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PIMECROLIMUS NOVARTIS 1% crema, 1 tubo de 60 g

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Pimecrolimus Novartis 1% crema


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de crema contiene 10 mg de pimecrolimus.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Crema.

Blanquecina y homogénea.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes de 2 o más años de edad con dermatitis atópica leve o moderada en losque no se aconseja o no es posible el tratamiento con corticosteroides tópicos. Esto puede serdebido a:- Intolerancia a corticosteroides tópicos.- Falta de efecto de corticosteroides tópicos.- Uso en la cara y cuello donde el tratamiento intermitente prolongado con corticosteroidestópicos puede ser inadecuado.

4.2 Posología y forma de administración

Pimecrolimus Novartis debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico ytratamiento de la dermatitis atópica.

Pimecrolimus Novartis puede utilizarse a corto plazo para el tratamiento de los signos y síntomasdel eccema atópico e intermitentemente a largo plazo para la prevención de la progresión debrotes.

El tratamiento con Pimecrolimus Novartis debe iniciarse ante la primera aparición de signos ysíntomas de la dermatitis atópica. Pimecrolimus Novartis debe aplicarse únicamente en las áreasafectadas con dermatitis atópica. Pimecrolimus Novartis debe utilizarse durante un periodo lo máscorto posible en los brotes de la enfermedad. El paciente o cuidador deberán interrumpir el uso dePimecrolimus Novartis cuando los signos y síntomas desaparezcan. El tratamiento debe serintermitente, a corto plazo y discontinuo. Pimecrolimus Novartis debe aplicarse dos veces al díaen las áreas de piel afectadas y mediante una fina capa de crema.

Datos de ensayos clínicos apoyan el tratamiento intermitente con Pimecrolimus Novartis durante12 meses.

Si después de 6 semanas de tratamiento no se observa mejoría, o en caso de exacerbación de laenfermedad, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis. Deberá evaluarse denuevo el diagnóstico de la dermatitis atópica y considerarse otras opciones terapéuticas.

AdultosAplicar una capa fina de Pimecrolimus Novartis en la zona de la piel afectada dos veces al día yfriccionar suavemente hasta su completa absorción. Cada zona de la piel afectada debe ser tratadacon Pimecrolimus Novartis hasta que se produzca el aclaramiento de la lesión, momento en elcual deberá interrumpirse el tratamiento.

Pimecrolimus Novartis puede utilizarse en todas las zonas de la piel, incluidas la cabeza y la cara,el cuello y las zonas intertriginosas, excepto sobre las membranas mucosas. PimecrolimusNovartis no debe aplicarse bajo oclusión (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especialesde empleo").

En el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica (eccema), el tratamiento con PimecrolimusNovartis debe iniciarse ante la primera aparición de signos y síntomas de la dermatitis atópicapara prevenir los brotes de la enfermedad. Pimecrolimus Novartis debe utilizarse dos veces al día.

Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de utilizar Pimecrolimus Novartis.

Pacientes pediátricosNo se recomienda el uso de Pimecrolimus Novartis en pacientes menores de 2 años de edad hastaque no se disponga de datos adicionales.

La posología y forma de administración para niños (2-11 años) y adolescentes (12-17 años) esigual a la de los adultos.

Pacientes de edad avanzadaLa dermatitis atópica (eccema) se observa raramente en los pacientes de 65 años o más. En losensayos clínicos con Pimecrolimus Novartis no se incluyó el suficiente número de pacientes deese rango de edad para determinar si responden de forma distinta a los pacientes más jóvenes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a pimecrolimus, otros macrolactámicos o a cualquiera de los excipientes. Paralos excipientes, ver sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pimecrolimus Novartis no debe utilizarse en pacientes con inmunodeficiencias congénitas oadquiridas o en pacientes bajo terapia que causa inmunosupresión.

Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la respuesta inmune de la piel a nivel local y sobre laincidencia de enfermedades malignas de la piel. Pimecrolimus Novartis no debe aplicarse enlesiones potencialmente malignas o premalignas de la piel.

