nutricionales Sed, deshidratación Hipocalcemia,y metabólicos hipoglucemiaTrastornos en el sistema Polaquiria, poliuria Nicturia, dolor renal,urinario coluriaTrastornos HipertensióncardiovascularesgeneralesTrastornos en plaquetas, Epistaxis, púrpurael sangrado y lacoagulaciónSistema nervioso SíncopeautónomoTrastornos en el sistema Bilirrubinemiahepático y biliarEfectos secundarios Daño provocadoLinfocitos y sistema Linfadenopatíasreticuloendotelial

Los efectos observados en dos estudios clínicos a largo plazo abiertos no han sido diferentes delos arriba expuestos.

4.9 SobredosisExiste información limitada acerca de sobredosis por frovatriptán en comprimidos. La máximadosis única por vía oral de frovatriptán administrada a pacientes varones y mujeres con migrañafue de 40 mg (16 veces la dosis clínica recomendada de 2,5 mg) y la máxima dosis únicaadministrada a sujetos varones sanos fue de 100 mg (40 veces la dosis clínica recomendada).Ninguno de los casos fue asociado a otros efectos secundarios que los mencionados en la sección4.8. Aún así, se ha descrito un caso grave de vasoespasmo coronario post-comercialización, trastomar una dosis de frovatriptán cuatro veces superior a la recomendada 3 días consecutivos, en unpaciente que tomaba tratamiento profiláctico para la migraña junto con antidepresivos tricíclicos.El paciente se recuperó.No existe antídoto específico para el frovatriptán. La semivida de eliminación del frovatriptán esaproximadamente 26 horas (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).No se conocen los efectos de la hemodiálisis o diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricasde frovatriptán.

TratamientoEn caso de sobredosis con frovatriptán, debe controlarse cuidadosamente al paciente durante 48horas, como mínimo, y aplicarle una terapia de soporte en caso necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas selectivos del receptor 5-HT1 (N: sistema nervioso central)Código ATC: N02C C07

Frovatriptán es un agonista selectivo de los receptores 5-HT, que muestra una gran afinidad porlos receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los ensayos de radioligandos y que exhibe potentes efectosagonistas con los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en bioensayos funcionales. Presenta una marcadaselectividad para los receptores 5-HT1B/1D y no tiene afinidad significativa con los 5-HT2, 5-HT3,5-HT4, 5-HT6, los - adrenorreceptores, o los receptores histamínicos. Frovatriptán no tieneafinidad significativa para los sitios de enlace de la benzodiazepina.Se cree que frovatriptán actúa selectivamente sobre las arterias extracerebrales intracraneales,inhibiendo la excesiva dilatación de estos vasos durante la migraña. A concentracionesclínicamente importantes, frovatriptán produjo constricción de arterias cerebrales humanasaisladas con poco o ningún efecto sobre arterias coronarias humanas aisladas.La eficacia clínica del frovatriptán para el tratamiento de la cefalea migrañosa y de los síntomasconcomitantes fue investigada en tres estudios multicéntricos controlados con placebo. En estosestudios, frovatriptán 2,5 mg fue consistentemente superior al placebo por lo que se refiere a larespuesta de la cefalea a las 2 y 4 horas de la administración de la dosis y al tiempo transcurridohasta la primera respuesta.El alivio del dolor (reducción de cefalea moderada a severa, a cefalea leve-nula) después de 2horas fue del 37-46% con frovatriptán y del 21-27% con placebo.El alivio completo del dolor a las 2 horas fue del 9-14% para el frovatriptán y 2-3% para elplacebo. La máxima eficacia con frovatriptán se alcanza a las 4 horas.En un estudio clínico en que se comparó frovatriptán 2,5 mg con sumatriptán 100 mg, la eficaciade frovatriptán 2,5 mg fue ligeramente menor que la obtenida con sumatriptán 100 mg a las 2 y 4horas. La frecuencia de reacciones adversas fue ligeramente inferior con frovatriptán 2,5 mgcomparado con sumatriptán 100 mg. No se han realizado estudios que comparen frovatriptán 2,5mg con sumatriptán 50 mg.

En pacientes ancianos con buena salud, se han observado cambios transitorios en la presiónarterial sistólica (dentro de los límites normales) después de la administración de una dosis oralúnica de frovatriptán 2,5 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorciónDespués de la administración a sujetos sanos de una dosis única de 2,5 mg por vía oral, laconcentración máxima media de frovatriptán en sangre (Cmáx), alcanzada entre las 2 y 4 horas, fuede 4,2 ng/ml en varones y 7,0 ng/ml en mujeres. El área media bajo la curva (AUC) fue 42,9 y94,0 ng.h/ml para varones y mujeres, respectivamente.La biodisponibilidad por vía oral fue del 22% en varones y el 30% en mujeres. La farmacocinéticade frovatriptán fue similar entre sujetos sanos y pacientes con migraña, y no existieron diferenciasentre los parámetros farmacocinéticos en los pacientes durante el ataque de migraña o entre losataques.

Frovatriptán presentó una farmacocinética generalmente lineal dentro del rango de dosis usado enlos estudios clínicos (1 mg a 40 mg).

La ingesta de alimentos no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de frovatriptán, peroretardó ligeramente el tmáx en 1 hora, aproximadamente.

