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PERSANTIN 100 mg comprimidos recubiertos, 500 comprimidos

BOEHRINGER INGELHEIM, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Persantin 100 mg comprimidos recubiertos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de dipiridamol.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto.

Comprimidos recubiertos redondos, biconvexos, de color blanco, con un núcleo de color amarillo.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Prevención del tromboembolismo, en combinación con anticoagulantes orales, en pacientes conimplantes de válvulas cardíacas mecánicas.

4.2. Posología y forma de administración

Adultos:Se recomienda una dosis de 300-400 mg/día, administrados en diferentes tomas diarias.La dosis diaria máxima es de 600 mg

Población pediátrica: Este medicamento no debe administrarse, debido a que se dispone únicamentede información limitada sobre la utilización de Persantin en niños.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a dipiridamol o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a su acción vasodilatadora, el dipiridamol puede producir un secuestro de sangre de áreasisquémicas cardíacas que pudiera agravar una angina de pecho preexistente o desencadenarla porprimera vez en pacientes con coronarias arterioscleróticas. Debe utilizarse con precaución enpacientes con arteriopatías coronarias graves, incluyendo angina inestable, infarto de miocardioreciente, inestabilidad hemodinámica o estenosis aórtica subvalvular.

Los pacientes tratados con dosis orales habituales de Persantin, no deben recibir Persantinintravenoso adicionalmente.

En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesario un ajuste del tratamiento tras cambios en lasdosis de dipiridamol (ver sección 4.5).

Se ha descrito en un reducido número de casos, la incorporación del dipiridamol no conjugado acálculos biliares en un grado variable (hasta un 70% por peso seco del cálculo). Todos los pacienteseran de edad avanzada, presentaban evidencias de colangitis ascendente y habían sido tratados condipiridamol oral durante años. No existe evidencia de que el dipiridamol fuese el factordesencadenante de la formación de los cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que ladeglucuronidación bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis, pudiera ser el mecanismoresponsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa,problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no debentomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El dipiridamol aumenta los niveles plasmáticos y los efectos cardiovasculares de la adenosina. Debeconsiderarse la necesidad de ajuste de la dosis de adenosina.

Cuando se administra concomitantemente con anticoagulantes y ácido acetilsalicílico, debenobservarse los aspectos relativos a intolerancia y riesgos de estos preparados. La adición dedipiridamol al ácido acetilsalicílico no incrementa la incidencia de acontecimientos hemorrágicos. Aladministrarlo concomitantemente con warfarina, no se observó mayor frecuencia y gravedad delsangrado, que cuando la warfarina fue administrada de forma aislada.

Puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos que reducen la presión arterial y contrarrestar elefecto anticolinesterásico de los inhibidores de la colinesterasa, agravando potencialmente lamiastenia gravis (ver sección 4.4).4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de dipiridamol en mujeres embarazadas.Los estudios en animales no han indicado efectos nocivos directos o indirectos con respecto alembarazo, al desarrollo embrional/fetal, al parto o al desarrollo postnatal (ver sección 5.3).Persantin no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre,excepto si fuese claramente necesario.

LactanciaEl dipiridamol se excreta en la leche materna en un bajo porcentaje.Persantin únicamente debe utilizarse durante el período de lactancia, si es considerado imprescindiblepor el médico.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas a las dosis terapéuticas se producen generalmente al inicio del tratamiento,son habitualmente leves y pasajeras y se deben principalmente a los efectos farmacológicos delmedicamento.

Las reacciones adversas han sido ordenadas según sus frecuencias utilizando la siguienteclasificación:muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras(1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuente: mialgia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareos, cefalea

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, diarreaPoco frecuentes: vómitos

Trastornos hepatobiliaresRaras: colelitiasis

Trastornos vascularesPoco frecuentes: hipotensión, sofocos

Trastornos cardiacosPoco frecuentes: se ha informado de un empeoramiento de los síntomas de la cardiopatía coronaria,incluyendo dolor torácico/angina de pecho, infarto de miocardio, alteraciones electrocardiográficas(cambios ST-T), arritmias (p.ej. bloqueo cardíaco, taquicardia, bradicardia, fibrilación, paro cardíaco)e insuficiencia cardíaca.Muy raras: en casos aislados se han observado angina de pecho e infarto de miocardio, incluyendomuerte. En todos los casos se consideró que padecían arteriopatía coronaria grave (ver sección 4.4.).

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: trombocitopeniaRaras: se ha observado un incremento del sangrado durante o después de intervenciones quirúrgicas.

Trastornos del sistema inmunológicoRaras: reacciones alérgicas tales como exantema, urticaria, broncoespasmo grave y angioedema.

4.9. Sobredosis

Síntomas:Debido al reducido número de casos observados, la experiencia por lo que respecta a lasobredosificación de dipiridamol es limitada. Pueden esperarse síntomas tales como sensación decalor, sofocos, sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y molestias anginosas. Podríaobservarse un descenso de la presión arterial y taquicardia.