Pimecrolimus Novartis no debe aplicarse sobre superficies afectadas por infecciones víricasagudas cutáneas (herpes simple, varicela).

No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Pimecrolimus Novartis en el tratamiento de ladermatitis atópica infectada clínicamente. Antes de iniciar el tratamiento con PimecrolimusNovartis deberán curarse las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento.

Los pacientes con dermatitis atópica presentan una predisposición a padecer infeccionessuperficiales de la piel incluyendo eccema herpético (erupción variceliforme de Kaposi), por ello,el tratamiento con Pimecrolimus Novartis puede estar asociado con un mayor riesgo de infecciónde la piel por el virus del herpes simple, o eccema herpético (manifestándose como unapropagación rápida de las lesiones vesiculares y erosivas). En presencia de infección de la piel porherpes simple, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis en el lugar de lainfección hasta curación de la misma.

Los pacientes con dermatitis atópica severa pueden presentar un riesgo incrementado deinfecciones bacterianas de la piel (impétigo) durante el tratamiento con Pimecrolimus Novartis.

El uso de Pimecrolimus Novartis puede causar reacciones leves y transitorias en la zona deaplicación, tales como, sensación de calor y/o quemazón. Si la reacción en la zona de aplicaciónes severa, deberá volver a evaluarse la relación riesgo­beneficio del tratamiento.

Deberá tenerse precaución para evitar el contacto con los ojos y membranas mucosas. Siaccidentalmente se aplica sobre estas zonas, deberá quitarse la crema frotando a fondo y/olavando con agua.

Los médicos deberán advertir a los pacientes sobre la conveniencia de adoptar medidas deprotección solar, tales como la minimización del tiempo de exposición solar, utilizar productoscon pantalla solar y cubrir la piel con ropa adecuada (ver sección 4.5 "Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción").

Pimecrolimus Novartis contiene alcohol cetílico y alcohol estearílico que pueden causarreacciones locales en la piel. Pimecrolimus Novartis también contiene propilenglicol que puedecausar irritación de la piel.

Pimecrolimus Novartis contiene el principio activo pimecrolimus, un inhibidor de la calcineurina.En pacientes trasplantados, la exposición sistémica prolongada a inmunosupresión intensa seguidade la administración sistémica de inhibidores de la calcineurina, se ha asociado con un riesgoincrementado de desarrollar linfomas y procesos malignos de la piel.

Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y de otros tipos,así como cáncer de piel, en pacientes que han utilizado la crema de pimecrolimus (ver sección4.8). Sin embargo, no se han encontrado niveles significativos de pimecrolimus sistémico enpacientes con dermatitis atópica tratados con Pimecrolimus Novartis.

En ensayos clínicos, se notificaron 14/1.544 (0,9%) casos de linfadenopatías mientras se utilizabaPimecrolimus Novartis 1% crema. Estos casos estuvieron normalmente relacionados coninfecciones y se observó que se resolvían con tratamiento antibiótico adecuado. De estos 14 casos,la mayoría tenía una etiología clara o bien se conocía la forma de resolverlos. Se deberá investigarla etiología de la linfadenopatía en los pacientes que reciban Pimecrolimus Novartis 1% crema yla desarrollen. En ausencia de una etiología clara de la linfadenopatía, o en presencia demononucleosis infecciosa aguda, deberá interrumpirse el tratamiento con Pimecrolimus Novartis1% crema. Deberán controlarse los pacientes que desarrollen linfadenopatías con el fin deasegurar que éstas se resuelven.

MINISTERIOPoblaciones con riesgo potencialmente elevado de exposición sistémica.

No se ha estudiado el uso de Pimecrolimus Novartis en pacientes con síndrome de Netherton. Nose recomienda el uso de Pimecrolimus Novartis en este tipo de pacientes, debido al potencial paraincrementar la absorción sistémica de pimecrolimus.

Debido a que no se ha establecido la seguridad de Pimecrolimus Novartis en pacienteseritrodérmicos, no se puede recomendar el uso del producto en esta población de pacientes.

