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PLETAL 100 mg comprimidos, 56 comprimidos

OTSUKA PHARMACEUTICAL EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pletal 100 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 100 mg de cilostazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Comprimidos blancos, redondos, de cara plana, que llevan estampado "OG30" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pletal está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminarpacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposoy que no presentan indicios de necrosis tisular periférica.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada de cilostazol es 100 mg dos veces al día. Cilostazol debe tomarse 30minutos antes o dos horas después del desayuno y de la cena. La administración de cilostazol conlas comidas ha mostrado aumentar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de cilostazol,lo que puede estar asociado a un incremento de la frecuencia de efectos adversos.

El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejora significativa de la distanciaa caminar. Puede observarse un efecto favorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.

Ancianos

No hay recomendaciones específicas de dosificación en personas mayores.

Niños

La seguridad y la eficacia en niños aún no han sido establecidas.

Pacientes con deterioro renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 25 ml/min.El cilostazol está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina 25 ml/min.

Pacientes con deterioro hepático

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No hay datos parapacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Puesto que el cilostazol es metabolizadoextensamente por enzimas hepáticos, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o grave.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a alguno de sus excipientesInsuficiencia renal grave: Aclaramiento de creatinina 25 ml/minInsuficiencia hepática moderada o graveInsuficiencia cardiaca congestivaEmbarazo y lactanciaPacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras pépticasactivas, hemorragia cerebral, intervención quirúrgica durante los tres meses anteriores,retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada)Pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19 (p. ej., cimetidina, diltiazem,eritromicina, ketoconazol, lansoprazol, omeprazol e inhibidores de la proteasa VIH-1).Puede encontrar información más detallada en la sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y en la sección 4.5 Interacciones.Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectópicaventricular multifocal, independientemente de si están siendo tratados en forma adecuadao inadecuada, así como pacientes con prolongación del intervalo QTc,

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe advertirse a los pacientes que informen sobre cualquier episodio de hemorragia o apariciónde heridas durante el tratamiento. En caso de una hemorragia en la retina, debe suspenderse laadministración de cilostazol. Consulte las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interaccionescon otros medicamentos y otras formas de interacción para más información referente ahemorragias.

Se ha informado en casos aislados o muy aislados sobre anomalías hematológicas, incluyendotrombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplástica (ver la sección 4.8).La mayoría de los pacientes se repusieron después de suspenderse el tratamiento con cilostazol.Sin embargo, hubo casos de pancitopenia y anemia aplástica que tuvieron un desenlace fatal.Además de informar sobre episodios de hemorragias y aparición de heridas, debe advertirse a lospacientes que informen sin demora sobre cualquier indicio que pudiera delatar un desarrolloprecoz de discrasia sanguínea, tales como pirexia y dolor de garganta. Debe practicarse unrecuento hemático completo en caso de sospecha de infección o si hubiera otro indicio clínico dediscrasia sanguínea. Cilostazol debe dejarse de tomar inmediatamente si hubiera indicios clínicoso de laboratorio de anomalías hematológicas.

Se recomienda proceder con cautela especial durante la administración concomitante de sustratosde CYP3A4 ó CYP2C19 (p. ej., cisaprida, midazolam, nifedipina y verapamilo). Cilostazol estácontraindicado en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19. Ver la sección 4.3Contraindiciones para una información más detallada.

Cilostazol presenta una fijación a proteínas plasmáticas relativamente alta, por lo que existe unpotencial teórico de una estimulación de la actividad antiagregante plaquetaria, como resultadodel desplazamiento por otros medicamentos de alta fijación.

Obre con cautela al recetar cilostazol en pacientes con ectopia auricular o ventricular y pacientescon fibrilación o flutter auricular.

Debe proceder con cuidado al administrar concomitantemente cilostazol con cualquier otro agentecapaz de disminuir la presión arterial, debido a la posibilidad de un efecto hipotensivo aditivo conuna taquicardia refleja. Consulte también la sección 4.8 Reacciones adversas.

Asimismo debe tenerse cuidado al administrar cilostazol simultáneamente con cualquier otroagente que inhiba la agregación plaquetaria. Consulte la sección 4.5 Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción.