Tratamiento:Se recomienda tratamiento sintomático. Debe considerarse la necesidad de aplicar un lavado gástrico.La administración de derivados de la xantina (p.ej. aminofilina) puede contrarrestar los efectoshemodinámicos de una sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución a los tejidos y a supredominante eliminación hepática, los procedimientos favorecedores de la eliminación no sonapropiados.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, código ATC: B01AC07

El dipiridamol inhibe la captación de adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales invitro e in vivo; la inhibición alcanza un máximo del 80% y se produce de forma dosis-dependiente aconcentraciones terapéuticas (0,5-2 g/ml). Por consiguiente, se produce un aumento de laconcentración de adenosina localmente que actúa sobre el receptor A2 plaquetario, estimulando laadenilciclasa plaquetaria y, por tanto, aumentando los niveles de AMPc plaquetario. Por ello, seinhibe la agregación plaquetaria en respuesta a diversos estímulos tales como PAF, colágeno y ADP.La agregación plaquetaria reducida, disminuye el consumo de plaquetas hasta niveles normales.Además, la adenosina posee un efecto vasodilatador y éste es uno de los mecanismos por los que eldipiridamol produce la vasodilatación.

El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en diversos tejidos. Mientras que la inhibición delAMPc-PDE es débil, los niveles terapéuticos inhiben el GMPc-PDE aumentando por tanto elincremento del GMPc producido por el EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificadocomo NO).

El dipiridamol estimula además, la biosíntesis y liberación de prostaciclina por el endotelio.

Reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales mediante el aumento de laconcentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadiénico).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La mayoría de los datos farmacocinéticos disponibles corresponden a voluntarios sanos.Las valoraciones farmacocinéticas, así como los resultados experimentales en condiciones deequilibrio estacionario, indican que ambos regímenes de dosificación (3 veces al día y 4 veces al día)son adecuados.

Absorción del dipiridamolDespués de la administración de los comprimidos recubiertos, existe un retraso de 10-15 min,asociado a la disgregación del comprimido recubierto y al vaciado gástrico. A partir de entonces, elfármaco es rápidamente absorbido y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de1 hora. Después de la administración de 100 mg cuatro veces al día, las concentraciones máximascorrespondientes fueron de 2,36 g/ml (1,13 - 3,81 g/ml ) y las mínimas fueron de 0,432 g/ml(0,186 - 1,38 g/ml ).El tratamiento con comprimidos recubiertos de dipiridamol en estado estacionario proporciona unabiodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 60% y una biodisponibilidad relativa deaproximadamente el 95%, en comparación con una solución, administrada por vía oral. Esto se debe,en parte, al efecto de primer paso hepático que elimina aproximadamente 1/3 de la dosis administraday, en parte, a la absorción incompleta.

Distribución del dipiridamolLa fase de distribución observada después de la administración intravenosa no puede distinguirse dela relativa a la administración oral.El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es de aproximadamente 5 l(similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es deaproximadamente 100 l, reflejando una distribución a diversos compartimentos. El aclaramiento totales de aproximadamente 250 ml/min y el tiempo medio de residencia de aproximadamente 8 horas(resultante de un tiempo medio de residencia intrínseco de aproximadamente 6,4 h y un tiempomedio de absorción de 1,4 h).Debido a su elevada lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol/0,1n, NaOH), el dipiridamol se distribuye anumerosos órganos.En animales, el dipiridamol se distribuye principalmente al hígado, después a los pulmones, riñones,bazo y corazón.El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en una cantidad significativa. La transferenciaplacentaria del dipiridamol es muy baja. Se detectó dipiridamol en la leche materna de una mujer, enaproximadamente 1/17 de la concentración plasmática.El dipiridamol se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97-99%, principalmente a laalfa 1­glicoproteína ácida y a la albúmina.

Metabolismo del dipiridamolEl metabolismo del dipiridamol se produce en el hígado. Se metaboliza por conjugación con ácidoglucurónico para formar principalmente un monoglucurónido y sólo pequeñas cantidades dediglucurónido. Con la administración oral, aproximadamente el 80% de la cantidad total en plasma escompuesto inalterado, el 20% es monoglucurónido.

Eliminación del dipiridamolLa vida media dominante es de aproximadamente 40 minutos, al igual que para la administraciónintravenosa.

MINISTERIOComo ocurre con la administración intravenosa, se observa un tiempo de vida media de eliminaciónterminal prolongada, de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminación terminal tiene unaimportancia relativamente secundaria, ya que representa una pequeña proporción de la AUC total, talcomo demostró el hecho de que el estado de equilibrio estacionario se alcanzara al cabo de 2 días conlos regímenes de dosificación de 3 veces al día y 4 veces al día. No existe acumulación significativadel fármaco a dosis repetidas. La excreción renal del compuesto inicial es despreciable (< 0,5%). Laexcreción urinaria del metabolito glucurónido es baja (5%), los metabolitos son mayoritariamente(aproximadamente 95%) excretados por via biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculaciónentero-hepática.