No se ha estudiado en pacientes el uso de Pimecrolimus Novartis bajo oclusión. No se recomiendael uso de vendajes oclusivos.

Las concentraciones sistémicas pueden ser más elevadas en pacientes con inflamación y/o lesióngrave de la piel.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las posibles interacciones entre Pimecrolimus Novartis y otros fármacos no se han evaluado deforma sistemática. Pimecrolimus se metaboliza exclusivamente por el CYP 450 3A4. Debido a sumínima absorción, es poco probable que ocurran interacciones entre Pimecrolimus Novartis y losfármacos de administración sistémica (ver sección 5.2 "Propiedades Farmacocinéticas").

Los datos actuales indican que Pimecrolimus Novartis puede utilizarse simultáneamente conantibióticos, antihistamínicos y corticosteroides (orales/nasales/inhalados).

Teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción, es improbable que se produzca una potencialinteracción sistémica con las vacunas, aunque no se ha estudiado esta interacción. Por lo tanto, enpacientes con enfermedad extensa, se recomienda administrar las vacunas durante los intervaloslibres de tratamiento.

No existe experiencia con el uso concomitante de otros tratamientos inmunosupresoresadministrados para el eccema atópico, tales como, UVB, UVA, PUVA, azatioprina y ciclosporinaA.

Pimecrolimus Novartis no presenta potencial fotocarcinogénico en animales (ver sección 5.3"Datos preclínicos sobre seguridad"). Sin embargo, dado que se desconoce su efecto en elhombre, durante el tratamiento con Pimecrolimus Novartis deberá evitarse la exposición excesivade la piel a la luz ultravioleta incluyendo la luz solar o el tratamiento con PUVA, UVA o UVB.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre el uso de Pimecrolimus Novartis en mujeres embarazadas. Losestudios de aplicación dérmica en animales no evidenciaron efectos nocivos ni directos niindirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Se ha observado toxicidad en lareproducción en los estudios en animales después de una administración oral (ver sección 5.3"Datos preclínicos sobre seguridad"). Teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción depimecrolimus tras la aplicación tópica de Pimecrolimus Novartis (ver sección 5.2 "Propiedadesfarmacocinéticas"), el posible riesgo para los seres humanos se considera limitado. No obstante,Pimecrolimus Novartis no debe ser utilizado durante el embarazo.

LactanciaNo se realizaron estudios de excreción láctea en animales tras la aplicación tópica y no se haestudiado el uso de Pimecrolimus Novartis en mujeres lactantes. Se desconoce si pimecrolimus seexcreta en la leche tras la aplicación tópica.

No obstante, teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la aplicacióntópica de Pimecrolimus Novartis (ver sección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas"), el posibleriesgo para los seres humanos se considera limitado. Deberá tenerse precaución cuando seadministre Pimecrolimus Novartis a mujeres lactantes.

En madres lactantes puede utilizarse Pimecrolimus Novartis pero éste no debe aplicarse sobre lossenos para evitar la ingestión oral no intencionada por el recién nacido.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pimecrolimus Novartis carece de efectos conocidos sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes fueron reacciones en la zona de aplicación, notificadasaproximadamente por el 19% de los pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis y el 16% de lospacientes de los grupos control. Estas reacciones se produjeron generalmente al inicio deltratamiento y fueron de intensidad leve a moderada y de corta duración.

Estimación de frecuencias: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes(1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000, incluidos los informesaislados).

- muy frecuentes: quemazón en la zona de aplicación.- frecuentes: reacciones en la zona de aplicación (irritación, prurito y eritema), infeccionescutáneas (foliculitis).- poco frecuentes: forúnculo, impétigo, herpes simple, herpes zoster, dermatitis por herpessimple (eccema herpético), molusco contagioso, papiloma cutáneo, trastornos en la zona deaplicación, tales como, erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, yempeoramiento de las lesiones.- raras: intolerancia al alcohol (en la mayoría de los casos se produjo rubefacción, rash,quemazón, picor o hinchazón poco después de la ingesta de alcohol), reacciones alérgicas(p. ej. rash, urticaria, angioedema), decoloración de la piel (p. ej. hipopigmentación,hiperpigmentación).- muy raras: reacciones anafilácticas, incluyendo formas graves.