DistribuciónEl volumen de distribución de frovatriptán en estado de equilibrio estacionario tras laadministración intravenosa de 0,8 mg fue de 4,2 l/kg en varones y de 3,0 l/kg en mujeres.La unión de frovatriptán con proteínas plasmáticas fue baja (aproximadamente 15%). La uniónreversible con células sanguíneas en estado de equilibrio estacionario fue aproximadamente 60%sin diferencia entre varones y mujeres. La relación sangre:plasma fue aproximadamente de 2:1 enequilibrio.

MetabolismoDespués de la administración de frovatriptán 2,5 mg radiomarcado por vía oral a sujetos varonessanos, se recuperó el 32% de la dosis en orina y el 62% en heces. Los compuestos radiomarcadosexcretados por la orina fueron frovatriptán inalterado, hidroxifrovatriptán,N-acetildesmetilfrovatriptán, hidroxiN-acetildesmetilfrovatriptán, y desmetilfrovatriptán, juntocon otros metabolitos menores. La afinidad con los receptores 5-HT1 del desmetilfrovatriptán fueaproximadamente 3 veces más baja que la del compuesto original. El N-acetildesmetilfrovatriptántuvo una afinidad despreciable con los receptores 5-HT1. No se ha estudiado la actividad de otrosmetabolitos.Los resultados de estudios in vitro han evidenciado claramente que la CYP1A2 es la isoenzimadel citocromo P450 que interviene fundamentalmente en el metabolismo de frovatriptán.Frovatriptán no inhibe ni induce la CYP1A2 in vitro.Frovatriptán no es un inhibidor de las enzimas de la monoaminooxidasa humana (MAO) ni de lasisoenzimas del citocromo P450 y, por lo tanto, tiene un escaso potencial de interaccionesfármaco-fármaco (Véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).Frovatriptán no es un substrato de la MAO.

EliminaciónLa eliminación de frovatriptán es bifásica con una fase de distribución entre 2 y 6 horas. Elaclaramiento sistémico medio resultó de 216 y 132 ml/min en varones y mujeres,respectivamente. El aclaramiento renal representó el 38% (82 ml/min) y 49% (65 ml/min) delaclaramiento total en varones y mujeres, respectivamente. La semivida de eliminación terminal esaproximadamente de unas 26 horas, independientemente del sexo de los pacientes, sin embargo lafase de eliminación terminal solo llega a ser predominante pasadas unas 12 horas.

SexoLos valores AUC y Cmax de frovatriptán son inferiores (aproximadamente el 50%) en los varonesque en las mujeres. Esto se debe, al menos parcialmente, al uso concomitante de anticonceptivospor vía oral. En base a la eficacia o seguridad de la dosis de 2,5 mg en uso clínico, no es necesarioel ajuste de la dosis en función del sexo (ver sección 4.2: Posología y forma de administración).

AncianosEn personas de edad avanzada sanas (65 a 77 años) el AUC se incrementó un 73% en los varonesy un 22% en las mujeres, en comparación con sujetos jóvenes (18 a 37 años). No hubo diferenciaen el tmáx o t1/2 entre ambas poblaciones (ver sección 4.2: Posología y forma de administración).

Insuficiencia renalLa exposición sistémica a frovatriptán y su t1/2 no fueron significativamente distintos en sujetosvarones y mujeres con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 16 - 73 ml/min), encomparación con la observada en sujetos sanos.

Insuficiencia hepáticaDespués de la administración por vía oral a sujetos varones y mujeres de 44 a 57 años, coninsuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grados A y B), las concentraciones medias defrovatriptán en sangre estuvieron dentro del rango observado en los sujetos sanos, tanto jóvenescomo ancianos. No hay experiencia farmacocinética ni clínica con frovatriptán en sujetos coninsuficiencia hepática severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios de toxicidad después de la administración de una dosis única o repetida, sólose observaron efectos preclínicos a unos niveles de exposición superiores a la dosis máximaadministrada en el ser humano.Los estudios estándar de genotoxicidad no revelaron ningún potencial genotóxico clínicamenterelevante para frovatriptán. Frovatriptán fue fetotóxico para ratas, aunque en conejos lafetotoxicidad sólo se observó a niveles de dosis tóxicas para la madre.Frovatriptán no mostró potencial carcinogenético en estudios estándares de carcinogenicidad enroedores y en estudios en ratón p53(+/-), con una exposición al fármaco considerablementesuperior a la prevista en el hombre.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimidoLactosa anhidraCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraCarboximetilalmidón de sodio (Tipo A)Estearato de magnesioCubierta pelicularOpadry blanco:

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

Blister: 3 añosFrasco: 2 años6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.Blister: Conservar en el estuche original.Frasco: Mantener el frasco bien cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de HDPE a prueba de niños conteniendo 30 comprimidos.Blisters de PVC/PE/ACLAR/Aluminio conteniendo 1, 2, 3, 4, 6 ó 12 comprimidos.Puede que no estén comercializados algunos de los tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Menarini International Operations Luxembourg, S.A.1, Avenue de la GareL-1611 Luxembourg


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de septiembre de 2002Fecha de la última renovación de la autorización: 16 de julio de 200710. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007.

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