Linealidad del dipiridamolExiste linealidad de dosis para todas las dosis de dipiridamol utilizadas en terapéutica.

Cinética en pacientes ancianosLas concentraciones plasmáticas (determinadas como AUC) en pacientes ancianos (> 65 años),fueron de aproximadamente un 50% mayores que en los jóvenes (< 55 años). La diferencia es debida,principalmente, a un aclaramiento reducido.

Cinética en pacientes con insuficiencia hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática no muestran alteraciones en las concentraciones plasmáticasde dipiridamol, sino un incremento de glucurónidos (farmacodinámicamente inactivos). Serecomienda dosificar el dipiridamol sin restricciones, siempre que no exista evidencia clínica de fallohepático.

Cinética en pacientes con insuficiencia renalDebido a que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan alteraciones de la farmacocinéticaen caso de insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina entre aproximadamente15 ml/min y más de 100 ml/min, no se observaron alteraciones de la farmacocinética del dipiridamolo su metabolito glucurónido, corrigiendo los datos en función de la diferencia de edad.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El dipiridamol posee una toxicidad oral aguda muy baja: DL50 oral aguda de varios gramos por kgen roedores y de 300-400 mg/kg en perros. La toxicidad tras administración intravenosa,marcadamente superior, entre 60 y 200 mg/kg sugiere una baja absorción tras la administración oralde dosis elevadas. Las únicas lesiones orgánicas detectadas en perros fueron úlceras gástricas. Elfallo cardiovascular agudo se consideró la causa de la muerte.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, el dipiridamol fue bien tolerado en todas las especiesinvestigadas. Los niveles de dosis sin efecto (NOEL) obtenidos en estudios orales fueron de 10mg/kg en perros, 50 mg/kg en ratas y 60 mg/kg en mandriles. Dosis más altas, de hasta 600 mg/kg,no revelaron efectos tóxicos graves en ratas, sino únicamente un aumento de la reducción del pesocorporal y un ligero aumento del peso del hígado, incluso después de 18 meses de administracióndiaria. En el estudio realizado en monos no se alcanzó el rango de toxicidad.

En los estudios realizados con perros se observaron alteraciones tóxicas dependientes de la dosis enel corazón, los vasos y los riñones a partir de 20 mg/kg. Con los inhibidores de la fosfodiesterasa ylos vasodilatadores se han descrito alteraciones cardíacas y vasculares en forma de lesionesreológicas y panarteritis, consideradas como un reflejo de una sensibilidad especial del perro, despuésde un trastorno prolongado de los mecanismos homeostáticos debido a efectos farmacodinámicosexagerados. No se esperan efectos comparables en el ser humano, tal como se demuestra en estudiosrealizados con minoxidilo. La toxicidad renal se manifestó clínicamente por un incremento de lacreatinina plasmática y albuminuria y se consideró como secundaria a los cambios en los parámetroshemodinámicos.

Los estudios de toxicidad sobre la reproducción no revelaron ningún efecto tóxico embrio-fetaldurante la organogénesis ni en las fases peri- y post-natales. Los NOELs para la toxicidad embrio-fetal fueron de 40 mg/kg en conejos, 125 mg/kg en ratones y 1000 mg/kg en ratas. En los estudiosperi-postnatales, dosis superiores a 100 mg/kg mostraron un aumento de la mortalidad perinatal y unareducción del desarrollo del peso corporal en la descendencia. La fertilidad de las ratas no se vioalterada con dosis de hasta 1.250 mg/kg. Investigaciones autorradiográficas realizadas en ratas,demostraron que los descendientes estaban expuestos al compuesto en una proporción muy baja de ladosis. Además, se ha demostrado que el dipiridamol se excreta en una baja proporción(aproximadamente 6% de la concentración plasmática) con la leche materna.

Estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro, no revelaron ningún efecto mutagénico ni clastogénico alas concentraciones máximas posibles. Los estudios de cancerogénesis realizados en ratas y ratones,con dosis de hasta 75 mg/kg, no mostraron ningún indicio de potencial tumorígeno.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Fosfato de monocalcio anhidroAlmidón de maíz sin glutenSílice coloidal anhidraEstearato de magnesioSacarosaTalcoGoma arábigaDióxido de titanio (E 171)Macrogol 6000Cera blanqueadaCera carnauba

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

5 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blisters PVC opaco/aluminio, en envase de 50 y 500 comprimidos recubiertos.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim, S.A.Prat de la Riba s/nSector Turó de Can Matas08173 Sant Cugat del Vallès (Barcelona)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº de registro: 56.981

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de abril de 1986

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

JULIO 2007

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