Postcomercialización: Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomascutáneos y de otros tipos, así como cáncer de piel, en pacientes que han utilizado la crema depimecrolimus (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de sobredosis con Pimecrolimus Novartis.

No se han registrado incidentes de ingestión accidental.

MINISTERIO


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, código ATC: D11AX15

Farmacología no clínicaPimecrolimus es un antiinflamatorio lipofílico derivado macrolactámico de la ascomicina y uninhibidor selectivo celular de la formación y liberación de las citocinas proinflamatorias.

Pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina-12 inhibiendo la calcineurina fosfatasadependiente del calcio. En consecuencia, impide la síntesis de las citocinas inflamatorias en loslinfocitos T.

Pimecrolimus presenta una gran actividad antiinflamatoria en los modelos animales deinflamación de la piel, tras su aplicación tópica y sistémica, siendo tan eficaz como loscorticosteroides de gran potencia, tras su aplicación tópica en el modelo porcino de dermatitisalérgica de contacto. A diferencia de los corticosteroides, pimecrolimus no causa atrofia en la pielde los cerdos y no afecta a las células de Langerhans en la piel murina.

Pimecrolimus no perjudica la respuesta inmunitaria primaria ni afecta a los nódulos linfáticos enel modelo murino de dermatitis alérgica de contacto. Pimecrolimus tópico penetra al interior de lapiel humana de forma semejante a los corticosteroides, sin embargo, atraviesa la misma en muchomenor grado, lo cual indica un potencial muy bajo de pimecrolimus para la absorción sistémica.

En conclusión, pimecrolimus tiene un perfil farmacológico dermoselectivo, diferente de loscorticosteroides.

Datos clínicosSe ha evaluado el perfil de eficacia y seguridad de Pimecrolimus Novartis en más de2.000 pacientes incluyendo lactantes (3 meses), niños, adolescentes y adultos incluidos en losestudios en fase II y III. Unos 1.500 de estos pacientes se trataron con Pimecrolimus Novartis yunos 500 con tratamiento control, es decir, con el vehículo de Pimecrolimus Novartis y/ocorticosteroides tópicos.

Tratamiento a corto plazo (agudo):Niños y adolescentes: Se efectuaron dos ensayos controlados con vehículo, de seis semanas deduración, en los que participó un total de 403 pacientes pediátricos de entre 2 a 17 años de edad.Se trataron los pacientes dos veces al día con Pimecrolimus Novartis. Se agruparon los datos deambos estudios.

Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de seis semanas en 186 pacientes de entre 3 y23 meses de edad.

En estos tres estudios de seis semanas, los resultados de eficacia al finalizar los ensayos, fueronlos siguientes:

Niños y adolescentes LactantesCriterio Criterios mus (N=136) de p mus (N=63) pde Novartis Novartisvaloración 1% 1%IGA*: Desaparición o casi 34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001desaparición de lossignos de DA 1Mejoría 2IGA* 59,9% 33% No 68% 40% NoPrurito: Ausente o leve 56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001EASI°: Global (media de -43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001cambio %)3EASI°: Cabeza/cuello (media de -61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001cambio %)3* Evaluación Global del investigador° Índice de severidad y superficie del eccema (EASI): cambio porcentual (media) en los signos clínicos(eritema, infiltración, excoriación, liquenización) y superficie corporal afectada.1: Valor de p basado en el ensayo CMH desglosado por centro2Mejoría = IGA inferior al valor basal3: Valor de p basado en el modelo ANCOVA del EASI al día 43 (final), con el centro y el tratamiento comofactores y el EASI basal (día 1) como covariable;

Durante la primera semana de tratamiento se observó una mejoría significativa del prurito en el44% de niños y adolescentes y en el 70% de lactantes.