4.5 Interaccion con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la agregación plaquetaria

El cilostazol es un inhibidor de PDE III con actividad antiagregante plaquetaria. En un estudioclínico en sujetos sanos, cilostazol 150 mg b.i.d. durante cinco días no provocó una prolongacióndel tiempo de sangría.

Aspirina

La administración concomitante durante corto tiempo ( 4 días) con cilostazol dio como resultadoun aumento del 23-25% en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida ex vivo por ADP encomparación con aspirina sola. No hubo efecto aditivo o sinérgico sobre la agregación plaquetariainducida con ácido araquidónico en comparación con aspirina sola.

No hubo tendencia aparente hacia una incidencia mayor de efectos adversos hemorrágicos enpacientes que tomaban cilostazol y aspirina en comparación con pacientes que tomaban placebo ydosis equivalentes de aspirina. Se recomienda que la dosis diaria de aspirina no exceda los 80 mg.

Clopidogrel

La administración concomitante de cilostazol 150 mg b.i.d. y clopidogrel 75 mg diariamentedurante cinco días, no provocó ningún efecto notable en la farmacocinética del cilostazol, con unaumento en el área bajo la curva (AUC) de sólo el 9%. Sin embargo, el AUC del metabolitoanhidro, que posee de 3 a 4 veces la potencia del cilostazol en la inhibición de la agregaciónplaquetaria, aumentó en un 24%. La administración concomitante no tuvo ningún efecto sobre elrecuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastinaactivada (aPTT). Todos los sujetos del estudio acusaron una prolongación del tiempo de sangríacon el clopidogrel sólo y no fue posible determinar si hubo un efecto aditivo en los tiempos desangría durante la administración concomitante con cilostazol. Se recomienda proceder concuidado al administrar concomitantemente cilostazol con otros medicamentos que inhiben laagregación plaquetaria. Se recomienda vigilar periódicamente el tiempo de sangría. Debe prestaratención especial a pacientes que reciben tratamiento con varios antiagregantes plaquetarios.

Anticoagulantes

En un estudio clínico de dosis única, no se observó ninguna inhibición del metabolismo de lawarfarina ni un efecto en los parámetros de coagulación (PT, aPTT, tiempo de sangría). Sinembargo, conviene proceder con cautela en pacientes que reciben tanto cilostazol como tambiéncualquier agente anticoagulante, practicándose una vigilancia frecuente para reducir la posibilidadde hemorragias.

Inhibidores de enzimas de citocromo P-450 (CYP)

Cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y en gradomenor CYP2C19, si bien intervienen también otras enzimas. Algunos de los metabolitos,especialmente el metabolito anhidro, posee una actividad similar al cilostazol. Los efectos de laadministración concomitante con inhibidores de enzima CYP son complejos, estando el cilostazolcontraindicado en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19. En la sección 4.3 sepresentan ejemplos de fármacos que inhiben estas isoenzimas.

La administración de 100 mg de cilostazol el séptimo día de un tratamiento con eritromicina (uninhibidor moderado de CYP3A4) 500 mg t.i.d. dio como resultado un aumento del AUC decilostazol en un 74%, acompañado de una disminución del 24% en el AUC del metabolito anhidropero con aumentos notables del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilado.

La administración concomitante de dosis únicas de 400 mg de ketoconazol (un fuerte inhibidor deCYP3A4 y un inhibidor de 2C19) y 100 mg de cilostazol dio como resultado un incremento delAUC de más del doble e incremento la exposición sistémica a su metabolito'-trans-hidroxilado.

En sujetos sanos que recibieron cilostazol 100 mg b.i.d., aumentó el AUC media de cilostazol enun 44% con la administración concomitante con diltiazem (un inhibidor de CYP3A4) a un a dosisde180 mg una vez al día. La co-administración no afectó la exposición al metabolito anhidro, sibien hubo aumentos del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilado. En pacientes que participaronen ensayos clínicos, el uso concomitante con diltiazem produjo un incremento en el AUC delcilostazol de un 53%.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo, noprodujo ningún efecto sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol el séptimo día de un tratamiento con40 mg al día de omeprazol (inhibe CYP2C19) , aumentó la Cmáx y el AUC de cilostazol en un18% y 26%, respectivamente. El Cmáx y el AUC del metabolito anhidro aumentó en un 29% y69%, respectivamente, mientras que la exposición al metabolito 4'-trans-hidroxilado disminuyó enun 31%.