Adultos: Pimecrolimus Novartis fue menos efectivo que 17-valerato de betametasona al 0,1% enel tratamiento a corto plazo (3 semanas) de adultos con dermatitis atópica moderada a severa.

Tratamiento a largo plazoSe evaluó la utilización de Pimecrolimus Novartis como tratamiento de base a largo plazo en dosensayos doble ciego que incluyeron 713 niños y adolescentes (2-17 años) y 251 lactantes (3-23 meses) con dermatitis atópica.

Pimecrolimus Novartis se utilizó ante los primeros signos de picor y enrojecimiento para prevenirla progresión de los brotes de dermatitis atópica. Únicamente cuando el brote de la enfermedadgrave no pudo controlarse con Pimecrolimus Novartis, se inició un tratamiento con uncorticosteroide tópico de media potencia. Cuando se inició el tratamiento con corticosteroidespara el control de los brotes, se interrumpió el tratamiento con Pimecrolimus Novartis. El grupocontrol recibió el vehículo de Pimecrolimus Novartis con el fin de mantener el ciego en losestudios.

Ambos estudios indicaron una reducción significativa en la incidencia de brotes (p<0,001) enfavor de los grupos tratados con Pimecrolimus Novartis; el tratamiento con PimecrolimusNovartis mostró ser más eficaz en todas las variables secundarias (Índice de severidad y superficiedel eccema, Evaluación global del investigador, Evaluación del individuo); el tratamientopermitió controlar el prurito en una semana. Un número mayor de pacientes que recibieronPimecrolimus Novartis llegaron a los seis meses de tratamiento [niños (61% en el grupo dePimecrolimus Novartis frente al 34% del grupo control), lactantes (70% en el grupo dePimecrolimus Novartis frente al 33% del grupo control)] y a los 12 meses [niños (51% del grupode Pimecrolimus Novartis frente al 28% del grupo control), lactantes (57% del grupo dePimecrolimus Novartis frente al 28% del grupo control)] sin presentar ningún brote.

Pimecrolimus Novartis tuvo un efecto ahorrador sobre el uso de corticosteroides tópicos: unmayor número de pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis no utilizó corticosteroides en12 meses [niños (57% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 32% del grupo control),lactantes (64% en el grupo de Pimecrolimus Novartis frente al 35% del grupo control)]. Laeficacia de Pimecrolimus Novartis se mantuvo en el tiempo.

Se llevó a cabo un estudio de diseño similar, controlado con vehículo, con grupos paralelos,doble-ciego, aleatorizado, de 6 meses de duración, en el que participó un total de 192 adultos condermatitis atópica de intensidad moderada a grave. La medicación con corticosteroides tópicos seutilizó en el 14,2 ± 24,2% de los días del periodo de tratamiento de 24 semanas en el grupo dePimecrolimus Novartis y en el 37,2 ± 34,6% de los días en el grupo control (p<0,001). Un totaldel 50,0% de los pacientes tratados con Pimecrolimus Novartis no experimentaron ningún brotecomparado con el 24,0% de los pacientes randomizados en el grupo control.

Se llevó a cabo un estudio doble-ciego de un año de duración en adultos con dermatitis atópicamoderada a grave, para comparar Pimecrolimus Novartis con una crema de acetónido detriamcinolona al 0,1% (para tronco y extremidades) más una crema de acetato de hidrocortisona al1% (para cara, cuello y áreas intertriginosas). Tanto Pimecrolimus Novartis como loscorticosteroides tópicos se utilizaron sin restricciones. La mitad de los pacientes en el grupocontrol recibieron corticosteroides tópicos durante más del 95% de los días del estudio.Pimecrolimus Novartis fue menos efectivo que la crema de acetónido de triamcinolona al 0,1%(para tronco y extremidades) más una crema de acetato de hidrocortisona al 1% (para cara, cuelloy áreas intertriginosas) en el tratamiento a largo plazo (52 semanas) de adultos con dermatitisatópica moderada a severa.