Sustratos de enzimas del citocromo P-450

El cilostazol mostró inhibir CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9 in vitro, si bien sólo enconcentraciones varias veces mayores al nivel plasmático circulante máximo obtenido con dosisterapéuticas. Un estudio de interacción con la warfarina no mostró efecto significativo sobre lafarmacocinética de la R-warfarina (sustrato de CYP3A4) ó la S-warfarina (sustrato de CYP2C9).Sin embargo, las AUCs de lovastatina (sustrato para CYP3A4) y su ácido ß-hidróxiladoaumentaron en más del 70% cuando se administraba concomitantemente cilostazol.

Se recomienda proceder con cautela si el cilostazol se administra junto con fármacos que sonsustratos de CYP2C19 ó CYP3A4, especialmente aquéllos con un índice terapéutico estrecho. En

MINISTERIOla sección 4.4 se presentan ejemplos de los muchos fármacos que son sustratos de estosisoenzimas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales mostraron toxicidad sobre la reproducción (véase la sección 5.3). Nohay experiencia con respecto al uso del cilostazol en el embarazo humano. Por lo tanto, elcilostazol no debe emplearse durante el embarazo.

Lactancia

En estudios en animales se observó el paso del cilostazol a la leche materna. Por lo tanto, elcilostazol no debe ser empleado en madres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El cilostazol puede provocar mareo, debiendo los pacientes ser advertidos para proceder concautela antes de conducir u operar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos

Las reacciones adversas más frecuentemente referidas en ensayos clínicos fueron cefalea (en >30%), diarrea y heces anormales (en > 15%). Estas reacciones fueron habitualmente de intensidadleve a moderada, siendo a veces aliviadas mediante una reducción de la dosis.

A continuación se indican las reacciones adversas indicadas como al menos posiblementerelacionadas con el medicamento y observadas con mayor frecuencia en el grupo de Pletal 100 mgb.i.d. que en los grupos del placebo.

La frecuencias se clasifican como: muy frecuentes > 1/10

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuente: equimosisPoco frecuente: anemiaRaro: aumento del tiempo de sangría, trombocitemia

Trastornos hemorrágicos:Poco frecuente: hemorragias (ojo, nariz, gastrointestinal, cardiovascular)

Trastornos endocrinosPoco frecuente: diabetes mellitus

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuente: edema (periférico, facial)Poco frecuente: hiperglicemia

Trastornos del sistema nerviosoFrecuente: vértigoPoco frecuente: insomnio, ansiedad, sueños anormales

Trastornos cardíacosFrecuente: palpitación, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles ventricularesPoco frecuente: Infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva,taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncopes, hipotensiónpostural

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicosFrecuente: rinitis, faringitisPoco frecuente: disnea, neumonía, tos

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuente: diarrea, heces anormalesFrecuente: náusea y vómitos, dispepsia, flatulenciaPoco frecuente: gastritis

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneoFrecuente: erupción, prurito

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuente: mialgia

Trastornos renales y urinariosRaro: insuficiencia renal, función renal anormal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuente: cefaleaFrecuente: dolor torácico, dolor abdominal, asteniaPoco frecuente: escalofríos, reacciones alérgicas

Se observó un aumento de la incidencia de palpitación y edemas periféricos cuando el cilostazolse combinó con otros vasodilatadores que provocan taquicardia refleja, tales como bloqueantes delos canales del calcio derivados de dihidropiridina.

La única reacción adversa que provocó una suspensión del tratamiento en 3 % de los pacientestratados con cilostazol fue cefalea. Otras causas frecuentes de suspensión fueron palpitación ydiarrea (ambos 1,1 %).

El cilostazol de por sí puede entrañar un riesgo mayor de hemorragias, pudiendo este riesgo verseincrementado por la administración concomitante de otros fármacos con este potencial.

El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes.