Los ensayos clínicos a largo plazo fueron de 1 año de duración. Se dispone de datos clínicos dehasta 24 meses en pacientes pediátricos.

No se ha estudiado la frecuencia de aplicación superior a dos veces al día.

Estudios especialesLos estudios de tolerabilidad demostraron que Pimecrolimus Novartis no produce irritaciónacumulativa, ni sensibilización de contacto y carece de potencial fototóxico o fotosensibilizante.

Se estudió el potencial atrofogénico de Pimecrolimus Novartis en los seres humanoscomparándolo con esteroides tópicos de potencia media y alta (crema al 0,1% de 17-valerato debetametasona, crema al 0,1% de acetónido de triamcinolona) y con vehículo en dieciséisvoluntarios sanos tratados durante cuatro semanas. Ambos corticosteroides tópicos provocaronuna reducción significativa del espesor de la piel determinado por ecografía, a diferencia dePimecrolimus Novartis y el vehículo, que no provocaron ninguna reducción del espesor de la piel.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Datos en animalesLa biodisponibilidad de pimecrolimus en cerdos enanos, tras una aplicación única (durante 22hcon semioclusión) fue del 0,03%. La cantidad de fármaco en la piel en el lugar de aplicación (casiexclusivamente pimecrolimus inalterado) permaneció prácticamente constante durante 10 días.

Datos en humanos

Absorción en adultosSe investigó la exposición sistémica a pimecrolimus en 12 pacientes adultos con dermatitisatópica tratados con Pimecrolimus Novartis dos veces al día durante 3 semanas. El Area de laSuperficie Corporal (ASC) afectada oscilaba entre el 15 y el 59%. El 77,5% de lasconcentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores a 0,5 ng/ml y el 99,8% de todas lasmuestras fueron inferiores a 1 ng/ml. La concentración sanguínea máxima de pimecrolimusmedida en un paciente fue de 1,4 ng/ml.

En los 40 pacientes adultos tratados durante un año con Pimecrolimus Novartis, que presentabaninicialmente del 14 al 62% del ASC afectada, el 98% de las concentraciones sanguíneas depimecrolimus fueron inferiores a 0,5 ng/ml. En solo dos pacientes se midió una concentraciónsanguínea máxima de 0,8 ng/ml a la sexta semana de tratamiento. Durante los doce meses detratamiento, la concentración sanguínea no aumentó en ningún paciente. En ocho pacientesadultos con dermatitis atópica en los que pudo medirse los niveles de AUC, los valores del AUC(0-12h) variaban de 2,5 a 11,4 (ng x h)/ml.

Absorción en niñosSe investigó la exposición sistémica a pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos de 3 meses a14 años de edad. El ASC afectada osciló entre el 10 y el 92%. Estos niños fueron tratados conPimecrolimus Novartis dos veces al día durante tres semanas, y cinco de ellos durante un añocuando se juzgó necesario administrar el medicamento.

Las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron constantemente bajas con independenciade la extensión de las lesiones tratadas y de la duración del tratamiento. Estas concentracionesfueron similares a las medidas en los pacientes adultos. Alrededor del 60% de las concentracionessanguíneas de pimecrolimus fueron inferiores a 0.5 ng/ml y el 97% de todas las muestras, menorque 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas en dos pacientes pediátricos de8 meses y de 14 años fueron de 2,0 ng/ml.

En lactantes (de 3 a 23 meses de edad), la concentración sanguínea más elevada medida en unpaciente fue de 2,6 ng/ml. En cinco niños tratados durante un año, las concentraciones sanguíneasfueron constantemente bajas (la concentración sanguínea máxima en un paciente fue de1,94 ng/ml). En ningún paciente, la concentración sanguínea aumentó durante los doce meses detratamiento.

En ocho pacientes pediátricos de 2 a 14 años, el AUC(0-12h) varió de 5,4 a 18,8 (ng x h)/ml. Losintervalos del AUC observados en los pacientes con <40% del ASC afectada inicialmente erancomparables a los de los pacientes con 40% del ASC.