Experiencia después de la comercialización

A continuación se indican reacciones adicionales no notificadas durante los ensayos clínicos, peronotificadas raras o muy raras veces en el período después de la comercialización.

Infecciones e infestaciones: neumonía intersticialTrastornos de la sangre y del sistema linfático: tendencia a hemorragias, trombocitopenia,Trastornos hemorrágicos: hemorragias (cerebrales, del tracto respiratorio,Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexiaTrastornos del sistema nervioso: paresis, hipestesiaTrastornos del ojo: conjuntivitisTrastornos del oído y del laberinto: tinnitusTrastornos vasculares: sofocos, hipertensión, hipotensiónTrastornos hepato-biliares: hepatitis, función hepática anormal, ictericiaTrastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: hemorragia subcutánea, eccema, erupcionescutáneasnecrólisisTrastornos renales y urinarios: hematuria, frecuencia urinaria incrementadaTrastornos generales y alteraciones en el lugarde administración: pirexia, malestar, dolorPruebas complementarias: incrementos de los niveles de ácido úrico, BUN y

4.9 Sobredosis

La información acerca de sobredosis agudas en humanos está limitada. Probablemente los signosy síntomas sean cefalea severa, diarrea, taquicardia y posiblemente arritmias cardiacas.Los pacientes deben ser observados y recibir tratamiento de apoyo. En función de lo que se estimeoportuno, debe procederse al vaciado gástrico mediante la inducción al vómito o lavado gástrico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excl.heparina.Código ATC: B01A C

Mediante los datos obtenidos en ocho estudios controlados con placebo (en los que 1.374pacientes estaban expuestos al medicamento) pudo demostrarse que el cilostazol mejora lacapacidad de ejercicio, valorada por cambios en la distancia de claudicación absoluta (ACD obien distancia máxima recorrida) y la distancia de claudicación inicial (ICD o distancia recorridasin dolor) en los ensayos de tapiz rodante. Después de 24 semanas de tratamiento, los aumentosde ACD fueron de 76,2-142,6 metros, alcanzando los aumentos de ICD los 44,0-102,5 metros.

Un análisis conjunto de los ocho estudios indicó que hubo una mejora significativa global del20% con respecto a los valores basales en la distancia máxima recorrida (ACD) en el grupo

MINISTERIOtratado con cilostazol en relación al grupo placebo. Este efecto fue menor en pacientes condiabetes (15%) que en pacientes no diabéticos (24%).

Los estudios en animales mostraron que el cilostaozol posee efectos vasodilatadores, lo que hasido demostrado en pequeños estudios en humanos en los que fue medido el flujo sanguíneo deltobillo mediante pletismografía con medidor de presión. El cilostazol asimismo inhibe laproliferación de células musculares lisas en la rata y el ser humano in Vitro, inhibiendo la reacciónde liberación plaquetaria del factor de crecimiento derivado por plaquetas así como PF-4 enplaquetas humanas.

Los estudios en animales y en humanos (in vivo e in vitro) mostraron que el cilostazol provocauna inhibición reversible de la agregación plaquetaria. Esta inhibición es efectiva contra toda unaserie de agregantes (incluyendo estrés por cizallamiento, ácido araquidónico, colágeno, ADP yadrenalina); en humanos, la inhibición se mantuvo durante hasta 12 horas y al suspender laadministración de cilostazol, la recuperación de la agregación se produjo dentro de 48-96 horas,sin hiperagregabilidad por rebote.

Un estudio de 12 semanas con cilostazol a una dosis de 100 mg b.i.d. en comparación con placeboreveló un aumento estadísticamente significativo del colesterol HDL del 10% aproximadamente(0,10 mmol/l) así como una disminución estadísticamente significativa de los triglicéridos del15% aproximadamente (0,33 mmol/l).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de dosis múltiples de cilostazol 100 mg dos veces al día en pacientes con trastornovascular periférico, se alcanzó el estado estacionario en 4 días.

La Cmáx de cilostazol y de sus metabolitos circulantes primarios no aumenta proporcionalmentecon el aumento de las dosis. Sin embargo, el AUC de cilostazol y de sus metabolitos aumenta enforma aproximadamente proporcional con la dosis.