El área de superficie corporal máxima tratada fue del 92% en estudios de farmacología clínica yhasta del 100% en ensayos de fase III.

Distribución, Metabolismo, y ExcreciónDespués de la aplicación tópica, las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus, al tratarse de unfármaco dermoselectivo, son muy bajas. Por consiguiente, no pudo determinarse el metabolismode pimecrolimus tras su administración tópica.

Después de una única administración oral de pimecrolimus marcado radioactivamente aindividuos sanos, pimecrolimus inalterado fue el principal componente relacionado con elfármaco hallado en sangre y hubo numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada quese formaban aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación.

MINISTERIOLa radiactividad asociada al fármaco se excretó principalmente por vía fecal (78,4%) y solo unapequeña fracción (2,5%) se recuperó en la orina. La media de recuperación de radiactividad totalfue de 80,9%. No se detectó el compuesto original en la orina y menos del 1% de radiactividad enlas heces se debía a pimecrolimus inalterado.

No se detectó metabolismo de pimecrolimus en la piel humana in vitro.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, estudios de toxicidad sobre lareproducción y estudios de carcinogenicidad en los que se administró el fármaco vía oral seprodujeron efectos considerados clínicamente irrelevantes debido a que se observaron aexposiciones muy superiores a las utilizadas en humanos. Pimecrolimus no tiene potencialgenotóxico, antigénico, fototóxico, fotoalergénico o fotocarcinogénico. La aplicación dérmica enestudios de desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejos y en estudios de carcinogenicidad enratones y ratas fue negativa.

Se observaron efectos sobre los órganos reproductores y alteración en la función de las hormonassexuales en ratas macho y hembra en estudios de toxicidad a dosis repetida, después de laadministración oral de 10 ó 40 mg/kg/día (= 20 a 60 veces la exposición humana máxima despuésde la aplicación dérmica). Esto se refleja en los hallazgos obtenidos en el estudio de fertilidad. ElNivel de Efecto Adverso No Observable (NOAEL) para la fertilidad en las hembras fue de10 mg/kg/día (= 20 veces la exposición humana máxima después de la aplicación dérmica). En losestudios de embriotoxicidad oral en conejos, se observó una tasa de resorción más elevadaasociada con toxicidad materna a dosis de 20 mg/kg/día (= 7 veces la exposición humana máximadespués de una aplicación dérmica); el número medio de fetos vivos no se afectó.

Se observó un incremento dosis dependiente en la incidencia de linfomas en todas las dosis, en unestudio de toxicidad oral de 39 semanas en monos. En unos pocos animales se observaron signosde recuperación y/o como mínimo de reversibilidad parcial de los efectos tras la interrupción delas dosis. Un fracaso en la obtención del NOAEL impide una valoración del margen de seguridadentre una concentración no carcinogénica en el mono y la exposición en pacientes. Unaexposición sistémica al LOAEL de 15 mg/kg/día fue 31 veces la exposición máxima más elevadaobservada en un humano (paciente pediátrico). No se puede excluir completamente el riesgo paralos humanos ya que se desconoce el potencial para inmunosupresión local con el uso a largo plazode la crema de pimecrolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Triglicéridos de cadena mediaAlcohol oleílicoPropilenglicolAlcohol estearílicoAlcohol cetílicoMonoglicéridos y diglicéridosCetoestearil sulfato de sodioAlcohol bencílicoÁcido cítrico anhidroHidróxido de sodioAgua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

2 años. Una vez abierto el envase: 12 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubo de aluminio con revestimiento interno protector de fenol-epoxi y tapón de rosca depolipropileno.

Tubos de 15, 30, 60 y 100 gramos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Se pueden aplicar emolientes junto con Pimecrolimus Novartis (ver sección 4.2 "Posología yforma de administración").


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.054

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 6 Noviembre 2002Fecha de revalidación: 13 Septiembre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2007

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