La vida media aparente de eliminación del cilostazol es de 10,5 horas. Hay dos metabolitosimportantes, uno anhidro y uno 4'-trans-hidroxilado, que poseen vidas medias aparentessimilares. El metabolito anhidro es de 4 a 7 veces más activo como antiagregante plaquetario queel compuesto matriz, presentando el metabolito 4'-trans-hidroxilado sólo una quinta parte de talactividad.

El cilostazol es eliminado predominantemente por el metabolismo y la eliminación urinariasubsiguiente de metabolitos. Los isoenzimas primarios que intervienen en su metabolismo soncitocromo P-450 CYP3AA, en menor grado, CYP2C19 y en grado aún menor CYP1A2.

La ruta primaria de eliminación es urinaria (74%) siendo el resto eliminado con las heces. No seeliminó ninguna cantidad apreciable de cilostazol inalterado con la orina, siendo menos del 2% dela dosis excretada como metabolito anhidro. Aproximadamente el 30% de la dosis es eliminadacon la orina como metabolito 4'-trans-hidroxilado. El resto es eliminado en forma de metabolitosde los cuales ninguno excede el 5% del total eliminado.

El cilostazol se fija en un 95-98% a proteínas, en primer lugar a la albúmina. El metabolitoanhidro y el metabolito 4'-trans-hidroxilado se fijan en las proteínas en un 97,4% y un 66%,respectivamente.

No hay indicios de que el cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos.La farmacocinética del cilostazol y de sus metabolitos no estuvo significativamente afectada porla edad ni el sexo en sujetos sanos de edades entre 50 y 80 años.

En sujetos con insuficiencia renal intensa, la fracción libre de cilostazol fue un 27% mayor y tantola Cmáx como el AUC eran un 29% y 39%, respectivamente, menores que en sujetos con funciónrenal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito anhidro fue un 41% y 47%, respectivamente,menor en personas con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renalnormal. La Cmáx y el AUC del 4'-trans-hidroxi-cilostazol eran un 173% y 209%, respectivamente,mayores en sujetos con insuficiencia renal grave. El fármaco no debe administrarse a pacientescon un aclaramiento de creatinina <25 ml/min (ver la sección 4.3 Contraindicaciones).

No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Puesto que el cilostazoles metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, el fármaco no debe administrarse a talespacientes (ver la sección 4.3 Contraindicaciones).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos toxicodinámicos concordaron con los esperados para compuestos de esta clase. Lamayoría de las reacciones fueron efectos fisiológicos y farmacológicos exagerados.

Hubo trastornos funcionales del conducto gastrointestinal a dosis altas, especialmente en los noroedores. Se observaron asimismo cambios del sistema cardiovascular, especialmente en perros,probablemente debido a efectos farmacológicos exagerados.

El cilostazol no es un mutágeno genotóxico. Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidaddurante dos años con la vía oral (dietaria) de administración en ratas a dosis hasta de 500mg/kg/día así como en ratones a dosis hasta 1000 mg/kg/día. No se observaron efectosneoplásicos fuera de lo normal en estos estudios.

En las ratas a las que se administró el fármaco durante la gestación, hubo una disminución delpeso fetal. Además, se registró un aumento de fetos con anomalías externas, viscerales yesqueléticas a dosis altas. A dosis bajas, se observaron retrasos de la osificación. La exposición enla fase tardía de la gestación produjo una mayor incidencia de animales nacidos muertos y pesosmenores en los animales nacidos de la camada. En conejos se observó una mayor incidencia delretraso de la osificación del esternón.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón de maíz, celulosa microcristalina, carmelosa cálcica, hipromelosa y estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

MINISTERIO6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cajas que contienen 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 y 168 comprimidos así como envasespara hospitales con 70 (5 x 14) comprimidos acondicionados en blísters de PVC/aluminio.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercializaciónOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.Hunton HouseHighbridge Business ParkOxford RoadUxbridgeMiddlesex UB8 1HUGran Bretaña

Representante LocalOtsuka Pharmaceutical S.A.Avda. Diagonal 609-615BarcelonaEspaña


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2007

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